本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法，本发明还涉及所述药物的用途。
背景技术：
胰腺炎是胰脏的炎症，分为急性胰腺炎和慢性胰腺炎。胰液中含有淀粉酶(分解碳水化合物)、胰蛋白酶(分解蛋白质)、脂肪酶(分解脂肪)等消化酶。所谓胰腺炎是指由于过量摄取醇或胆结石等导致胰液无法畅通流动，胰脏被上述酶自消化的状态。大致分为可见间质浮肿和胰脏周围脂肪坏死的轻症型、和可见胰脏周围及胰内脂肪大范围坏死、胰脏实质坏死或出血的重症型。
急性胰腺炎是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。临床以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血胰酶增高等为特点。作为急性胰腺炎的治疗方法，现在通常使用以下的方法。症状较轻(轻症型)时，进行断饮断食抑制消化酶的分泌。一旦消化酶流入血液中，会引起呼吸不畅或肾功能不全的并发症，所以在日本的临床治疗中使用抑酶肽制剂、甲磺酸加贝酯(foy)、甲磺酸卡莫司他等胰酶抑制剂。轻症、中等症状一般通过该治疗经1周左右得到缓解。为重症时，由于各种脏器受损，故必须在集中治疗室进行全身监管。陷入休克状态时，与抑酶肽制剂一同，大量给与抗炎剂肾上腺皮质激素制剂。
但是，目前市场上的产品尚不能满足实际需求，因此开发一种新的能够用于治疗胰腺炎的药物产品是非常必要的。
技术实现要素：
发明概述
本发明提供能治疗胰腺炎的式i化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体：
其中：
m表示s或o；
r1、r2、r3独立地表示氢、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、二(c1-6烷基)氨基或c6-10芳基；
r4表示氢或c1-6烷基；
l表示-(chr10)n-；
r5、r6独立地表示氢、c1-6烷基，或r5和r6一起形成氧代基团；
r7、r8独立地表示氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、卤代c1-6烷基或氰基c1-6烷基；
r9在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-6环烷基或5-10元杂环基；
r10表示氢或c1-6烷基；
k选自0，1，2或3。
在本发明的一个方面中，本发明涉及含有所述式i化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体的药物组合物及其制备方法。
在本发明的另一个方面中，提供所述式i化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体用于预防和治疗疾病中的用途，所述疾病包括胰腺炎，特别是急性胰腺炎。
在本发明的另一个方面中，提供所述式i化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体在制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗疾病，所述疾病包括胰腺炎，特别是急性胰腺炎。
在本发明的另一个方面中，提供所述式i化合物的制备方法。
发明详述
本发明的一个实施方案涉及式i化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体：
其中：
m表示s或o；
r1、r2、r3独立地表示氢、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、二(c1-6烷基)氨基或c6-10芳基；
r4表示氢或c1-6烷基；
l表示-(chr10)n-；
r5、r6独立地表示氢、c1-6烷基，或r5和r6一起形成氧代基团；
r7、r8独立地表示氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、卤代c1-6烷基或氰基c1-6烷基；
r9在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、羧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c3-6环烷基或5-10元杂环基；
r10表示氢或c1-6烷基；
k选自0，1，2或3。
根据一个实施方案，所述r1、r2、r3独立地表示氢、c1-6烷基或c6-10芳基，优选表示氢、乙基或苯基。
根据一个实施方案，所述r4表示氢或甲基。
根据一个实施方案，所述r5、r6表示氢，或所述r5、r6表示一起形成氧代基团。
根据一个实施方案，所述r7、r8表示氢。
根据一个实施方案，所述l表示-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-或-ch2c(ch3)2ch2-，优选表示-ch2-、-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-。
根据一个实施方案，所述r9表示氢、氰基、羧基、c1-6烷氧基或5-10元杂环基，优选表示氢、氰基、羧基、甲氧基或吡咯烷基。
根据一个实施方案，所述式i化合物选自：
化合物i-1：5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
化合物i-2：4-(3-(4-甲基-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
化合物i-3：2-(5-苯基呋喃基-3-基)-5-(3-(吡啶-4-基)丙基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
化合物i-4：5-(2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)乙基)-2-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
