本发明属于医药领域，涉及吲哚嗪衍生物、其制备及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及与脯氨酸羟化酶相关的疾病(如贫血症等)的治疗。
背景技术：
贫血是机体血液中红细胞数目减少或红细胞血红蛋白含量减少所导致的疾病。因为血红蛋白的主要功能是携带氧气到各脏器加以利用，所以低水平血红蛋白就直接导致了机体各器官的供氧不足。由于机体的正常生理活动都依赖对氧气的充分利用，因此不同程度的贫血就会引起各种临床症状。常见的贫血继发症有心血管系统疾病(心衰，房颤，心绞痛等)、泌尿系统疾病(肾衰竭，蛋白尿)、神经系统疾病(头晕、头痛、耳鸣、眼花、精神不振、倦怠嗜睡、烦躁不安，注意力不易集中。贫血严重者可发生昏厥)、消化系统疾病(食欲不振，便秘)、生殖系统疾病(性欲减退，月经不调)等几种。贫血不仅可以严重影响患者的身体健康和生活质量，而且如果贫血得不到及时纠正，甚至可以威胁到患者的生命安全。
贫血的病因很多，通常是由于促红细胞生成素(epo)生成降低引起的。慢性肾病(ckd,chronickidneydisease)导致促红细胞生成素合成降低，因此大部分慢性肾病病人患有贫血。此外，癌症患者在接受放疗和化疗以后，骨髓造血干细胞受到抑制，也可造成贫血。一些抗病毒的药物(如治疗丙肝和hiv的药物)和炎症也可导致贫血。
通过抑制脯氨酸羟化酶从而稳定缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefactor,hif)可以增加促红细胞生成素的生成(cell,2001,107,43-54)。缺氧诱导因子是一种转录调节因子，可以在机体缺氧的反应中起到至关重要的调节氧气平衡的作用(molecularcellularbiology1992,12,5447-5454)。缺氧诱导因子-1是杂二聚体，当它连接到缺氧相应因素(hypoxia-responsiveelement,hre)的启动区时，可以上调许多基因的表达(naturereviewscancer2003,3,721-732)。被缺氧诱导因子-1调节的基因所编码的蛋白质可以导致许多生物学效应，其中包括红细胞生成、血管生成、血管舒张、糖酵解、免疫调节、神经保护、心脏缺血保护、脑缺血保护等。在氧含量正常的情况下，缺氧诱导因子-1α亚单位被脯氨酸羟化酶在脯氨酸残基羟基化。被羟基化的缺氧诱导因子-1α连接到vonhippellindau蛋白，然后通过泛素化被蛋白体降解。在缺氧的情况下，脯氨酸羟化酶的抑制活性被抑制，因此缺氧诱导因子-1α亚单位被稳定，缺氧诱导因子-1α亚单位的含量增加，被其调控的基因包括促红细胞生成素水平升高(science2001,292,464-468)。
早期有文献公开过胶原蛋白脯氨酸羟化酶抑制剂，如j.med.chem.1992,35,800-804；j.med.chem.1992,35,2652-2658；j.med.chem.1993,36,3853-3858；专利文献ep661269也公开了胶原蛋白脯氨酸羟化酶抑制剂。在与缺氧诱导因子相关的脯氨酸羟化酶领域，也已经有专利文献公开了这方面的抑制剂，如wo2004108681,wo2007070359,wo2007150011,wo2008076425,wo2011007856,wo201206472,wo2013043621,wo2014102818等。这些专利中的大部分与缺氧诱导因子相关的脯氨酸羟化酶抑制剂都是2-氧代戊二酸的模拟物。
但是，迄今为止，尚没有与缺氧诱导因子相关的脯氨酸羟化酶抑制剂药物被批准进入市场。因此，尚有必要寻找新型的脯氨酸羟化酶抑制剂，这样与缺氧诱导因子相关疾病的病人在将来可以有多种选择。
技术实现要素：
1.本发明的化合物
本发明的目的在于提供一种新型的脯氨酸羟化酶抑制剂。本发明的另一个目的是提供一种用于治疗或预防与缺氧诱导因子相关疾病(例如贫血)的新型化合物。
因此，本发明的一个方面提供了一种通式i所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中通式i如下所示：
其中：
r1和r2独立地选自于氰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、氨基、r9o-、r9s-、r9(o＝)s-、r9(o＝)2s-，其中的r9是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；其中，上述的烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、氨基任选地被一个或多个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝o、＝s、-sh、r10o-、r10s-、r10(o＝)s-、r10(o＝)2s-，其中的r10是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；或者r1和r2合在一起成环；
r3、r4和r5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、r11o-、r11s-、r11(o＝)s-、r11(o＝)2s-，其中r11是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；其中，上述的烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、氨基任选地被一个或多个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝o、＝s、-sh、r12o-、r12s-、r12(o＝)s-、r12(o＝)2s-，其中的r12是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；
r6和r6’独立地选自氢和任选被取代的烷基；
r7选自于氢、烷基和酰基；其中烷基和酰基任选地被下面基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝o、＝s、-sh、r13o-、r13s-、r13(o＝)s-、r13(o＝)2s-，其中的r13是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；
r8选自于氢、烷基和-oc(o)r14，其中的r14是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；其中烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基任选地被下面的基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝o、＝s、-sh、r15o-、r15s-、r15(o＝)s-、r15(o＝)2s-；其中的r15是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；
x是氧原子或硫原子或nh。
本发明的另一个方面提供了一种通式i所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中通式i如下所示：
其中：
r1和r2独立地选自于氰基、c1-c12链烷基、c2-c12链烯基、c2-c12链炔基、c6-c14芳基、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、c1-c12链烷基-c(＝o)-、c2-c12链烯基-c(＝o)-、氨基、r9o-、r9s-、r9(o＝)s-、r9(o＝)2s-，其中的r9是c1-c12链烷基、c2-c12链烯基、c2-c12链炔基、c6-c14芳基、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基；其中，上述的c1-c12链烷基、c2-c12链烯基、c2-c12链炔基、c6-c14芳基、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、c1-c12链烷基-c(＝o)-、c2-c12链烯基-c(＝o)-、氨基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、c1-c6链烷基、c3-c8环烷基、c2-c6链烯基-、c2-c6链炔基-、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、c6-c14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、c1-c6链烷基-o-、c3-c8环烷基-o-、c2-c6链烯基-o-、c2-c6链炔基-o-、c3-c8环烯基-o-、c6-c14芳基-o-、含5至14个环原子的杂芳基-o-、c1-c6链烷基-s-、c3-c8环烷基-s-、c2-c6链烯基-s-、c2-c6链炔基-s-、c3-c8环烯基-s-、c6-c14芳基-s-、含5至14个环原子的杂芳基-s-、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、＝o、＝s、-sh、-cf3、-co2c1-c6链烷基、c1-c6链烷基-s-、c1-c6链烷基(o＝)s-和c1-c6链烷基(o＝)2s-；或者
r1和r2合在一起形成含有3-8个环原子的任选被取代的环烷烃环、环烯烃环、杂环烷烃环、杂环烯烃环；
r3、r4和r5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、c1-c12链烷基、c2-c12链烯基、c2-c12链炔基、c6-c14芳基、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、c1-c12链烷基-c(＝o)-、c2-c12链烯基-c(＝o)-、氨基、r11o-、r11s-、r11(o＝)s-、r11(o＝)2s-，其中的r11是c1-c12链烷基、c2-c12链烯基、c2-c12链炔基、c6-c14芳基、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基；其中，上述的c1-c12链烷基、c2-c12链烯基、c2-c12链炔基、c6-c14芳基、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、c1-c12链烷基-c(＝o)-、c2-c12链烯基-c(＝o)-、氨基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、c1-c6链烷基、c3-c8环烷基、c2-c6链烯基-、c2-c6链炔基-、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、c6-c14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、c1-c6链烷基-o-、c3-c8环烷基-o-、c2-c6链烯基-o-、c2-c6链炔基-o-、c3-c8环烯基-o-、c6-c14芳基-o-、含5至14个环原子的杂芳基-o-、c1-c6链烷基-s-、c3-c8环烷基-s-、c2-c6链烯基-s-、c2-c6链炔基-s-、c3-c8环烯基-s-、c6-c14芳基-s-、含5至14个环原子的杂芳基-s-、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、＝o、＝s、-sh、-cf3、-co2c1-c6链烷基、c1-c6链烷基-s-、c1-c6链烷基(o＝)s-和c1-c6链烷基(o＝)2s-；
