本发明涉及一种4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术：
瓦他拉尼琥珀酸盐(vatalanibsuccinate)是由诺华公司和先灵制药公司联合开发的用于治疗转移性结肠癌的药物，是一种新型可口服的选择性血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药，可有效地抑制血管内皮生长因子受体家族成员、血小板衍生生长因子受体，从而调控血管和淋巴管的生成，抑制肿瘤细胞的增殖。可以由瓦他拉尼碱制备瓦他拉尼琥珀酸盐、瓦他拉尼二盐酸盐或瓦他拉尼甲基磺酸盐等药效可以接受的其它形式的盐。瓦他拉尼碱的cas号为[212141-54-3]，中文名称为n-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)-1-酞嗪胺或n-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)二氮杂萘-1-胺。
奥拉帕尼，英文名为olaparib，商品名为lynparza，cas号为[763113-22-0]，化学名称为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，为阿斯利康公司研发的一种选择性的parp1/2抑制剂，于2014年底获得美国fda批准用于治疗卵巢癌，成为上市的首个parp药物，通过阻断参与修复受损dna的酶，并因此帮助杀死癌细胞而发挥作用。因奥拉帕尼已被证明是一种卵巢癌的维持治疗药物，可以延迟卵巢癌的复发，并可因此推迟进一步进行化疗的时间，从而改善患者的生活质量，奥拉帕尼已被列入澳洲药品福利计划(pbs)之内，号称为过去30年来治疗卵巢癌的一个最重要成果。另外奥拉帕尼于2017年10月17日，获得美国fda的补充新药申请优先审评资格，可望在2018年第一季度获批新的适应症，用于治疗乳腺癌。
开发瓦他拉尼和奥拉帕尼的制备方法具有重要意义，其中4-取代甲基-1-(2h)酞嗪酮，具体指4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰa)和4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰb)分别是文献报道的用于制备瓦他拉尼和奥拉帕尼的关键中间体，相关化学结构式如下：
文献j.med.chem.2000,43(12),2310-2323和中国药物化学杂志，2008，18(3)，200-202使用2-苯并呋喃-1-(3h)酮为起始原料，与4-吡啶甲醛于强碱作用下发生加成、重排反应制备3-羟基-2(4-吡啶基)-1h-茚-1-酮，然后与水合肼进行反应生成酞嗪酮环4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰa)，再由化合物ⅰa制备瓦他拉尼，描述为合成路线1如下。
以上路线1制备4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰa)使用价格较高的原料4-吡啶甲醛与2-苯并呋喃-1-(3h)酮于强碱作用下反应，产品4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮收率不稳定，不利于瓦他拉尼的工业化生产。
合成化学2013，21(3),364-366使用邻苯二甲酸酐和4-甲基吡啶于正十二烷溶剂中，氯化锌催化下，190℃反应24小时制备3-羟基-2(4-吡啶基)-1h-茚-1-酮，收率最高可达90.6％，描述为以下合成路线2。
该路线反应温度高时间长，工业化操作要求高，生产效率低。
专利cn1788000和文献j.med.chem.2008,51,6581-6591提出了两种4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰb)的制备方法，即由2-甲酰基苯甲酸与亚磷酸二甲酯于强碱作用下缩合制备(3-氧代-l,3-二氢异苯并呋喃-l-基)膦酸二甲酯，然后于有机碱存在下和4-氟-3-氰基苯甲醛经wittig反应制备1-(4-氟-3-氰基苯基)甲叉基-3-氧代-l,3-二氢异苯并呋喃，然后与水合肼缩合成环生成酞嗪酮环4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰb)，或由2-苯并呋喃-1-(3h)酮与4-氟-3-氰基苯甲醛于强碱作用下发生加成、重排反应制备3-羟基-2-(4-氟-3-氰基)苯基-1h-茚-1-酮和3-(4-氟-3-氰基)苯基甲叉基-2-苯并呋喃-1-(3h)酮的混合物，碱性条件下水解制备3-羟基-2-(4-氟-3-羧基)苯基-1h-茚-1-酮和2-(4-氟-3-羧基)苯基乙酰基苯甲酸的混合物，然后与水合肼进行反应生成酞嗪酮环4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰb)，再由ⅰb制备奥拉帕尼，描述为合成路线3如下。
以上路线3制备所用原料2-甲酰基苯甲酸和亚磷酸二甲酯价格高，废水量大，2-苯并呋喃-1-(3h)酮法收率不稳定，不利于奥拉帕尼的工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮的简便制备方法。该方法流程简捷、原料价廉易得、重现性好，适于工业化生产。
本发明所述的4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮是指4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰa)、4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰb)，分别用于制备瓦他拉尼和奥拉帕尼。
本发明所述的化合物名称后面括号内编号与结构式标号相同，为表达简洁，化合物(某)和式某化合物代表同一种化合物。例如：二g取代基苯(ⅱ)具有式ⅱ所示结构，也称为化合物ⅱ。
式ⅳ化合物：2-取代基乙酰基苯乙酸(ⅳ)；
式ⅴ化合物：式ⅳ化合物的酯化产物；
式ⅰ化合物：4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰ)。
本发明的技术方案如下：