化合物i-5：4-((2-(5-乙基噻吩-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
应当理解的是，式i化合物在结构上包括所有立体异构体、对映异构体和非对映异构体，以及可以从本文所述通式i化学结构考虑的药学上可接受的盐。
在不对称原子上的绝对构型是通过r或s表示的。其绝对构型未知的解析化合物可以由(+)或(-)表示，这取决于它们沿着偏振光平面旋转的方向。当确认特定立体异构体时，这表示所述立体异构体基本上不含其它异构体，即小于50％、优选小于20％、更优选小于5％、特别是小于2％或1％的其它异构体。因此，当式(1)化合物例如定义为(r)时，这表示此化合物基本上不含(s)异构体；当式(1)化合物例如定义为e时，这表示此化合物基本上不含z异构体；当式(1)化合物例如定义为顺式异构体时，这表示此化合物不含反式异构体。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其含有本发明化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。优选，药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明化合物。
除非另有说明，本文中所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员所一般理解的属于此主题的相同含义。在这里，提供以下定义以便理解本发明。
术语“烷基”表示饱和烃链，其可以是直链或支链，并含有指定数目的碳原子，例如c1-6烷基可以具有1-6(包括性)个碳原子。c1-6烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
术语“芳基”表示任选取代的具有约6-14个优选6-10个碳原子的单环、双环或多环的芳族烃环体系。c6-10芳基的例子包括、但不限于苯基和萘基。
术语“环烷基”表示非芳族、饱和、单环、双环或多环的c3-10烃环体系。c3-10环烷基的代表性例子包括、但不限于环丙基、环戊基、环己基、环辛基等。
术语“卤代”或“卤素”表示-f、-cl、-br和-i。
术语“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂芳基”的定义。
术语“杂环烷基”表示非芳族的5-10元的饱和单环体系，其具有至少一个选自o、n、s、s(o)、s(o)2、nh和c(o)的杂原子或杂基团。杂环烷基的例子包括、但不限于哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，1,3-二氧戊环基，四氢-2h-吡喃等。
术语“杂芳基”表示5-10元的不饱和的单环、双环或多环的芳环体系，其含有至少一个选自o、n、s的杂原子。杂芳基的例子包括、但不限于呋喃基，噻吩基，吲哚基，
术语“含有”或“包含”是表示包括的常用含义，也就是说允许存在一个或多个特征或组分。
术语“包括”以及其它形式例如“包括”和“包括的”的使用不受限制。
术语“用于治疗”、“治疗”包括响应和预防措施之一或这两者，例如用于抑制或延迟疾病或病症开始的措施，实现全部或部分地减少症状或疾病状态，和/或缓解、减轻、减少或治愈疾病或病症和/或其症状。
术语“治疗有效量”表示足量给药的化合物或组合物，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状。结果可以是减少和/或缓解疾病的信号、症状或病因，或生物体系的任何其它所需变化。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。
术语“药学上可接受的”表示可以用于制备药物组合物，其通常是安全、无毒的，并且在生物学上既不是有毒的，也不是不利的，和包括对于兽医以及人体药物用途可接受的那些。
术语“药学上可接受的盐”表示化合物的盐，其是药学上可接受的，并具有母体化合物的所需药学活性。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从合适的无机和有机的酸和碱衍生的那些。这些盐包括：酸加成盐，其与无机酸形成，无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，例如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，葡庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸等。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其含有本发明化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。优选，药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明化合物。
本发明的药物组合物可以作为与其预期给药途径相容的形式配制，可以优选是口服给药。例如，本发明的药物组合物可以配制用于吸入给药，例如气雾剂或干粉末；用于口服给药，例如是片剂、胶囊、凝胶、糖浆、悬浮液、乳液、药剂、溶液、粉末或颗粒的形式；用于直肠或阴道给药，例如栓剂；或用于静脉注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、血管内注射或输液)例如无菌的溶液、悬浮液或乳液。
本发明化合物也可以通过截留在微胶囊中制备，例如通过凝聚技术或通过界面聚合，例如羟基甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚甲基丙烯酸甲酯微胶囊，分别在胶态药物给药体系(例如脂质体，清蛋白微球，微乳液，纳米粒子和纳米胶囊)中或在宏观乳液中。
本发明化合物的一般合成方法
