本发明涉及有机合成路线设计及其制备技术领域，尤其涉及普拉格雷中间体及普拉格雷粗品的制备方法。
背景技术：
普拉格雷(prasugrel)是一种血小板二磷酸腺苷受体抑制剂，为日本sankyo公司和礼来公司联合开发的新药，用于治疗血栓，具有良好的抗凝血效果，同时具有良好的生物利用度。普拉格雷化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，具体结构如下：
虽然制备普拉格雷的合成方法有很多种，但大都通过制备其中间体来得到目标产物的。
cn101402643a公开了一种适用于工业生产的普拉格雷的制备方法，其工艺路线为：
cn103923101a公开了一种普拉格雷的制备方法，其工艺路线为：
cn101402643a中采用环丙基-2-氟苄基酮，经烯醇酯化、氧化、璜酰化、缩合合成普拉格雷。cn103923101a使用1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮为起始原料，碱性条件下与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐取代，然后低温下丁基锂硼酸化、氧化，最后再与酸酐反应得到普拉格雷。以上两种方法都是通过制备中间体5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶最终制备普拉格雷的，中间体5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的结构式为：
第一种方法尽管原料易得，但是收率偏低；第二种方法反应条件苛刻，特别是丁基锂反应需要严格低温不宜进行放大工业化生产，同时整体收率也不高。因此仍需要一种克服以上制备缺陷的方法，寻求一种新的普拉格雷中间体及普拉格雷粗品的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供了改进的普拉格雷中间体及普拉格雷粗品的制备方法，以解决现有工艺中存在收率偏低、反应条件苛刻、不易掌握等缺点。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
本发明提供了普拉格雷ⅰ级中间体，其结构式为：
制备上述普拉格雷ⅰ级中间体的合成路线为：
制备上述制普拉格雷ⅰ级中间体的方法包括以下工艺步骤：
（1）向盛有2-[（2-羟基-4-溴甲基）噻吩-5-基]乙醇(a)的反应器中加入溶剂n，n-二甲基甲酰胺（dmf），搅拌均匀后，在30～40℃的水浴条件下加入催化剂、碱液与1-环丙基-2-氨基-2-甲氧基乙酮(b)，之后升温至80～90℃，反应8～10小时后，增大压强，增加温度，慢慢向反应容器内滴加酸液，进行环合反应；反应结束后通过冰水浴冷却降温至5～10℃，制得2-（2-羟基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-2-甲氧基-1-环丙基乙酮(c)；
（2）将步骤（1）制得的2-（2-羟基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-2-甲氧基-1-环丙基乙酮(c)加入到反应器内，加入乙酰氯、氢氧化纳与水，充分搅拌加热，发生酯化反应；反应结束后向反应容器内加入叔胺吸收反应生成的盐酸，制得2-甲氧基-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(ⅰ)，即普拉格雷ⅰ级中间体。
所述步骤（1）中的催化剂为碘化铜，所述碱液为50%的氢氧化钠溶液或50%的氢氧化钾溶液，所述酸液为85%的硫酸溶液。
所述步骤（1）中的反应压强增大至2.5～3mpa，温度增加至230℃。
所述步骤（1）中2-[（2-羟基-4-溴甲基）噻吩-5-基]乙醇(a)、1-环丙基-2-氨基-2-甲氧基乙酮(b)与催化剂的质量比为8:3:0.8，所述n，n-二甲基甲酰胺（dmf）、碱液与酸液的体积比为3:2:4。
所述步骤（2）中2-（2-羟基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-2-甲氧基-1-环丙基乙酮(c)、乙酰氯与氢氧化纳的物质的量比为1:1.3～1.8:0.2～0.5。
本发明进一步提供了普拉格雷ⅱ级中间体，其结构式为：
制备上述普拉格雷ⅱ级中间体的合成路线为：
制备上述制普拉格雷ⅱ级中间体的方法包括以下工艺步骤：
向盛有普拉格雷ⅰ级中间体的反应容器内加入二氧六环，搅拌至普拉格雷ⅰ级中间体完全溶解，后加入还原剂，常温下继续搅拌30～40分钟，保持上述温度滴加促进剂，滴加完毕后，在上述温度内继续搅拌进行还原反应，制得2-羟基-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(d)；继续向制得的2-羟基-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(d)中加入催化剂，搅拌后慢慢滴入浓盐酸，水浴加热至20℃，反应2～3小时，生成2-氯-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(ⅱ)，即普拉格雷ⅱ级中间体。