一种4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮的简便制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂a中、碱存在下，使二g取代基苯(ⅱ)和式ⅲ化合物缩合反应，然后加水进行水解反应，得式ⅳ化合物；
(2)利用水合肼，和式ⅳ化合物或式ⅳ化合物的酯化物缩合，按以下两种途径制备4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰ)：
途径1：使式ⅳ化合物与水合肼加热缩合制备4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰ)；或，
途径2：于溶剂b中，式ⅳ化合物和醇经酯化反应制备式ⅴ化合物，然后再和水合肼缩合制备4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰ)；所述溶剂b为的醇和共沸试剂的混合物；
其中，g为cn、coor或2g为-coooc-，r为-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9或-ch2ph；
式ⅲ化合物中，ar为吡啶-4-基或4-氟-3-氰基苯基；其中，
a:当式ⅲ化合物中ar为吡啶-4-基时，式ⅳ、式ⅴ、式ⅰ化合物中的ar为吡啶-4-基；
b:当式ⅲ化合物中ar为4-氟-3-氰基苯基时，式ⅳ化合物中的ar为4-氟-3-羧基苯基，式ⅴ化合物中的ar为4-氟-3-烷氧基羰基苯基。
本发明中部分化合物结构式描述如下：
式ⅲ化合物中ar为吡啶-4-基时，式ⅳ、式ⅴ、式ⅰ化合物结构式描述如下：
式ⅲ化合物中ar为4-氟-3-氰基苯基时，式ⅳ、式ⅴ、式ⅰ化合物结构式描述如下：
r为-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9或-ch2ph，r′为-h、-ch3、-c2h5。
当式ⅱ化合物中2g为-coooc-时，化合物ⅱ为邻苯二甲酸酐。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂a为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊酮、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯之一或其组合；所述溶剂a和二g取代基苯(ⅱ)的质量比为(2-20):1；优选的，所述溶剂a和二g取代基苯(ⅱ)的质量比为(5-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述二g取代基苯(ⅱ)选自邻苯二甲腈、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二异丙酯、邻苯二甲酸二叔丁酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二仲丁酯、邻苯二甲酸酐；
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述式ⅲ化合物的ar为4-吡啶基时，式ⅲ化合物选自吡啶-4-乙腈、吡啶-4-乙酸甲酯、吡啶-4-乙酸乙酯、吡啶-4-乙酸异丙酯、吡啶-4-乙酸叔丁酯或吡啶-4-乙酸苄酯；所述式ⅲ化合物的ar为4-氟-3-氰基苯基时，式ⅲ化合物选自4-氟-3-氰基苯乙腈、4-氟-3-氰基苯乙酸甲酯、4-氟-3-氰基苯乙酸乙酯、4-氟-3-氰基苯乙酸异丙酯、4-氟-3-氰基苯乙酸叔丁酯或4-氟-3-氰基苯乙酸苄酯。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或其组合。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，式ⅲ化合物采用滴加方式加入，或者将式ⅲ化合物与少量的溶剂a混合后滴加到反应体系中有利于减少自身聚合副产物。所述式ⅲ化合物的加入方式对于反应的选择性有关，滴加式ⅲ化合物或其溶液对于有利于保障目标反应的选择性、减少式ⅲ化合物自身的聚合。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述碱、二g取代基苯(ⅱ)和式ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-4.0):(0.9-1.2):1，进一步优选，摩尔比为(2.0-3.0):(0.9-1.1):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述缩合反应温度为20-120℃；优选的，所述缩合反应温度为50-90℃。缩合反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为4-7小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述水解反应温度为60-100℃。优选水解反应时间为1-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述水合肼和式ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；进一步优选，所述水合肼和式ⅳ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，所述水合肼的质量浓度为40-80％。
根据本发明，优选的，步骤(2)中的途径1中，所述水合肼和式ⅳ化合物缩合反应温度为40-100℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为60-90℃。所述缩合反应时间为2-16小时；优选的，所述缩合反应时间为5-10小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中的途径2中，所述溶剂b为的醇和共沸试剂的混合物，其中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、苄醇中的一种或组合，所述共沸试剂选自甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷中的一种或组合。进一步优选的，所述醇、共沸试剂与式ⅳ化合物的质量比为(2-7):(1-4):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中的途径2中，所述酸性催化剂为浓硫酸、对甲基苯磺酸、三氯化铁-高氯酸-二氧化硅(固体超强酸)中之一或组合。优选的，所述酸性催化剂为式ⅳ化合物的0.5～5.0％质量比。所述浓硫酸为质量分数95-98％的硫酸。