r6和r6’独立地选自氢、c1-c6链烷基和c3-c8环烷基；上述c1-c6链烷基和c3-c8环烷基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、c1-c6链烷基、c3-c8环烷基、c2-c6链烯基-、c2-c6链炔基-、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、c6-c14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、c1-c6链烷基-o-、c3-c8环烷基-o-、c2-c6链烯基-o-、c2-c6链炔基-o-、c3-c8环烯基-o-、c6-c14芳基-o-、和含5至14个环原子的杂芳基-o-；
r7选自于氢、c1-c6链烷基、c3-c8环烷基、c1-c6链烷基-c(＝o)-和c2-c6链烯基-c(＝o)-；其中c1-c6链烷基、c3-c8环烷基、c1-c6链烷基-c(＝o)-、c2-c6链烯基-c(＝o)-任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、c1-c6链烷基、c3-c8环烷基、c2-c6链烯基-、c2-c6链炔基-、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、c6-c14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、c1-c6链烷基-o-、c3-c8环烷基-o-、c2-c6链烯基-o-、c2-c6链炔基-o-、c3-c8环烯基-o-、c6-c14芳基-o-、和含5至14个环原子的杂芳基-o-；
r8选自于氢、c1-c12链烷基、c3-c8环烷基和-oc(o)-c1-c12链烷基；其中c1-c12链烷基、c3-c8环烷基和-oc(o)-c1-c12链烷基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、c1-c6链烷基、c3-c8环烷基、c2-c6链烯基-、c2-c6链炔基-、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、c6-c14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、c1-c6链烷基-o-、c3-c8环烷基-o-、c2-c6链烯基-o-、c2-c6链炔基-o-、c3-c8环烯基-o-、c6-c14芳基-o-、和含5至14个环原子的杂芳基-o-；
x是氧原子或硫原子或nh。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，r1和r2独立地选自于氰基、氨基、未取代c1-c6链烷基；或者r1和r2合在一起形成含有3-8个环原子的任选被取代的环烷烃环或杂环烷烃环。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，r1和r2独立地选自于甲基、乙基；或者r1和r2合在一起形成环丙烷环、环丁烷环、环己烷环、甲基环己烷环、环庚烷环、四氢呋喃环或四氢吡喃环。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，r3、r4和r5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、c1-c6链烷基、c6-c14芳基、c3-c8环烷基、c1-c6链烷基-o-、含5至14个环原子的杂芳基；其中，上述的c1-c6链烷基、c6-c14芳基、c3-c8环烷基、c1-c6链烷基-o-、氨基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、c6-c14芳基和c1-c6链烷基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，r3、r4和r5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、甲苯基、甲氧苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和吡啶基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，r6和r6’独立地选自氢、未取代的c1-c6链烷基、未取代的c3-c8环烷基和1-3个卤素取代的c1-c6链烷基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，r6和r6’独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基和环丁基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，r7选自于氢、未取代的c1-c6链烷基、未取代的c1-c6链烷基-c(＝o)-和未取代的c2-c6链烯基-c(＝o)-。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，r7选自氢、甲基、乙基、甲酰基和乙酰基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，r8选自于氢、c1-c6链烷基、和-oc(o)-c1-c12链烷基；其中c1-c6链烷基、和-oc(o)-c1-c12链烷基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、c1-c6链烷基和c1-c6链烷基-o-。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，r8选自于氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和戊酰氧基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式i中，x是氧原子。
以上不同的优选实施方式中，各个取代基的优选选项可以相互组合，其各种组合形式都在本发明的范围内。
在本发明的最优选的实施方式中，通式i的化合物是本文实施例1至实施例71所示的各个具体化合物。
本文所述“通式i所示的化合物”或“通式i的化合物”或“本发明的化合物”也涵盖通式i化合物的任意光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体的混合物。
术语“光学异构体”意指，当化合物具有一个或更多个手性中心时，每个手性中心可以存在r构型或s构型，由此构成的各种异构体为光学异构体。光学异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。例如，通过手性色谱柱或通过手性合成可以分离光学异构体。
术语“几何异构体”意指，当化合物中存在双键时，该化合物可以存在顺式异构体、反式异构体、e型异构体和z型异构体。几何异构体包括顺式异构体、反式异构体、e型异构体、z型异构体或其混合物形式。
术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的异构体。本领域技术人员可以理解：互变异构体之间可以互相转变，在在某一状态下可能会达到一种平衡状态而共存。本文所述“通式i所示的化合物”也涵盖通式i化合物的任意互变异构体。具体地，发明人已发现式i化合物可能存在以下互变异构体：
因此，除非另有指明，本文提到“通式i所示的化合物”或“通式i的化合物”或“本发明的化合物”时也涵盖以上通式i-a、i-b、i-c、或i-d所示的化合物。同样，本文中任意一个实施例中以具体结构式表示的具体化合物也包括其i-a、i-b、i-c、或i-d形式的互变异构体。
除非另有指明，本文提到“通式i所示的化合物”或“通式i的化合物”或“本发明的化合物”时也涵盖该化合物中任一个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物。
本发明包括括通式i化合物的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中，一个或者多个原子被具有与通常在自然界中所发现的原子相同原子序数但是不同原子质量或者质量数的原子所替换。
适用于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2h(d)和3h(t)，碳的同位素，诸如11c、13c和14c，氯的同位素，诸如36cl，氟的同位素，诸如18f，碘的同位素，诸如123i和125i，氮的同位素，诸如13n和15n，氧的同位素，诸如15o、17o和18o，以及硫的同位素，诸如35s。
通式i的某些同位素标记化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到引入的容易性和检测手段的方便性，同位素氘(即2h)、氚(即3h)和碳-14(即14c)对于该目的是特别有用的。
利用诸如氘(即2h)或氚(即3h)的较重同位素进行取代可以提供某些治疗方面的好处并且因此在某些情况下可能是优选的，所述治疗方面的好处是由更大的代谢作用稳定性(例如，增长的体内半衰期或者减小的剂量要求)带来的。
利用正电子放射同位素(诸如11c、18f、15o和13n)进行取代可以用于正电子放射受体图像(positronemissiontopography(pet))研究，用于检测底物受体占用状态。
通式i的同位素标记化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂以类似于在本文所附的实例和制备中所描述的方法，来进行制备。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，通式i的化合物，无论以溶剂化形式存在或以未溶剂化形式存在，其都包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物可以不同晶型或不定型形式存在，无论以何种形式存在，通式i的化合物都包括在本发明的范围内。
为了避免歧义，下面对本文中所使用的的术语给出定义。除非另有说明，本文所用术语的含义如下。
术语“羟基”是指-oh。
术语“卤素”或“卤“是指-f,-cl,-br,或-i。
术语“氨基”是指-nh2。
术语“氰基”是指-cn。
术语“羧基”是指-c(＝o)oh。
术语“被取代”是指基团中的一个或多个(优选1至5个，更优选1至3个)氢原子独立地被相应数目的取代基所代替。
术语“独立地”是指当取代基的个数超过一个时，这些取代基可以相同也可以不同。
术语“任选”或“任选地”表示其所描述的事件可以发生或不发生。例如，一个基团“任选地被取代”表示：该基团可以是未被取代的，也可以是被取代的。