所述还原剂为氢碘酸，所述促进剂为乙醇，所述催化剂为氯化锌。
所述二氧六环、还原剂、促进剂与浓盐酸的体积比为5:2:1.5:2，所述普拉格雷ⅰ级中间体与催化剂的物质的量比为2:1.1～1.4。
本发明进一步提供了普拉格雷粗品，其结构式为：
制备上述普拉格雷粗品的合成路线为：
制备上述制普拉格雷粗品的方法包括以下工艺步骤：
（1）向盛有普拉格雷ⅱ级中间体的反应容器内加入乙醚和丙酮，在磁力搅拌下至完全溶解待用；
（2）向另一反应容器内加入氟苯与三氯化铝，充分搅拌，后慢慢滴加于步骤（1）的反应容器内，滴加完毕后于15～25℃下保温搅拌至反应结束；
（3）步骤（2）反应结束后向其内加入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入乙酸己酯溶剂萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用饱和碳酸钠溶液洗涤至少两次，再用饱和食盐水洗涤至少两次，后加入活性炭搅拌脱色，经常规过滤、减压浓缩，得到白色固体2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(ⅲ)，即普拉格雷粗品。
所述乙醚和丙酮的体积比为1:1～1.3，所述普拉格雷ⅱ级中间体、氟苯与三氯化铝物质的量比为1:1.2～1.5:0.3～0.5。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明采用低成本的原料，不仅降低了生产成本，而且降低了原料的依赖性，反应条件温和，收率高；此外作为重要中间体的普拉格雷ⅰ级中间体与普拉格雷ⅱ级中间体，制备工艺流程简单，降低了工作人员的掌控难度，提高了工作效率。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
普拉格雷ⅰ级中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）向盛有2-[（2-羟基-4-溴甲基）噻吩-5-基]乙醇(a)（30g，6.8mol）的反应器中加入溶剂n，n-二甲基甲酰胺（dmf）（80ml），搅拌均匀后，在32℃的水浴条件下加入催化剂碘化铜（3g，1.2mol）、50%的氢氧化钠溶液（53ml）与1-环丙基-2-氨基-2-甲氧基乙酮(b)（11.25g，4.3mol），之后升温至83℃，反应8小时后，增大压强到2.5mpa，增加温度到230℃，慢慢向反应容器内滴加85%的硫酸溶液（106ml），进行环合反应；反应结束后通过冰水浴冷却降温至5～10℃，制得2-（2-羟基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-2-甲氧基-1-环丙基乙酮(c)（33.83g，9.5mol）；
（2）将步骤（1）制得的2-（2-羟基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-2-甲氧基-1-环丙基乙酮(c)（33.83g，9.5mol）加入到反应器内，加入乙酰氯（40.5g，12.35mol）、氢氧化纳（16.6g，2.85mol）与水（100ml），充分搅拌加热，发生酯化反应；反应结束后向反应容器内加入叔胺吸收反应生成的盐酸，制得2-甲氧基-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(ⅰ)（30.44g，8.6mol），即普拉格雷ⅰ级中间体，收率为89.2%，纯度为99.15%。
实施例2
普拉格雷ⅱ级中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
向盛有普拉格雷ⅰ级中间体（30.44g，8.6mol）的反应容器内加入二氧六环（100ml），搅拌至普拉格雷ⅰ级中间体完全溶解，后加入还原剂氢碘酸（50ml），常温下继续搅拌35分钟，保持上述温度滴加促进剂乙醇（30ml），滴加完毕后，在上述温度内继续搅拌进行还原反应，制得2-羟基-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(d)（25.11g，5.4mol）；继续向制得的2-羟基-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(d)（25.11g，5.4mol）中加入催化剂氯化锌（9.13g，2.6mol），搅拌后慢慢滴入浓盐酸（50ml），水浴加热至20℃，反应2小时，生成2-氯-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(ⅱ)（20.7g，7.8mol），即普拉格雷ⅱ级中间体，收率为92.5%，纯度为99.27%。
实施例3
普拉格雷粗品的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）向盛有普拉格雷ⅱ级中间体（20.7g，7.8mol）的反应容器内加入乙醚（50ml）和丙酮（50ml），在磁力搅拌下至完全溶解待用；
（2）向另一反应容器内加入氟苯（25.6g，9.4mol）与三氯化铝（15.3g，2.34mol），充分搅拌，后慢慢滴加于步骤（1）的反应容器内，滴加完毕后于15～25℃下保温搅拌至反应结束；