根据本发明，优选的，步骤(2)中的途径2中，酯化反应温度为醇与共沸试剂的共沸温度；尤其优选的，该酯化反应温度为60～120℃。酯化反应时间为3～12小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中的途径2中，所述水合肼和式ⅴ化合物缩合反应温度为10-80℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为25-50℃。该缩合反应时间为1-6小时；进一步优选的，该缩合反应时间为2-4小时。
当步骤(2)中采用途径1时，本发明反应路线如下：
当步骤(2)中采用途径2时，本发明反应如下列合成路线4或合成路线5：
化合物ⅱ以邻苯二甲酸二甲酯、化合物ⅲ以吡啶-4-乙酸甲酯(ⅲa)为例，步骤(2)酯化反应以乙醇为例，进一步描述本发明方法制备4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰa)为以下反应路线4：
化合物ⅱ以邻苯二甲酸二甲酯、化合物ⅲ以4-氟-3-氰基苯乙酸甲酯(ⅲb)为例，步骤(2)酯化反应以乙醇为例，描述本发明方法制备4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰb)为以下反应路线5：
r'为-h、-ch3、-c2h5。
本发明步骤(1)制备的式ⅳ化合物的后处理，按现有技术即可。本发明优选的式ⅳ化合物的后处理方法如下：反应结束后，冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2-3次，合并水相，用盐酸调ph值2.5-3.0，过滤，水洗涤1-2次，干燥，得到2-取代基乙酰基苯乙酸(ⅳ)固体。液相纯度在99％以上。
本发明步骤(2)制备的4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰ)的后处理，按现有技术即可。本发明优选的4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰ)的后处理方法如下：反应结束后，冷却至10-15℃，过滤，丙酮洗涤，干燥，得到固体4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰ)。液相纯度99％以上。
根据本发明，以上步骤(1)和步骤(2)可连续操作“一锅法”完成。即。步骤(1)的产物(化合物ⅳ)不经分离，直接进行下一步反应步骤(2)。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明利用二g取代基苯(ⅱ)和式ⅲ化合物于溶剂a和碱存在下缩合，水解得到式ⅳ化合物，然后酯化得到相应酯，和水合肼缩合制备4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰ)。
2、本发明合理利用式ⅲ化合物的活泼亚甲基，于碱的作用下高选择性、高收率地和二g取代基苯(ⅱ)亲核加成-消除(简称缩合)反应，水解后得到2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸或2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸，反应重现性高，易于操作，产品稳定性好，纯度高。
3、本发明制备方法简单，工艺流程简捷，使用原料价廉易得，成本较低，易于工业化生产。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸(ⅳa)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克甲苯，20.0克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯(ⅱ)，13.5克(0.25摩尔)甲醇钠，50至55℃之间，滴加15.1克(0.1摩尔)吡啶-4-乙酸甲酯(ⅲa)和15克甲苯的混合物，滴毕，70至75℃搅拌反应5小时。冷却至50至55℃，加入150克水，80至85℃搅拌反应2小时。冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.5-3.0，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到22.5克白色固体2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸，收率93.4％，液相纯度99.9％。
实施例2：2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸(ⅳa)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克1,2-二氯乙烷，23.0克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二乙酯，15.0克(0.22摩尔)乙醇钠，50至55℃之间，滴加16.5克(0.1摩尔)吡啶-4-乙酸乙酯和15克1,2-二氯乙烷的混合物，滴毕，80至83℃搅拌反应5小时。冷却至50至55℃，加入150克水，80至83℃搅拌反应2小时。冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.5-3.0，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到22.2克白色固体2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸，收率92.1％，液相纯度99.9％。