本文所用术语“杂原子”代表氧(o)、氮(n)、或s(o)m(其中m可以是0、1或2，即硫原子s、或亚砜基so、或磺酰基s(o)2)。
术语“烷基”是指仅由c和h两种元素组成的饱和碳氢化合物在任何碳原子失去一个氢原子后形成的基团。本文所述的“烷基”包括直链烷基和支链烷基等链烷基；也包括单环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基等环烷基。烷基可以是未被取代的，也可以是被取代的。
本文所述的“烷基”包括任选被取代的链烷基，其优选具有1－20个碳原子，更优选具有1－12个碳原子，最优选具有1－6个碳原子；例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、氯甲基、氟乙基、三氟甲基或1,1,1-三氟乙基等等。
本文所述的“烷基”还包括任选被取代的环烷基(例如c3-c20环烷基或c3-c12环烷基或c3-c8环烷基)，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢化萘基、降蒎烷基、金刚烷基、氟环丙基、2-碘环丁基、2,3-二甲基环戊基、2,2-二甲氧基环己基和3-苯基环戊基等。
“c1-c6链烷基”亦称“低级链烷基”，指烷基的一个子集，其指具有1－6个碳原子的直链烷基和支链烷基，包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本文所述的“烷基”任选地被一个或多个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于卤素、氰基、硝基(-no2)、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝o、＝s、-sh、r16o-、r16s-、r16(o＝)s-、r16(o＝)2s-，其中的r16是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基。
优选地，本文所述的“烷基”任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、c1-c6链烷基、c3-c8环烷基、c2-c6链烯基-、c2-c6链炔基-、c3-c8环烷基、c3-c8环烯基、c6-c14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、c1-c6链烷基-o-、c3-c8环烷基-o-、c2-c6链烯基-o-、c2-c6链炔基-o-、c3-c8环烯基-o-、c6-c14芳基-o-、含5至14个环原子的杂芳基-o-、c1-c6链烷基-s-、c3-c8环烷基-s-、c2-c6链烯基-s-、c2-c6链炔基-s-、c3-c8环烯基-s-、c6-c14芳基-s-、含5至14个环原子的杂芳基-s-、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、＝o、＝s、-sh、-cf3、-co2c1-c6链烷基、c1-c6链烷基-s-、c1-c6链烷基(o＝)s-和c1-c6链烷基(o＝)2s-
术语“烯基”是指任何仅由c和h两种元素组成的、且含一个或多个碳碳双键但不含碳碳三键或芳香键的碳氢化合物在任何碳原子失去一个氢原子后形成的基团。本文所述的“烯基”包括直链烯基、支链烯基等链烯基；也包括单环烯基、螺环烯基、稠环烯基和桥环烯基等环链烯。烯基可以是未被取代的，也可以是被取代的。
本文所述的“烯基”包括任选被取代的链烯基，优选具有2－20个碳原子，更优选具有2－12个碳原子，最优选具有2－6个碳原子；例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、异己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一烷烯基、1-十二烷烯基等。
本文所述的术语“烯基”还包括任选被取代的环烯基(例如c3-c20环烯基或c3-c12环烯基或c3-c8环烯基)，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环丁二烯基、环戊二烯基、环庚三烯基等。
本文所述的“烯基”任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
术语“炔基”是指仅由c和h两种元素组成的的、且含一个或多个碳碳三键但不含芳香键的碳氢化合物在任何碳原子失去一个氢原子后形成的基团。本文所述的“炔基”包括直链炔基、支链炔基等链炔基；也包括单环炔基、螺环炔基、稠环炔基和桥环炔基等环炔基。炔基可以任选地包含一个或多个碳碳双键。炔基可以是未被取代的，也可以是被取代的。
本文所述的“炔基”包括任选被取代的链炔基，优选具有2－20个碳原子，更优选具有2－12个碳原子，最优选具有2－6个碳原子；例如，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、l-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一烷炔基、1-十二烷炔基等。
本文所述的术语“炔基”还包括任选被取代的环炔基(例如c8-c18环炔基)，例如，环辛炔基等。
本文所述的“炔基”任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
术语“杂环基”指饱和或含有碳碳双键或碳碳三键的单环或多环化合物取代基；其包含3至20个环原子(优选3至12个环原子、更优选3至8个环原子)，其中一个或多个环原子选自杂原子，其余环原子是碳；其中的任何一个环都没有芳香性。本文所述的“杂环基”也包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。杂环基可以是未被取代的，也可以是被取代的。杂环基可以是杂环烷基、杂环烯基或杂环炔基。合适的单环杂环的实例包括，但不限于，哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、吗啉基、硫杂环丁基、氧杂环戊基(四氢呋喃基)、氧杂环己基(四氢吡喃基)等。
应理解，本文所述的“杂环基”任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环的基团。芳基环可以与杂芳环、杂环、环烷、螺环烷、稠环烷、桥环烷、环烯、螺环烯、稠环烯、桥环烯、环炔、螺环炔、稠环炔或桥环炔稠合。芳基可以是未被取代的，也可以是被取代的。实例包括，但不局限于，苯基、萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、甲氧苯基(如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基)、氯苯基(如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基)、氟苯基(如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基)、溴苯基(如2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基)、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基等。
本文所述的“芳基”任选被1－4个或1-3个取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
术语“杂芳基”是指包含5至18个环原子(优选5至14个环原子)且其中1到4个环原子是选自氧、氮和硫的杂原子的芳香体系。杂芳基本身可以与芳环、杂环、环烷、螺环烷、稠环烷、桥环烷、环烯、螺环烯、稠环烯、桥环烯、环炔、螺环炔、稠环炔或桥环炔稠合。可以是未被取代的，也可以是被取代的。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基等。
本文所述的“杂芳基”任选被1－4个或1-3个取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
本文所用术语“酰基”是指rc(＝o)-，其中r为c1-c18(优选c1-c12、更优选c1-c6)烷基。“酰基”实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、烟酰基、丙酰基、异丁酰基、草酰基等。
酰基rc(＝o)-任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
本文所用术语“成环”是指形成环烷烃环、环烯烃环、环炔烃环、芳环、杂环烷烃环、杂环烯烃环、杂环炔烃环、杂芳环等环状结构，所述环状结构可以是单环、双环或多环结构，包括其稠环、桥环、螺环结构。特别地，本文中取代基r1和r2形成的环优选是3至12元环，特别优选3至12元环烷烃环、环烯烃环、杂环烷烃环、杂环烯烃环，最优选3至8元环烷烃环、环烯烃环、杂环烷烃环、杂环烯烃环，例如环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环等。所述环结构任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
本文中，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围表示该范围内所有整数的逐个列举，而范围仅是作为一种简化的表示法。例如：
“1－4个取代基”表示1、2、3或4个取代基；
“1－3个取代基”表示1、2或3取代基；
“3至12元环”表示3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环；
“3至8元环”表示3、4、5、6、7或8元环；
“1－12个碳原子”或“c1－c12”表示1个(c1)、2个(c2)、3个(c3)、4个(c4)、5个(c5)、6个(c6)、7个(c7)、8个(c8)、9个(c9)、10个(c10)、11个(c11)或12个碳原子(c12)；
“1－6个碳原子”或“c1－c6”表示1个(c1)、2个(c2)、3个(c3)、4个(c4)、5个(c5)或6个碳原子(c6)；
“2－6个碳原子”或“c2－c6”表示2个(c2)、3个(c3)、4个(c4)、5个(c5)或6个碳原子(c6)；
“c3－c8”表示3个(c3)、4个(c4)、5个(c5)、6个(c6)、7个(c7)或8个碳原子(c8)；
“3至8个环原子”表示3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子。
因此，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围也涵盖其任意一个子范围，且每一个子范围也视为被本文公开。
2.本发明的化合物的应用
