本发明属于化学合成技术领域，涉及一种2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法。
背景技术：
喷昔洛韦和泛昔洛韦是英国smithklinebeecham于20实际90年代开发的抗病毒药物，主要通过抑制病毒dna复制发挥抗病毒作用，适用于严重带状疱疹患者和原发性生殖器疱疹等病毒感染的治疗。泛昔洛韦是第一个在美国获准用于唇疱疹和生殖器疱疹的口服药品，也是减少带状疱疹后神经痛的惟一抗病毒药物，进一步研究发现，泛昔洛韦具有广谱抗病毒作用，对疱疹病毒、乙肝病毒、巨细胞病毒、eb病毒等均有活性。喷昔洛韦是泛昔洛韦在人体内的活性代谢产物，泛昔洛韦口服生物利用度更好。
在目前广泛采用的泛昔洛韦和喷昔洛韦制备方法中，都要先制备得到2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤这一关键中间体，由2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤制备泛昔洛韦还需一步氢化反应，制备喷昔洛韦还需两步反应，因此2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤的品质和成本对泛昔洛韦和喷昔洛韦的质量和成本有比较大的影响。
目前广泛采用的2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法有三种：
方法一、2-氨基-6-氯嘌呤与3-溴丙烷-1,1,1-三羧酸三乙酯进行缩合反应，得到2-氨基-6-氯-9-(2,2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤；然后用醇钠脱羧，得到2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸酯-4-基)嘌呤；接着用硼氢化钠还原得到2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤；再与醋酐反应得到2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤。
反应路线：
该方法的优点是在制备2-氨基-6-氯-9-(2,2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤时产生的2-氨基-6-氯-7-(2,2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤异构体非常少，是目前工业上广泛采用的方法。但该路线的缺点是关键物料2-氨基-6-氯嘌呤在第一步即参与反应，随后还要经过脱羧、还原和酯化反应，2-氨基-6-氯嘌呤利用率不高，导致最终产品整体成本偏高。
方法二、2-氨基-6-氯嘌呤与溴乙醇或1，2-二溴乙烷反应得到2-氨基-6-氯-9-溴乙基嘌呤，然后与丙二酸二乙酯缩合得到2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，再经过硼氢化钠还原和醋酐酯化得到2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤。
反应路线：
与方法一相比，省去了脱羧反应步骤，但2-氨基-6-氯-9-溴乙基嘌呤与丙二酸二乙酯的缩合反应较难进行，收率不高。
方法三2-氨基-6-氯嘌呤与3-溴丙烷-1,1-二羧酸二乙酯进行缩合反应，经重结晶分离n-7异构体2-氨基-6-氯-7-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤后得到2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，再经过硼氢化钠还原和醋酐酯化得到2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤。
反应路线：
与方法一相比，省去了脱羧反应步骤，但缩合反应过程中会有非常多的n-7异构体2-氨基-6-氯-7-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤生成，需要经过重结晶进行分离，总体收率不高。
上述制备方法的共同特点是均需先制备2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，再经过硼氢化钠还原和醋酐酯化得到2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：1，3-二氯2-丙醇与醋酸盐反应得到1，3-二乙酰氧基-2-丙醇，通过溴代反应得到1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷，接着与锌粉反应制备得到1，3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷，然后与经过羟基保护的2-溴乙醇进行偶联和脱保护反应，得到1，3-二乙酰氧基-2-(2-羟乙基)丙烷，再与2-氨基-6-氯嘌呤经过mitsunobu反应得到2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤，反应路线如下式所示：
本方法具体包括以下步骤：
(1)1，3-二氯-2-丙醇在强酸弱碱盐存在的条件下与醋酸盐反应，得到1，3-二乙酰氧基-2-丙醇；
(2)1，3-二乙酰氧基-2-丙醇与溴代试剂反应，得到1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷；
(3)1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷在活化剂及引发剂作用下与锌粉反应，得到1，3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷；
(4)1，3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷与经过羟基保护的2-溴乙醇在金属钯催化剂催化作用下进行negishi偶联反应和脱保护反应，得到1，3-二乙酰氧基-2-(2-羟乙基)丙烷；
(5)1，3-二乙酰氧基-2-(2-羟乙基)丙烷与2-氨基-6-氯嘌呤经过mitsunobu反应，得到2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤。
进一步地，步骤(1)中强碱弱酸盐为硫酸铵或氯化铵，强碱弱酸盐与1，3-二氯-2-丙醇的摩尔比为0.8～1.2：1。