实施例3：2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸(ⅳa)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克甲苯，16.1克(0.1摩尔)邻氰基苯甲酸甲酯，13.5克(0.25摩尔)甲醇钠，55至60℃之间，滴加15.1克(0.1摩尔)吡啶-4-乙酸甲酯和15克甲苯的混合物，滴毕，80至85℃搅拌反应3小时。冷却至50至55℃，加入150克水，90至95℃搅拌反应2小时。冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.5-3.0，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到22.6克白色固体2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸，收率93.8％，液相纯度99.7％。
实施例4：2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸(ⅳa)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入120克四氢呋喃，14.8克(0.1摩尔)邻苯二甲酸酐，25.0克(0.22摩尔)叔丁醇钾，50至55℃之间，滴加15.1克(0.1摩尔)吡啶-4-乙酸甲酯和15克四氢呋喃的混合物，滴毕，62至64℃搅拌反应6小时。冷却至50至55℃，加入150克水，80至85℃搅拌反应2小时，同时蒸出四氢呋喃。冷却至20至25℃，用30％盐酸酸化ph值2.5-3.0，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到22.1克白色固体2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸，收率91.7％，液相纯度99.5％。
实施例5：2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸(ⅳa)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入120克四氢呋喃，13.0克(0.1摩尔)邻苯二甲腈，25.0克(0.22摩尔)叔丁醇钾，40至45℃之间，滴加11.8克(0.1摩尔)吡啶-4-乙腈和15克四氢呋喃的混合物，滴毕，55至60℃搅拌反应5小时。加入150克水，90至95℃搅拌反应2小时，同时蒸出四氢呋喃，冷却至20至25℃，用30％盐酸酸化ph值2.5-3.0，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到22.3克白色固体2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸，收率92.5％，液相纯度99.3％。
对比例1：2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸(ⅳa)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入165克甲苯，20.0克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯，13.5克(0.25摩尔)甲醇钠，15.1克(0.1摩尔)吡啶-4-乙酸甲酯，70至75℃搅拌反应4小时。冷却至50至55℃，加入150克水，80至85℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.5-3.0，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到13.3克白色固体2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸，收率55.2％，液相纯度99.5％。分出的甲苯相，经3.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液蒸馏回收甲苯，得到4.7克油状物，经gc-ms(气相色谱-质谱联用仪)分析为1,3-二(4-吡啶基)丙酮。
实施例6：4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰa)的制备(步骤2途径1)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入24.1克(0.1摩尔)2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸(ⅳa)，20.0克80％水合肼，70-75℃搅拌反应8小时，冷却至10-15℃，过滤，10克丙酮洗涤一次，干燥，得到21.9克白色粉末固体4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮，收率92.3％，液相纯度99.7％。
产物分析数据如下：1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.5(d,2h)、7.7-7.9(dd，2h)、7.3-7.4(m,2h)、7.2(d,2h)、4.4(b,1h)、2.7(s,2h)。
实施例7：4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰa)的制备(步骤2之途径2)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入24.1克(0.1摩尔)2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸，150克乙醇，1.0克对甲基苯磺酸，70克甲苯，74-80℃(甲苯-乙醇-水共沸)回流带水反应8小时，然后冷却至30-35℃，加入15.0克80％水合肼，30-35℃搅拌反应3小时，冷却至10-15℃，过滤，10克丙酮洗涤一次，干燥，得到22.6克白色粉末固体4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮，收率95.4％，液相纯度99.6％。