申请人通过实验发现，根据本发明的化合物是一种缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶的特效抑制剂。本发明的化合物提供了一个模拟机体缺氧协同反应，通过抑制脯氨酸羟化酶，升高促红细胞生成素，增加血红素水平。已发现，根据本发明的化合物可用于治疗和/或预防与缺氧诱导因子hif相关的疾病，例如贫血症、心血管疾病、糖尿病、神经疾病等，特别是心功能不全、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、动脉硬化、自发性高血压、肺动脉高压、恶性高血压和周围动脉阻塞性疾病。
具体地，根据本发明的通式i化合物适合于治疗和/或预防的疾病包括：
血液形成疾病，例如特发性贫血，肾贫血和伴随肿瘤疾病的贫血(特别是化疗诱发的贫血)，传染病(特别是hiv传染病)或者另外的炎性疾病，例如类风湿关节炎；
由于失血的贫血，缺铁性贫血，维生素缺乏症贫血(例如由于维生素b12不足或者由于叶酸缺乏)，细胞减生和再生障碍性贫血或者溶血性贫血，或者由于铁利用疾病(铁失利用性贫血)的贫血或者由于其它的内分泌疾病(例如甲状腺功能减退(hypothyroidosis))的贫血；
外科手术后与手术有关的局部缺血和其连续症状的情况，特别是关于使用心肺机的心脏介入(例如搭桥手术，心脏瓣膜移植术)、颈动脉介入、主动脉介入和伴有颅骨容量器械打开或者穿透的介入；
急性和延长性脑缺血状态的连续症状(例如中风，胎儿产时窒息)；
癌和在癌治疗过程中发生的健康状况的损害，特别是用细胞抑制剂、抗生素和辐射治疗后发生的健康状况的损害；
风湿病类型及其它被视为自身免疫疾病的疾病形式，特别是治疗和/或预防在这种疾病的药物治疗过程中发生的健康状况的损害；
眼病(例如青光眼)、中枢神经系统疾病(例如痴呆，慢性痛觉)、慢性肾病、肾机能不全和急性肾衰竭；
性功能障碍(如性欲减退)；
糖尿病和它的连续症状，例如糖尿病大血管病和微血管病、糖尿病肾病和神经病；
纤维变性疾病，例如心、肺和肝的纤维化；
神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症等；
缺血性疾病，例如缺血性脑血管病(ischemiccerebrovasculardisease)、缺血性肾病(ischemicrenaldisease，ird)、缺血性心肌病(ischemiccardiomyopathy，icm)等。
此外，根据本发明的化合物还适合于发生外科手术时的一般疗法和/或预防，目的是促进伤口愈合和缩短恢复时间。
根据本发明的化合物还适合于增加血细胞比容的体外应用，目的是获得用于手术前血自身捐献(autodonation)的血。
因此，本发明的另一方面涉及作为用于治疗和/或预防与缺氧诱导因子相关的疾病的药物的通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。
本发明的另一方面涉及通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在治疗和/或预防与缺氧诱导因子相关的疾病中的用途。
本发明的另一方面涉及通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备脯氨酸羟化酶抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备用于治疗和/或预防与缺氧诱导因子相关的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种治疗和/或预防与缺氧诱导因子hif相关的疾病的方法，该方法包括向需要的患者施用治疗有效量的通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。
本发明的另一方面涉及一种治疗和/或预防与缺氧诱导因子hif相关的疾病的方法，该方法包括向需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在外科手术中用于伤口愈合和/或缩短恢复时间的用途。
本发明的另一方面涉及通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备用于外科手术加速伤口愈合和/或缩短恢复时间的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药用于增加血细胞比容的用途，所述用途可以用于治疗目的、用于诊断目的、或用于非治疗非诊断目的(例如仅为了实验研究而增加血细胞比容)。
本发明的另一方面涉及在手术前获得自身捐献的血的方法，其方法包括向血液样品中加入通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。
本文中，术语“患者”意指所有哺乳动物，并包括人类。患者的实例包括人类、牛、狗、猫、山羊、绵羊、鼠、猪和兔。
本文中，术语“与缺氧诱导因子相关的疾病”包括，但不限于，贫血(例如，特发性贫血、肾贫血、伴随肿瘤疾病的贫血(特别是化疗诱发的贫血)、由失血导致的贫血、女性月经过多引起的贫血、缺铁性贫血、维生素缺乏症贫血、细胞减生和再生障碍性贫血、溶血性贫血、铁失利用性贫血、甲状腺功能减退导致的贫血等)，心血管疾病(例如，心功能不全、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、动脉硬化、自发性高血压、肺动脉高压、恶性高血压和周围动脉阻塞性疾病)，神经疾病，hiv传染病，类风湿关节炎，与手术有关的局部缺血，胎儿产时窒息，癌症及癌症相关症状(例如在用细胞抑制剂、抗生素和辐射治疗后发生的健康状况的损害)，眼病(例如青光眼)、中枢神经系统疾病(例如痴呆、慢性痛觉)、慢性肾病、肾机能不全和急性肾衰竭，性功能障碍(如性欲减退)，糖尿病和并发症(例如糖尿病大血管病和微血管病、糖尿病肾病)，神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等)，缺血性疾病(例如缺血性脑血管病、缺血性肾病、缺血性心肌病等)和纤维变性疾病(例如心、肺和肝的纤维化)。
优选的，“与缺氧诱导因子相关的疾病”是指贫血，包括但不限于，特发性贫血、肾贫血、伴随肿瘤疾病的贫血(特别是化疗诱发的贫血)、由失血导致的贫血、缺铁性贫血、维生素缺乏症贫血、细胞减生和再生障碍性贫血、溶血性贫血、铁失利用性贫血、甲状腺功能减退导致的贫血等；神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等)；缺血性疾病(例如缺血性脑血管病、缺血性肾病、缺血性心肌病等)和纤维化疾病(例如心、肺和肝的纤维化)。
本文中所述的通式i化合物的“可药用的盐”指适于哺乳动物体内应用(即应用时具有安全性和有效性)的该化合物无机酸和有机酸加成盐或有机碱和无机碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别将游离形式的纯化合物与合适的有机或无机酸或碱反应，并将所形成的盐分离来制备。典型的盐包括氢溴化物、氢氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐等。这些盐可以包括基于碱金属和碱土金属(例如钠、锂、钾、钙、镁等)的阳离子，以及无毒铵、季铵和胺阳离子(包括，但不限于，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等)的盐。
本文中所述的通式i化合物的“前体药”指适于哺乳动物体内应用(即应用时具有安全性和有效性)的该化合物的衍生物，其在应用后在体内释放通式i的化合物或其可药用盐。前药的实例包括氨基酸加成盐、酯、酰胺等。
3.含有本发明的化合物的药物组合物和药物剂型
为了治疗应用，通式i的化合物通常以药物组合物的形式施予给患者，该组合物包含至少一种上述化合物作为活性成分，同时任选地包括药学上可接受佐剂和/赋形剂以及药学上可接受固体或液体载体。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有通式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明还涉及一种制备上述药物组合物的方法，包括将式i的化合物(或优选的通式i化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，与药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物可根据需要配制成适用于口服、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予或鼻施予的剂型。因此，如果使用固体载剂，则该制剂可以成片，以粉末或颗粒形式置于硬质凝胶胶囊中，或以糖锭或锭剂形式。固体载剂可以包括常规的赋形剂，诸如粘合剂、填料、成片润滑剂、崩解剂、润湿剂等等。如果需要可以通过常规技术膜包衣该片剂。如果使用液体载剂，则该制剂可以是糖浆、乳液、软凝胶胶囊、用于注射的无菌载体、水性或非水性液体悬浮液形式的，或者可以是在使用前用水或其他适当载体复原的干品。液体制剂可以包含常规添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水性载体(包括可食用油)、防腐剂以及香味剂和/或着色剂。为了胃肠外施予，通常载体至少大部分包括无菌水，但也可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用可注射悬浮液，在这种情况下，可以使用常规悬浮剂。常规防腐剂、缓冲试剂等也可以添加到胃肠外剂型中。药物组合物通过对包含适量的活性成分(即本发明的通式i化合物)的所需制剂合适的常规技术制备。
适于非肠道注射的组合物可以包括生理学上可接受无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合适的混合物、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)。
这些组合物还可以包含各种赋形剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保对微生物的作用的抑制。还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和凝胶)来延长可注射药学剂型的吸收。
用于口服的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性赋型剂(或载体)(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，其中还可以包括：(a)填料或混合剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘结剂(例如，羧基甲基纤维素、褐藻酸酯、凝胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)；(c)保湿剂(例如，丙三醇)；(d)崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸钠)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物)；(g)润湿剂(例如，十六烷醇和单硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附剂(例如，高岭土和斑脱土)和(i)润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)或其混合物混合。