进一步地，步骤(1)中醋酸盐为醋酸钠或醋酸钾，醋酸盐与1，3-二氯-2-丙醇的摩尔比为2.5～3.5：1。
进一步地，步骤(2)中溴代试剂为三乙胺氢溴酸盐或吡啶氢溴酸盐，溴代试剂与1，3-二氯-2-丙醇的摩尔比为1.3～1.8：1。
进一步地，步骤(3)中活化剂为无水溴化锂或无水氯化锂，引发剂为三甲基氯硅烷，活化剂的量为1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷质量的5～15％，引发剂的量为1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷质量的1～5％，锌粉的量为1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷质量的25～35％。
进一步地，步骤(4)中金属钯催化剂为以s-phos(2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯)为配体的醋酸钯催化剂，经过羟基保护的2-溴乙醇与1，3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷与的摩尔比为1.05～2：1。
进一步地，步骤(5)中1，3-二乙酰氧基-2-(2-羟乙基)丙烷与2-氨基-6-氯嘌呤的摩尔比为1.1～2：1。
本发明的有益效果是：本发明的2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤制备方法，在最后一步使用2-氨基-6-氯嘌呤的步骤比较晚，可有效的降低原料成本；不需要制备2-氨基-6-氯-9-(4-羟基-3–羟甲基丁基)嘌呤这一中间体，避免了还原反应和酯化反应过程，工艺安全性更好，同时也大幅度减少了高浓度含盐废水的量，更加适合于大规模工业化生产。用按本发明的方法制备得到的2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤生产泛昔洛韦和喷昔洛韦，产品质量符合欧美药典标准要求。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
在反应瓶中投入1，3-二氯-2-丙醇129g、dmf1000ml、醋酸钾300g、氯化铵53.5g，于100～110℃之间搅拌保温反应10小时。保温毕，冷却至室温，过滤掉体系中的固体，滤液减压浓缩掉dmf，加入乙酸乙酯溶解浓缩液，用水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥处理后，加入三乙胺氢溴酸盐270g，升温到70～80℃之间搅拌保温反应5～6小时，冷却至室温，过滤掉体系中的固体，然后用饱和氯化钠溶液洗涤2次，减压浓缩掉乙酸乙酯后进行精馏，得到1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷110g，gc含量90.4％。
反应瓶中加入thf100ml，无水溴化锂9g和锌粉33g，氮气置换3次，再加入1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷100g，最后加入2.3g三甲基氯硅烷，加热到50℃，在50～55℃之间反应2h，然后加热到60～65℃之间反应15～24h。gc跟踪检测，至gc峰面积1，3-二乙酰氧基-2-溴丙烷/1，3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷<3％时结束反应，得锌试剂(1，3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷)，待用。
反应瓶中加入thf5ml，氮气置换3次,室温下加入醋酸钯0.15g和配体2-双环己基膦-2'，6'-二甲氧基联苯1.1g，氮气保护下搅拌20～30分钟，得催化剂，待用。
反应瓶中加入thf300ml、溴乙醇四氢吡喃醚55g，氮气保护下加入新制备的催化剂，加热至50～60℃，慢慢滴加新制备的锌试剂，滴毕在50～60℃反应10h。降温到15～20℃，滴加乙醇10ml，搅拌2h。减压浓缩至干，加入300ml乙酸乙酯，200ml25％的氯化铵水溶液，搅拌0.5h，静置，分层，有机层用水洗涤2次，加水100ml，降温到5～10℃，控制5～10℃滴加6mol/l的盐酸调ph4.0～5.0，搅拌1h，分层，有机层用100ml水和100ml饱和盐水洗涤，有机层减压浓缩，得1，3-二乙酰氧基-2-(2-羟乙基)丙烷50g，gc含量90％以上。
在反应瓶中投入四氢呋喃(水分小于0.05％)300ml、三苯基膦58g和2-氨基-6-氯嘌呤25g，氮气保护下降温到5℃以下，缓慢滴加diad(偶氮二甲酸二异丙酯)45g，滴完之后在0～5℃搅拌30分钟，然后滴加1，3-二乙酰氧基-2-(2-羟乙基)丙烷50g，滴毕，0～5℃搅拌90分钟，然后升温到20～30℃之间，搅拌反应，tlc跟踪反应，至2-氨基-6-氯嘌呤反应完全。减压浓缩掉约50％的四氢呋喃，加入二氯甲烷250ml和硅藻土15g，搅拌1小时，过滤，滤液加入水200ml和浓盐酸50ml，搅拌20～30分钟，分层，有机层用150ml和浓盐酸30ml的混合液洗涤一次，然后依次用水、碳酸氢钠溶液和水各洗涤一次，浓缩干，浓缩物用乙醇重结晶2～3次，减压烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤42g，hplc纯度99.5％以上。
实施例2
按实施例1的方法制备得到锌试剂(1，3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷)和催化剂，待用。
反应瓶中加入thf300ml，加入溴乙醇苄醚50g，氮气保护下加入新制备的催化剂，加热至50～60℃，慢慢滴加新制备的锌试剂，滴毕在50～60℃反应10h。降温到15～20℃，滴加乙醇10ml，搅拌2h。减压浓缩至干，加入300ml乙酸乙酯、200ml25％的氯化铵水溶液，搅拌0.5h，静置，分层，有机层用水洗涤2次，转入高压釜中，加入钯炭(5％，含水50％)2g，于温度30～40℃、压力0.1～0.2mpa条件下反应10小时，过滤除去钯炭，滤液用水洗涤2次，减压浓缩干，得到1，3-二乙酰氧基-2-(2-羟乙基)丙烷45g，gc含量92％以上。
按实施例1的方法制备得2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤，hplc纯度99.5％以上。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。