实施例8：4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰa)的制备(步骤2之途径2)
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入24.1克(0.1摩尔)2-(4-吡啶基)乙酰苯甲酸，150克乙醇，1.0克浓硫酸，100克石油醚，65-70℃(石油醚-乙醇-水共沸)回流带水反应9小时，然后冷却至30-35℃，加入13.0克80％水合肼，40-45℃搅拌反应2小时，冷却至10-15℃，过滤，10克丙酮洗涤一次，干燥，得到22.1克白色粉末固体4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮，收率93.2％，液相纯度99.6％。
实施例9：2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸(ⅳb)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克甲苯，19.5克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯，17.5克(0.32摩尔)甲醇钠，50至55℃之间，滴加19.5克(0.1摩尔)4-氟-3-氰基苯乙酸甲酯和20克甲苯的混合物，滴毕，80至85℃搅拌反应4小时。冷却至50至55℃，加入150克水，80至85℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.0-2.5，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到27.9克白色固体2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸，收率92.5％，液相纯度99.6％。
实施例10：2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸(ⅳb)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克1,2-二氯乙烷，23.0克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二乙酯，23.5克(0.35摩尔)乙醇钠，50至55℃之间，滴加21.0克(0.1摩尔)4-氟-3-氰基苯乙酸乙酯和21克1,2-二氯乙烷的混合物，滴毕，80至83℃搅拌反应6小时。冷却至50至55℃，加入150克水，80至83℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.0-2.5，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到28.2克白色固体2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸，收率93.4％，液相纯度99.7％。
实施例11：2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸(ⅳb)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克甲苯，16.1克(0.1摩尔)邻氰基苯甲酸甲酯，19.0克(0.35摩尔)甲醇钠，55至60℃之间，滴加19.5克(0.1摩尔)4-氟-3-氰基苯乙酸甲酯和20克甲苯的混合物，滴毕，80至85℃搅拌反应3小时。冷却至50至55℃，加入150克水，90至95℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.0-2.5，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到28.0克白色固体2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸，收率92.7％，液相纯度99.9％。
实施例12：2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸(ⅳb)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入120克四氢呋喃，14.8克(0.1摩尔)邻苯二甲酸酐，36.5克(0.32摩尔)叔丁醇钾，50至55℃之间，滴加16.0克(0.1摩尔)4-氟-3-氰基苯乙腈和20克四氢呋喃的混合物，滴毕，62至64℃搅拌反应8小时。冷却至50至55℃，加入250克水，90至95℃搅拌反应5小时，同时蒸出四氢呋喃。冷却至20至25℃，用30％盐酸酸化ph值2.0-2.5，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到27.6克白色固体2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸，收率91.4％，液相纯度99.3％。
实施例13：2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸(ⅳb)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克甲苯，13.0克(0.1摩尔)邻苯二甲腈，36.5克(0.32摩尔)叔丁醇钾，50至55℃之间，滴加16.0克(0.1摩尔)4-氟-3-氰基苯乙腈和25克甲苯的混合物，滴毕，75至80℃搅拌反应5小时。加入150克水，90至95℃搅拌反应5小时，冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.0-2.5，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到28.5克白色固体2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸，收率94.4％，液相纯度99.4％。