类似类型的固体组合物还可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋型剂的软填充和硬填充凝胶胶囊中作为填料。
固体剂型(例如，药片、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒)可以采用涂层和外壳(例如，肠道涂层和本领域已知的其它)来制备。它们可以包含遮光剂，它们还可以是以延迟方式在肠道的某一部分中释放活性化合物或各种活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性组分还可以以微胶囊化形式，如果适当的话，可以具有一种或更多种上述赋型剂。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受乳液、溶液、分散液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域中通常所用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3丁二醇、二甲基甲酰铵)、油(具体为，棉花子油、落花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂，组合物还可以包括，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、香化剂、调味剂和加香剂。
除了活性化合物，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纤维、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂-琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
本发明的化合物的局部给药用剂型包括软膏、粉末、喷雾和吸入剂。该活性组分在无菌条件下与生理学上可接受载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼药膏、粉末和溶液也包括在本发明的范围内。
在药物组合物和剂型中通式i的化合物的量可以由本领域技术人员根据需要适当地确定，例如通式i的化合物可以治疗有效量存在于药物组合物或剂型中。
4.本发明的化合物的剂量
本文中，术语“治疗有效量”是将本发明的化合物给予患者时，能够有效延缓或消除患者症状或改善患者健康状况的用量。具体的应用剂量可以由医生根据患者的具体情况来确定。所要使用的精确剂量不仅取决于施用途径、病症、要治疗病症的严重程度、以及与被治疗个体相关的各种身体因素，而且可以根据健康护理从业者的判断来决定。可选使用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。
例如，本发明的通式i化合物可以以每天约0.01－4000mg(或0.05－2000mg、或0.1－1000mg、或0.1－500mg)的剂量给予患者。对于正常的体重为约70千克的成年人，剂量可以是例如每天约0.001－约100mg/千克体重或0.01－约100mg/千克体重或0.05－约50mg/千克体重。然而，所用的具体剂量可以变化。本领域技术人员已知对于特定患者如何确定最优剂量。
以上所述日剂量可以周期性地连续施予，例如包括但不限于每2小时、每6小时、每8小时、每12小时、约每24小时施用一次，或者每2天、每天、每周、每两周、每三周、每月施用一次，或者每周施用两次，或者每周施用三次，或者每周施用四次，或者每周施用五次，或者每周施用六次。相应于整个疗程的剂量和频率将根据健康护理从业人员的判断来决定。在一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受盐与另一治疗试剂同时施用。
在一个实施方式中，可以施用在同一组合物中包含有效量的本发明的化合物或其药学上可接受盐以及有效量的另一治疗试剂的组合物。其他治疗试剂的有效量是本领域技术人员已知的。而且，确定其他治疗试剂的最佳有效量的范围在熟练技术人员的认知范围之内。
5.本发明化合物的制备方法
本发明的通式i的化合物可以用在有机合成领域的技术人员所熟悉的多种方法合成。以下给出了一些示例性的合成方法，这些方法是合成化学领域所公知的。根据以下所描述的方法、以及有机合成化学家通常使用的方法和这些方法的组合或变化来合成通式i的化合物。本发明中的化合物的合成路线不限于以下所总结的方法。个别化合物可能需要调节操作条件以满足各种官能团的要求。本领域技术人员已知的各种保护基团可能是必要的。如果需要的话，纯化可以在带有适当有机溶剂体系洗脱的硅胶柱中或通过或重结晶完成。另外，本文的各个具体实施例也说明了合成本发明化合物的方法。
本发明的化合物主要采用如下三个技术方案来合成。
方案一：
2,5-二甲氧基四氢呋喃(2,5-dimethyoxytetrahydrofuran)在酸性水溶液中在室温到50℃条件下水解成1,4-丁二醛，优选的酸是盐酸；然后加碱中和，优选的碱是醋酸钠；与α,α二取代的α氨基酸反应，优选反应温度室温到50℃；反应得到通式i-1的中间体；中间体再与n-羟基苯并三氮唑反应/dcc反应，生成活化酯，然后它与丙二酸二甲酯或二乙酯的钠盐反应生成中间体i-2。中间体i-1也可以与cdi反应，生成的中间体再与丙二酸二甲酯或二乙酯的钠盐反应生成中间体i-2。中间体i-2在酸性条件下关环得到中间体i-3；该步骤优选的酸是甲磺酸，优选的温度是冰水浴温度到二氯甲烷回流温度。中间体i-3与甘氨酸或丙氨酸在碱性条件下得到实施例化合物i-x；优选的碱是甲醇钠；优选的温度是甲醇回流温度到150℃。
方案二：
通式i-4(按已知方法合成)与α,α二取代的α氨基酸在酸性条件下加热反应得到中间体i-5；该步骤的优选酸是醋酸；该步骤的优选温度是80℃到醋酸回流温度。i-5到i-6的转化采用与方案一中i-1到i-2类似的方法；i-6到i-7的转化也采用与方案一中i-2到i-3类似的方法。i-7到通式i-y的转化也采用与方案一种i-3到通式i-x类似的方法。
方案三：
通式i-1与nbs反应生成溴代物i-8；i-8再在钯催化下发生suzuki偶联反应得到中间体i-9；i-9到i-10的转化也采用与方案一中i-2到i-3类似的方法。i-10在酸性条件下关环得到两个异构体i-11和i-12；i-11和i-12分别通过与方案一中i-3到通式i-x类似的方法得到两个结构为通式i-z和i-z’的异构体。
以上示出了作为通式i化合物的代表性例子的i-x、i-y、i-z和i-z’化合物的典型合成方法，本领域技术人员了解：通过适当选择不同的反应物(例如具有不同取代基的化合物i-1或i-4)，采用相同或类似的合成方法，可以得到与i-x、i-y、i-z和i-z’化合物的取代基不同的其他通式i化合物。
另外，以上各个合成方案中各步骤的具体反应条件可以由本领域技术人员根据常规化学反应的原理和要求来适当地确定。并且下面的本发明的实施例中给出的反应条件可以作为参考。
具体实施例
下面进一步结合实施例来阐述本发明；但这些实施例并不限制本发明的范围。
化合物的结构通过液相色谱-质谱联用(lcms)或核磁共振(nmr)来确定。nmr化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位来表示。核磁的测定用bruker-500型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代氯仿(cdcl3)等，内标为四甲基硅烷(tms)。lcms用shimadzulcms-2020或thermoultimate3000测定。
薄层层析硅胶板使用山东省烟台黄海hsgf254或山东省青岛gf254硅胶板。柱层析一般使用山东省烟台黄海硅胶200到300目硅胶为载体。
本发明使用的所有起始原料均购自于化学品供应商或可以通过文献方法合成而得。
本文描述中使用的缩略语如下：
dmso-d6：六个氢原子都被氘取代的二甲基亚砜
cdcl3:氘代氯仿
cas：化学文摘登录号
nmr:核磁共振
lcms：液相色谱-质谱
esi：电喷雾电离
ppm:百万分之一
δ：核磁共振化学位移
tms：四甲基硅烷
s:核磁单峰
d:核磁双重峰
t:核磁三重峰
br:核磁宽峰
cdi：羰基二咪唑
dcc：n,n’-二环己基碳二亚胺
nbs：n-溴代环丁二酰亚胺
实施例1
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环丙烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(1)
第一步
1-(1h-吡咯-1-基)环丙烷-1-甲酸(1a)
在2,5-二甲氧基四氢呋喃(3.16克，24毫摩尔)和20毫升水的混合液中加入1毫升浓盐酸且于室温搅拌1小时；然后依次加入乙酸钠固体(3.28克，40毫摩尔)和1-氨基环丙烷-1-甲酸(2.02克，20毫摩尔)。混合液于室温搅拌过夜；然后用水稀释，加入1m盐酸中和至ph4左右；再用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到1.8克产物1a。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.64(1h,s),6.78(2h,t),5.96(2h,t),1.58-1.55(2h,m),1.43-1.40(2h,m)。
第二步
2-(1-(1h-吡咯-1-基)环丙烷-1-酰基)丙二酸二乙酯(1b)
将化合物1a(1.55克，10.26毫摩尔)、1h-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-醇(1.73克，11.29毫摩尔)和dcc(2.33克，11.29毫摩尔)混合于四氢呋喃(30毫升)，并于室温搅拌16小时。过滤除去固体，以少量无水四氢呋喃洗涤固体，合并滤液和洗涤液。
在另一个反应瓶中将丙二酸二乙酯(2.46克，15.39毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(30毫升)，冰水浴冷却，氮气流下小心加入60％纯度的矿物油和氢化钠混合固体(616毫克)；搅拌半小时。然后上述滤液和洗涤液加入第二个反应瓶中；搅拌反应1小时。用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；然后用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干。残留物经柱层析纯化得到2.6克产物1b(其中混有少部分丙二酸二乙酯)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.84(2h,t),6.13(2h,t),4.27(1h,s),4.12-4.09(4h,m),1.70-1.69(4h,m),1.19-1.17(6h,m)。
第三步
6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环丙烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸乙酯(1c)