（3）步骤（2）反应结束后向其内加入纯水（60ml），搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入溶剂乙酸己酯（80ml）萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用饱和碳酸钠溶液洗涤至少两次，再用饱和食盐水洗涤至少两次，后加入活性炭搅拌脱色，经常规过滤、减压浓缩，得到白色固体2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(ⅲ)（38.2g，8.5mol），即普拉格雷粗品，收率为88.34%，纯度为99.78%。
实施例4
普拉格雷ⅰ级中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）向盛有2-[（2-羟基-4-溴甲基）噻吩-5-基]乙醇(a)（60g，13.5mol）的反应器中加入溶剂n，n-二甲基甲酰胺（dmf）（120ml），搅拌均匀后，在36℃的水浴条件下加入催化剂碘化铜（7.8g，2.7mol）、50%的氢氧化钠溶液（80ml）与1-环丙基-2-氨基-2-甲氧基乙酮(b)（25.6g，7.3mol），之后升温至88℃，反应9小时后，增大压强到2.9mpa，增加温度到230℃，慢慢向反应容器内滴加85%的硫酸溶液（150ml），进行环合反应；反应结束后通过冰水浴冷却降温至6℃，制得2-（2-羟基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-2-甲氧基-1-环丙基乙酮(c)（63g，17.5mol）；
（2）将步骤（1）制得的2-（2-羟基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-2-甲氧基-1-环丙基乙酮(c)（63g，17.5mol）加入到反应器内，加入乙酰氯（42.5g，17.8mol）、氢氧化纳（8.4g，1.78mol）与水（120ml），充分搅拌加热，发生酯化反应；反应结束后向反应容器内加入叔胺吸收反应生成的盐酸，制得2-甲氧基-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(ⅰ)（49.7g，10.5mol），收率为89.01%，纯度为99.11%。
实施例5
普拉格雷ⅱ级中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：
向盛有普拉格雷ⅰ级中间体（49.7g，10.5mol）的反应容器内加入二氧六环（120ml），搅拌至普拉格雷ⅰ级中间体完全溶解，后加入还原剂氢碘酸（30ml），常温下继续搅拌36分钟，保持上述温度滴加促进剂乙醇（48ml），滴加完毕后，在上述温度内继续搅拌进行还原反应，制得2-羟基-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(d)（39.76g，6.8mol）；继续向制得的2-羟基-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(d)（39.76g，6.8mol）中加入催化剂氯化锌（15.8g，3.7mol），搅拌后慢慢滴入浓盐酸（90ml），水浴加热至20℃，反应3小时，生成2-氯-2-（2-乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-1-环丙基乙酮(ⅱ)（32.2g，9.7mol），即普拉格雷ⅱ级中间体，收率为92%，纯度为99.19%。
实施例6
普拉格雷粗品的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）向盛有普拉格雷ⅱ级中间体（32.2g，9.7mol）的反应容器内加入乙醚（80）和丙酮（104ml），在磁力搅拌下至完全溶解待用；
（2）向另一反应容器内加入氟苯（30.5g，13.5mol）与三氯化铝（26.4g，4.85mol），充分搅拌，后慢慢滴加于步骤（1）的反应容器内，滴加完毕后于25℃下保温搅拌至反应结束；
（3）步骤（2）反应结束后向其内加入纯水（100ml），搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入溶剂乙酸己酯（70ml）萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用饱和碳酸钠溶液洗涤至少两次，再用饱和食盐水洗涤至少两次，后加入活性炭搅拌脱色，经常规过滤、减压浓缩，得到白色固体2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(ⅲ)（51.03g，17.5mol），即普拉格雷粗品，收率85.52%，纯度为99.4%。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围有所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施案例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。