对比例2：2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸(ⅳb)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入165克甲苯，20.0克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯，19.0克(0.35摩尔)甲醇钠，19.5克(0.1摩尔)4-氟-3-氰基苯乙酸甲酯，70至75℃搅拌反应5小时。冷却至50至55℃，加入200克水，80至85℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.0-2.5，过滤，10克水洗涤一次，干燥，得到22.9克白色固体，经过外标法分析含有14.0克2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸，8.9克1,3-二(4-氟-3-羧基苯基)丙酮。
实施例14：4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰb)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入14.1克(0.05摩尔)2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸(ⅳb)，12.0克80％水合肼，60-65℃搅拌反应10小时，冷却至10-15℃，过滤，10克丙酮洗涤一次，干燥，得到13.8克类白色粉末固体4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮，收率92.6％，液相纯度99.5％。
实施例15：4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰb)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入14.1克(0.05摩尔)2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸，50克乙醇，0.8克对甲基苯磺酸，70克甲苯，74-80℃(甲苯-乙醇-水共沸)回流带水反应7小时，然后冷却至30-35℃，加入3.5克80％水合肼，40-45℃搅拌反应4小时，加入12克20％氢氧化钠水溶液，50克水，20至25℃搅拌1小时，分层，有机层用水萃取2次，每次30克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.0-2.5，过滤，10克水洗涤一次，10克丙酮洗涤一次，干燥，得到13.9克类白色粉末固体4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮，收率93.5％，液相纯度99.6％。
产物分析数据如下：1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ：4.39(s,2h)、7.25-7.30(m，1h)、7.59-7.63(m,1h)、7.83-7.88(m，2h)、7.91-7.95(m,1h)、8.01(d,1h)、8.30(dd,1h)、12.64(s，1h)。
实施例16：4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰb)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入14.1克(0.05摩尔)2-(4-氟-3-羧基苯基)乙酰苯甲酸，50克乙醇，1.0克浓硫酸，60克石油醚，65-70℃(石油醚-乙醇-水共沸)回流带水反应9小时，然后冷却至30-35℃，加入4.0克80％水合肼，30-35℃搅拌反应6小时，加入12克20％氢氧化钠水溶液，50克水，20至25℃搅拌1小时，分层，有机层用水萃取2次，每次20克水，合并水相，用30％盐酸酸化ph值2.0-2.5，过滤，10克水洗涤一次，10克丙酮洗涤一次，干燥，得到13.2克类白色粉末固体4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮，收率88.6％，液相纯度99.6％。
实施例17：4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰa)的“一锅法”制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克甲苯，20.0克(0.1摩尔)邻苯二甲酸二甲酯，13.5克(0.25摩尔)甲醇钠，50至55℃之间，滴加15.1克(0.1摩尔)吡啶-4-乙酸甲酯和15克甲苯的混合物，滴毕，70至75℃搅拌反应5小时。冷却至50至55℃，加入150克水，80至85℃搅拌反应2小时。冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，将所得水相转移至500毫升四口烧瓶中，用30％盐酸酸化ph值2.5-3.0，加入25.0克80％水合肼，70-75℃搅拌反应8小时，冷却至10-15℃，过滤，10克丙酮洗涤一次，干燥，得到22.2克白色粉末固体4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2h)酞嗪酮，收率93.7％，液相纯度99.8％。
实施例18：4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮(ⅰb)的“一锅法”制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克甲苯，13.0克(0.1摩尔)邻苯二甲腈，36.5克(0.32摩尔)叔丁醇钾，50至55℃之间，滴加16.0克(0.1摩尔)4-氟-3-氰基苯乙腈和25克甲苯的混合物，滴毕，80至85℃搅拌反应4小时。加入150克水，90至95℃搅拌反应5小时，冷却至20至25℃，分层，有机层用水萃取2次，每次25克水，合并水相，将所得水相转移至500毫升四口烧瓶中，用30％盐酸酸化ph值2.5-3.0，加入15.0克80％水合肼，65-70℃搅拌反应10小时，冷却至10-15℃，过滤，10克丙酮洗涤一次，干燥，得到27.8克类白色粉末固体4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2h)酞嗪酮，收率93.3％，液相纯度99.4％。