将化合物1b(500毫克)溶于4毫升二氯甲烷中，于室温下缓慢滴入2毫升甲磺酸；混合物于室温搅拌1小时；然后然后加入二氯甲烷萃取；分出二氯甲烷层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥二氯甲烷相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干。残留物经柱层析纯化得到240毫克产物1c。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.32-7.31(1h,m),6.70-6.98(1h,m),6.44-6.42(1h,m),4.32-4.27(2h,m),1.78-1.76(2h,m),1.69-1.67(2h,m),1.31-1.27(3h,m)。
第四步
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环丙烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(1)
将化合物1c(124毫克)、甘氨酸(225毫克)和0.5m的甲醇钠甲醇溶液(5毫升)混合；旋干；然后加正丙醇(4毫升)，回流直至反应完全。冷却，将反应液用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；析出固体；过滤收集固体，再用水洗固体；然后干燥得到84毫克产物1。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.06(1h,s),12.94(1h,s),9.99(1h,s),7.34(1h,s),6.97(1h,s),6.44(1h,s),4.09-4.08(2h,d),1.87(2h,s),1.78(2h,s)。lcmsesi(+):277(m+1)+。
实施例2
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环丙烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-l-丙氨酸(2)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环丙烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-l-丙氨酸(2)
将化合物1c(124毫克)、l-丙氨酸(250毫克)和0.5m的甲醇钠甲醇溶液(5毫升)混合；旋干；然后加正丙醇(4毫升)，回流直至反应完全。冷却，将反应液用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；析出固体；过滤收集固体，再用水洗固体；然后干燥得到98毫克产物2。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.99(1h,s),13.14(1h,s),10.14(1h,d),7.36(1h,s),6.98(1h,s),6.46(1h,s),4.53-4.46(1h,m),1.89(2h,s),1.79(2h,s),1.44(3h,d)。lcmsesi(+):291(m+1)+。
实施例3
(6'-羟基-8'-氧代-8′h-螺环[环丙烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-羰基)-d-丙氨酸(3)
第一步
(6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环丙烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-羰基)-d-丙氨酸(3)
将化合物1c(90毫克)、d-丙氨酸(192毫克)和0.5m的甲醇钠甲醇溶液(3.6毫升)混合；旋干；然后加正丙醇(4毫升)，回流直至反应完全。冷却，将反应液用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；析出固体；过滤收集固体，再用水洗固体；然后干燥得到98毫克产物3。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.99(1h,s),13.16(1h,s),10.14(1h,d),7.35(1h,s),6.98(1h,s),6.45(1h,s),4.51-4.45(1h,m),1.88(2h,s),1.78(2h,s),1.43-1.42(3h,d)。lcmsesi(+):291(m+1)+。
实施例4
(6-羟基-5,5-二甲基-8-氧代-5,8-二氢吲哚嗪-7-羰基)甘氨酸(4)
第一步
2-甲基-2-(1h-吡咯-1-基)丙酸(4a)
在2,5-二甲氧基四氢呋喃(7.69克)和50毫升水的混合液中加入2.9毫升浓盐酸且于室温搅拌1小时；然后依次加入乙酸钠固体(13.2克)和2-氨-2-甲基丙酸(5克)。混合液于室温搅拌过夜；然后用水稀释，加入1m盐酸中和至ph4左右；再用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到5克产物4a。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.78(1h,s),6.87(1h,t),6.02(1h,t),1.68(6h,s)。
第二步
2-(2-甲基-2-(1h-吡咯-1-基)丙酰基)丙二酸二甲酯(4b)
将化合物4a(1.5克)、cdi(1.9克)混合于四氢呋喃(35毫升)，并于室温搅拌1小时。然后加入丙二酸二甲酯的钠盐(2.26克)；搅拌一个小时。然后用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；然后用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干。残留物经柱层析纯化得到1.03克产物4b(其中混有少部分丙二酸二甲酯)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.89(2h,t),6.12(2h,t),4.75(1h,s),3.60(6h,s),1.69(6h,s)。
第三步
6-羟基-5,5-二甲基-8-氧代-5,8-二氢吲哚嗪-7-甲酸甲酯(4c)
将化合物4b(830毫克)溶于8毫升二氯甲烷中，于室温下缓慢滴入4毫升甲磺酸；混合物于室温搅拌1小时；然后然后加入二氯甲烷萃取；分出二氯甲烷层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥二氯甲烷相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干。残留物经柱层析纯化得到550毫克产物4c。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.97(1h,brs),7.73-7.72(1h,m),6.70-6.99(1h,m),6.47-6.46(1h,m),3.81(3h,s),1.58(6h,s)。
第四步
(6-羟基-5,5-二甲基-8-氧代-5,8-二氢吲哚嗪-7-羰基)甘氨酸(4)
将化合物4c(150毫克)、甘氨酸(270毫克)和0.5m的甲醇钠甲醇溶液(6毫升)混合；旋干；然后加正丙醇(5毫升)，回流直至反应完全。冷却，将反应液用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；析出固体；过滤收集固体，再用水洗固体；然后干燥得到84毫克产物4。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.19(1h,s),12.99(1h,s),9.99(1h,s),7.76(1h,s),6.97(1h,s),6.48(1h,s),4.10(1h,d),1.65(6h,s)。lcmsesi(+):279(m+1)+。
实施例5
(6-羟基-5,5-二甲基-8-氧代-5,8-二氢吲哚嗪-7-羰基)-l-丙氨酸(5)
第一步
(6-羟基-5,5-二甲基-8-氧代-5,8-二氢吲哚嗪-7-羰基)-l-丙氨酸(5)
将化合物4c(150毫克)、l-丙氨酸(320毫克)和0.5m的甲醇钠甲醇溶液(6毫升)混合；旋干；然后加正丙醇(5毫升)，回流直至反应完全。冷却，将反应液用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；析出固体；过滤收集固体，再用水洗固体；然后干燥得到141毫克产物5。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.10(1h,s),13.19(1h,s),10.13(1h,d),7.76(1h,s),6.97(1h,s),6.48(1h,s),4.51-4.46(1h,m),1.64(6h,s),1.45(3h,d)。lcmsesi(+):293(m+1)+。
实施例6
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环丁烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(6)
第一步
1-(1h-吡咯-1-基)环丁烷-1-甲酸(6a)
在2,5-二甲氧基四氢呋喃(2.09克)和水的混合液中加入0.8毫升浓盐酸且于室温搅拌1小时；然后依次加入乙酸钠固体(5.38克)和1-氨基环丁烷-1-甲酸(2克)。混合液于室温搅拌过夜；然后用水稀释，加入1m盐酸中和至ph4左右；再用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到2克产物6a。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.81(1h,s),6.75(2h,t),6.03(2h,t),2.76-2.71(2h,m),2.58-2.51(2h,m),2.01-1.93(2h,m)。
第二步
2-(1-(1h-吡咯-1-基)环丁烷-1-酰基)丙二酸二甲酯(6b)
将化合物6a(2克)、cdi(2.36克)混合于四氢呋喃(35毫升)，并于室温搅拌1小时。然后，加入丙二酸二甲酯钠盐(2.8克)；搅拌反应1小时。用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；然后用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干。残留物经柱层析纯化得到1.25克产物6b(其中混有少部分丙二酸二甲酯)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.80(2h,t),6.15(2h,t),4.44(1h,s),3.59(6h,s),2.78-2.72(2h,m),2.61-2.55(2h,m),1.96-1.90(2h,m)。
第三步
6'-羟基-8′-氧代-8'h-螺环[环丁烷-1,5'-吲哚嗪]-7′-甲酸乙酯(6c)