本发明的式i化合物可以从可得的原料使用以下通用方法和工序制备。应当理解的是，虽然描述了典型或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂摩尔量、溶剂等)，但是也可以使用其它条件，除非另有说明。最佳的反应条件可以根据具体使用的反应物或溶剂变化，但是这些条件可以由本领域技术人员使用常规优化工序确定。
本发明的一个方面涉及制备式i化合物的方法。这里公开了制备式i化合物的通用方法，其包括如下步骤：
步骤一，合成中间体1：式iv化合物：
使式ii的2-卤代-5-氨基-6-羟基嘧啶类化合物与式iii的二卤代化合物在碱、相转移催化剂的存在下反应以生成中间体1：式iv化合物；
其中，所述碱选自无机碱，包括氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或醋酸盐，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾，更优选碳酸钾或醋酸钾；
所述相转移催化剂选自季铵盐，优选：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；
步骤二，合成中间体2：式vi化合物：
使式iv化合物与式v化合物在钯催化剂的存在下反应以生成中间体2：式vi化合物；
其中，所述钯催化剂选自四(三苯基膦)钯或醋酸钯，优选四(三苯基膦)钯；
步骤三，合成式i化合物：
使式vi化合物和式vii化合物在碱的存在下的反应以生成式i化合物；
其中，所述碱表示无机碱，包括氢氧化物或碳酸盐，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯；
m、r1-r9、l、k的定义如本文所述；x1-x4表示卤素，优选氯或溴。
有益效果
本发明化合物能够显著抑制急性胰腺炎大鼠血清的淀粉酶和脂肪酶活性的增加，能够明显减少急性胰腺炎大鼠胰腺组织的含水量，因此对于急性胰腺炎具有良好的治疗作用。而且与已有药物加贝酯相比，所述治疗作用更加显著。
具体实施方式
虽然已经通过一些上述例子描述本发明，但并不限制本发明；实际上，本发明包括如上所述的通用范围。可以在不偏离其主旨和范围的情况下实施各种改变和实施方案。
实施例1：合成化合物i-1
5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
步骤一、合成2-氯-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
向5-氨基-2-氯嘧啶-4-醇15.0mmol在200ml二氯甲烷的溶液加入1,2-二溴乙烷60.0mmol、氢氧化钠60.0mmol、苄基三乙基氯化铵0.75g，并在室温下搅拌20小时。反应完后，将反应混合物倒入300ml的水中，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水、水洗涤，用无水硫酸钠干燥得到2-氯-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
步骤二、合成2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
在氮气保护下向2-氯-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
步骤三、合成5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
向2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
lc-ms：m/z341.1(m+1)+。
氢谱(400mhz，dmso)δ8.21(s,1h),7.90(s,1h),7.78(d,1h),7.64(d,1h),7.04(d,1h),6.67(d,1h),6.02(d,1h),4.58(s,2h),4.23(t,2h),3.91(s,3h),3.57(t,2h)。
实施例2：合成化合物i-2
4-(3-(4-甲基-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
按照实施例1的方法进行，区别在于用4-甲基-5-氨基-2-氯嘧啶-4-醇代替5-氨基-2-氯嘧啶-4-醇，用4-(3-溴丙基)-2-腈基吡啶代替4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶，得到4-(3-(4-甲基-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
lc-ms：m/z378.1(m+1)+。
氢谱(400mhz，dmso)δ8.84(d,1h),8.24(s,1h),8.01(d,1h),7.92(s,1h),7.78(d,1h),7.04(d,1h),4.25(t,2h),3.55(t,2h),3.47(t,2h),2.65(t,2h),2.31(s,3h),2.02(m,2h)。
实施例3：合成化合物i-3
2-(5-苯基呋喃基-3-基)-5-(3-(吡啶-4-基)丙基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
按照实施例1的方法进行，区别在于用5-苯基呋喃-3-硼酸代替噻吩-3-硼酸，用4-(3-溴丙基)-吡啶代替4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶，得到2-(5-苯基呋喃基-3-基)-5-(3-(吡啶-4-基)丙基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
lc-ms：m/z399.1(m+1)+。
氢谱(400mhz，dmso)δ8.65(d,2h),8.24(s,1h),8.14(d,2h),7.61(t,2h),7.51(s,1h),7.40(t,1h),7.24(d,2h),6.31(s,1h),4.26(t,2h),3.54(t,2h),3.48(t,2h),2.65(t,2h),2.02(m,2h)。
实施例4：合成化合物i-4