将化合物6b(650毫克)溶于6毫升二氯甲烷中，于室温下缓慢滴入3毫升甲磺酸；混合物于室温搅拌1小时；然后然后加入二氯甲烷萃取；分出二氯甲烷层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥二氯甲烷相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干。残留物经柱层析纯化得到300毫克产物6c。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.93(1h,s),7.96-7.95(1h,m),6.99-6.98(1h,m),6.52-6.50(1h,m),3.82(3h,s),2.77-2.72(2h,m),2.48-2.43(2h,m),2.12-2.04(2h,m)。
第四步
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环丁烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(6)
将化合物6c(150毫克)、甘氨酸(270毫克)和0.5m的甲醇钠甲醇溶液(6毫升)混合；旋干；然后加正丙醇(5毫升)，回流直至反应完全。冷却，将反应液用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；析出固体；过滤收集固体，再用水洗固体；然后干燥得到142毫克产物6。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.09(1h,s),12.95(1h,s),10.07(1h,s),7.99(1h,s),6.96(1h,s),6.52(1h,s),4.11(2h,d),2.82-2.78(2h,m),2.59-2.55(2h,m),2.15-2.09(2h,m)。lcmsesi(+):291(m+1)+。
实施例7
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环丁烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-l-丙氨酸(7)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环丁烷-1,5'-吲哚嗪]-7′-羰基)-l-丙氨酸(7)
将化合物6c(150毫克)、l-丙氨酸(320毫克)和0.5m的甲醇钠甲醇溶液(6毫升)混合；旋干；然后加正丙醇(54毫升)，回流直至反应完全。冷却，将反应液用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；析出固体；过滤收集固体，再用水洗固体；然后干燥得到140毫克产物7。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.05(1h,s),13.05(1h,s),10.21(1h,d),7.98(1h,s),6.95(1h,s),6.52(1h,s),4.51-4.46(1h,m),2.84(2h,brs),2.60-2.54(2h,m),2.17-2.10(2h,m),1.45(2h,d)。lcmsesi(+):305(m+1)+。
实施例8
(6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(8)
第一步
1-(1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(8a)
采用实施例6中第一步的合成路线，将其中的原料1-氨基环丁烷-1-甲酸替换成1-氨基环戊烷-1-甲酸，即可制得化合物8a。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.82(2h,t,j＝3hz),5.99(2h,t,j＝3hz),2.45-2.37(2h,m),2.25-2.16(2h,m),1.79-1.60(4h,m)。
第二步
2-(1-(1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-酰基)丙二酸二乙酯(8b)
将化合物8a(1.17克)、1h-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-醇(1.20克)和dcc(1.61克)混合于四氢呋喃(20毫升)，并于室温搅拌1小时。过滤除去固体，以少量无水四氢呋喃洗涤固体，合并滤液和洗涤液。
在另一个反应瓶中将丙二酸二乙酯(1.57克)溶于无水四氢呋喃(30毫升)，冰水浴冷却，氮气流下小心加入60％纯度的矿物油和氢化钠混合固体(392毫克)；搅拌1小时。然后上述滤液和洗涤液加入第二个反应瓶中；搅拌反应1小时。用水稀释，小心加入1m稀盐酸水溶液酸化到ph4左右；然后用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干。残留物经柱层析纯化得到2.25克产物8b(其中混有少部分丙二酸二乙酯)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.845(2h,t,j＝2.5hz),6.12(2h,t,j＝2.5hz),4.51(1h,s),4.07-4.00(4h,m),2.44-2.34(2h,m),2.32-2.25(2h,m),1.78-1.63(4h,m)。
第三步
6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-甲酸乙酯(8c)
将化合物8b(1.7克)溶于6毫升二氯甲烷中，于室温下缓慢滴入3.5毫升甲磺酸；混合物于室温搅拌1小时；然后然后加入二氯甲烷萃取；分出二氯甲烷层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥二氯甲烷相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干。残留物经柱层析纯化得到373毫克产物8c。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):14.06(1h,s),7.57-7.53(1h,m),7.03-6.96(1h,m),6.47-6.42(1h,m),4.29(2h,q,j＝9hz),2.43-2.31(2h,m),2.02-1.90(2h,m),1.90-1.75(4h,m),1.29(3h,t,j＝9hz)。
第四步
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(8)
采用实施例6中第四步的合成路线，将其中的原料6c替换成8c，即可制得化合物8。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.12(1h,s),12.99(1h,s),9.95(1h,s),7.59(1h,s),6.98(1h,d,j＝6hz),6.47(1h,s),4.07(2h,d,j＝6hz),2.45-2.37(1h,m),2.05-1.96(2h,m),1.94-1.82(4h,m)。lcmsesi(+):305(m+1)+。
实施例9
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸甲酯(9)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸甲酯(9)
将化合物8(150毫克)溶于4毫升甲醇，然后缓慢滴入二氯亚砜(233毫克)；加完后将反应回流3小时。冷却，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取；依次用水和稀氯化钠水溶液洗涤有机相；用无水硫酸钠干燥有机相；过滤，浓缩；所得残渣经柱层析纯化得到140毫克化合物9。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.92(1h,s),9.95(1h,brs),7.59(1h,s),7.00(1h,s),6.48(1h,s),4.19(1h,d),3.70(3h,s),2.45-2.39(2h,m),2.04-2.00(2h,m),1.94-1.85(4h,m)。lcmsesi(+):319(m+1)+。
实施例10
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸乙酯(10)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸乙酯(10)
采用实施例9中第一步的合成路线，将其中的溶剂甲醇替换成乙醇，即可制得化合物10。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.95(1h,s),9.96(1h,brs),7.59(1h,s),7.00(1h,s),6.48(1h,s),4.18(1h,d),2.46-2.39(2h,m),2.06-2.02(2h,m),1.95-1.90(4h,m),1.25-1.21(3h,m)。lcmsesi(+):333(m+1)+。
实施例11
(6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)-l-丙氨酸(11)
第一步
(6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)-l-丙氨酸(11)
采用实施例2中第一步的合成路线，将其中的原料1c换成8c，即可制得化合物11。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.02(1h,s),13.12(1h,s),10.09(1h,d),7.59(1h,s),6.99(1h,s),6.48(1h,s),4.51-4.46(1h,m),2.42-2.37(2h,m),2.02(2h,brs),1.89(4h,brs),1.45(3h,d)。lcmsesi(+):319(m+1)+。
实施例12
(6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)-d-丙氨酸(12)
第一步
(6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)-d-丙氨酸(12)
采用实施例3中第一步的合成路线，将其中的原料1c换成8c，即可制得化合物12。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.03(1h,s),13.19(1h,s),10.09(1h,d),7.59(1h,s),6.99(1h,s),6.48(1h,s),4.51-4.46(1h,m),2.43-2.38(2h,m),2.03-2.01(2h,m),1.89(4h,brs),1.45(3h,d)。lcmsesi(+):319(m+1)+。
实施例13
(6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(13)