5-(2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)乙基)-2-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
按照实施例1的方法进行，区别在于用5-(三氟甲基)噻吩-3-硼酸代替噻吩-3-硼酸，用4-(2-溴乙基)-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶代替4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶，得到5-(2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)乙基)-2-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基)-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
lc-ms：m/z462.1(m+1)+。
氢谱(400mhz，dmso)δ8.28(s,1h),7.98(d,1h),7.39(s,1h),6.71(d,1h),6.50(s,1h),6.41(s,1h),4.26(t,2h),3.54(t,2h),3.41(t,4h),3.31(t,2h),2.85(t,2h),1.93(t,4h)。
实施例5：合成化合物i-5
4-((2-(5-乙基噻吩-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
按照实施例1的方法进行，区别在于用2-溴乙酰溴代替1,2-二溴乙烷，用5-乙基-噻吩-3-硼酸代替噻吩-3-硼酸，用4-(溴甲基)吡啶-2-甲酸代替4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶，得到4-((2-(5-乙基噻吩-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5h-嘧啶[4,5-b][1,4]
lc-ms：m/z397.1(m+1)+。
氢谱(400mhz，dmso)δ12.28(s,1h),9.24(s,1h),8.91(d,1h),8.31(s,1h),8.10(d,1h),7.37(s,1h),6.41(s,1h),5.27(s,2h),4.76(s,2h),2.91(t,2h),1.22(s,3h)。
实施例6：本发明化合物的药理活性
1、急性胰腺炎大鼠血清中淀粉酶、脂肪酶活性的测定
将体重190～220g的sd大鼠80只，雌雄各半，随机分为8组，分别为阴性对照组、模型组、阳性对照加贝酯组和化合物i-1至i-5组，每组10只。对除阴性对照组外的其余各组大鼠行胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠(30μg/kg)手术致大鼠急性胰腺炎，而阴性对照组仅开腹拉动胰腺组织，不给予牛黄胆酸钠。各给药组大鼠在手术前1h和手术后3h各灌胃给药一次，剂量为20mg/kg，阴性对照组大鼠和模型组大鼠给予相同体积的纯水。在造模后6h、12h、24h的时间点，所有大鼠用25％乌拉坦麻醉，腹主动脉取血，室温放置1h左右，放低温离心机中4000r/min离心10min，取上清液，测定造模后6h、12h、24h时血清中脂肪酶、淀粉酶的活性。结果如以下表1和2所示：
表1：急性胰腺炎大鼠血清中的淀粉酶活性
注：与阴性对照组相比，#p<0.01；与模型组相比，*p<0.01；与阳性对照组比较，&p<0.05
表2：急性胰腺炎大鼠血清中的脂肪酶活性
注：与阴性对照组相比，#p<0.01；与模型组相比，*p<0.01；与阳性对照组比较，&p<0.05
表1和表2中的实验结果表明，与阴性对照组相比，模型组大鼠在建模后的各测试时间点的血清内淀粉酶和脂肪酶活性显著增强，表明急性胰腺炎建模成功(p<0.01)。而与模型组相比，化合物i-1至化合物i-5各组大鼠在各时间点的血清内淀粉酶和脂肪酶活性显著减弱(p<0.01)，说明本发明的式i化合物对于急性胰腺炎导致的血清内淀粉酶和脂肪酶活性的升高具有抑制作用，也就是对于急性胰腺炎具有治疗作用。而与已有药物加贝酯相比，化合物i-1至化合物i-5各组大鼠在各时间点的血清内淀粉酶和脂肪酶活性明显更弱(p<0.05)，说明本发明的式i化合物对于急性胰腺炎的治疗作用更加显著。
2、急性胰腺炎大鼠胰腺组织含水量的测定
将体重190～220g的sd大鼠160只，雌雄各半，随机分为8组，分别为阴性对照组、模型组、阳性对照加贝酯组和化合物i-1至i-5组，每组20只。对除阴性对照组外的其余各组大鼠行胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠(30μg/kg)手术致大鼠急性胰腺炎，而阴性对照组仅开腹拉动胰腺组织，不给予牛黄胆酸钠。各给药组大鼠在手术前1h和手术后3h各灌胃给药一次，剂量为20mg/kg，阴性对照组大鼠和模型组大鼠给予相同体积的纯水。造模后6h、12h的时间点分别各取10只大鼠切取适量胰腺组织，称重后再放烘箱80℃烘12小时，再用称重一次。计算术后6h、12h胰腺组织含水量，胰腺组织含水量＝(胰腺湿重-胰腺干重)/胰腺湿重×100％。结果如以下表3所示：
表3：急性胰腺炎大鼠胰腺组织含水量
注：与阴性对照组相比，#p<0.01；与模型组相比，*p<0.01；与阳性对照组比较，&p<0.05
表3中的实验结果表明，与阴性对照组相比，模型组大鼠在建模后各测试时间点的胰腺组织含水量显著增加，表明急性胰腺炎建模成功(p<0.01)。而与模型组相比，化合物i-1至化合物i-5各组大鼠在各时间点的胰腺组织含水量显著减少(p<0.01)，说明本发明的式i化合物对于急性胰腺炎导致的胰腺组织含水量增加具有抑制作用，也就是对于急性胰腺炎具有治疗作用。而与已有药物加贝酯相比，化合物i-1至化合物i-5各组大鼠在给药后各时间点的胰腺组织含水量明显更少(p<0.05)，说明本发明的式i化合物对于急性胰腺炎的治疗作用更加显著。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。