第一步
1-(1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(13a)
采用实施例6中第一步的合成路线，将其中的原料1-氨基环丁烷-1-甲酸替换成1-氨基环己烷-1-甲酸，即可制得化合物13a。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)6.87(t,2h),6.22(t,2h),2.40～2.33(m,2h),2.22～2.16(m,2h),1.64～1.58(m,4h),1.54～1.42(m,2h)。
第二步
2-(1-(1h-吡咯-1-基)环己烷-1-酰基)丙二酸二乙酯(13b)
采用实施例8中第二步的合成路线，将其中的原料8a替换成13a，即可制得化合物13b。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.92(t,2h),6.15(t,2h),4.49(s,1h),4.06～3.99(m,4h),2.34(d,2h),1.97(t,2h),1.62(t,2h),1.48(t,2h),1.31(t,2h),1.13(t,6h)。
第三步
6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸乙酯(13c)
采用实施例8中第三步的合成路线，将其中的原料8b替换成13b，即可制得化合物13c。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.78(s,1h),7.75(dd,1h),6.99(dd,1h),6.44(dd,1h),4.29(q,2h),2.00～1.96(m,2h),1.86～1.78(m,4h),1.66～1.61(m,3h),1.44～1.40(m,1h),1.29(t,3h)。
第四步
(6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(13)
采用实施例6中第四步的合成路线，将其中的原料6c替换成13c，即可制得化合物13。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.12(s,1h),13.02(s,1h),10.01(s,1h),7.90(s,1h),7.07(d,1h),6.57(t,1h),4.16(d,2h),1.82～1.74(m,10h)。lcmsesi(+):319(m+1)+。
实施例14
(6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)-l-丙氨酸(14)
第一步
(6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)-l-丙氨酸(14)
采用实施例2中第一步的合成路线，将其中的原料1c换成13c，即可制得化合物14。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.00(s,1h),13.15(br,1h),10.07(s,1h),7.81(s,1h),6.98(s,1h),6.48(s,1h),4.50～4.44(m,1h),2.04～1.88(m,10h),1.44(d,3h)。lcmsesi(+):333(m+1)+。
实施例15
(3′-环丁基-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(15)
第一步
1-(2-环丁基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(15a)
将1-环丁基-3-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮(1当量；根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)和1-氨基-环戊烷-1-甲酸(1.2当量)悬浮于乙酸(4体积)，然后在回流条件下搅拌过夜。冷却，将绝大部分乙酸旋干；然后加水稀释，用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到产物15a。lcmsesi(+):234(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-环丁基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(15b)
采用实施例8中第二步化合物8b的合成路线，将其中的原料8a和丙二酸二乙酯替换成15a和丙二酸二甲酯，即可制得15b。lcmsesi(+):348(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ6.90(dd,j＝3.0,1.7hz,1h),6.14(dd,j＝3.6,1.7hz,1h),6.06(t,j＝3.3hz,1h),4.48(s,1h),3.54(d,j＝3.2hz,6h),2.93-2.82(m,1h),2.17(dd,j＝9.8,7.2hz,2h),2.10–1.89(m,4h),1.80–1.69(m,4h),1.59(s,2h).
第三步
3′-环丁基-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(15c)
采用实施例8中第三步的合成路线，将其中的原料8b替换成15b，即可制得化合物15c。
lcmsesi(+):316(m+1)+。
第四步
(3'-环丁基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(15)
采用实施例1中第四步的合成路线，将其中的原料1c替换成15c，即可制得化合物15。lcmsesi(+):359(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ17.79(s,1h),12.96(s,1h),9.90(t,j＝5.6hz,1h),6.99(d,j＝4.2hz,1h),6.65(d,j＝4.3hz,1h),4.05(d,j＝5.5hz,2h),3.63(q,j＝8.5hz,2h),2.42–2.30(m,6h),2.23–2.08(m,6h),1.85(dd,j＝10.8,8.2hz,2h).
实施例16
(3'-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(16)
1-(2-环丙基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(16a)
采用实施例15中第一步化合物15a的合成路线，将其中的原料1-环丁基-3-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成1-环丙基-3-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得16a。lcmsesi(+):220(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-环丙基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(16b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成16a，即可制得16b。lcmsesi(+):334(m+1)+。
第三步
3′-环丙基-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(16c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成方法以化合物16b为原料即可制得化合物16c。lcmsesi(+):302(m+1)+。
第四步
(3'-环丙基-6'-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(16)
采用实施例15中第四步化合物15的合成方法以化合物16c为原料即可制得化合物16。lcmsesi(+):345(m+1)+。
实施例17
(6'-羟基-3'-甲基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(17)
第一步
1-(2-甲基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(17a)
采用实施例15中第一步化合物15a的合成路线，将其中的原料1-环丁基-3-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成4-(1,3-二氧环己烷-2-基)丁烷-2-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得17a。lcmsesi(+):194(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-甲基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(17b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成17a，即可制得17b。lcmsesi(+):308(m+1)+。
第三步
6′-羟基-3′-甲基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(17c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成方法以化合物17b为原料即可制得化合物17c。lcmsesi(+):276(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.90(1h,s),6.94(1h,d,j＝3.5hz),6.29(1h,d,j＝4.0hz),3.80(3h,s),2.48(3h,s),2.25-2.32(2h,m),2.05-2.11(3h,m),1.92-1.98(2h,m),1.68-1.75(1h,m).
第四步
(3'-甲基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(17)
采用实施例15中第四步化合物15的合成方法以化合物17c为原料即可制得化合物17。lcmsesi(+):319(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.78(1h,s)12.92(1h,s),9.92(1h,t,j＝5.5hz),6.93(1h,d,j＝4.0hz),6.31(1h,d,j＝4.0hz),4.06(2h,d,j＝6.0hz),2.49(3h,s),2.28-2.39(4h,m),2.13-2.19(2h,m),2.01-2.08(2h,m).
实施例18
(3'-(叔丁基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸
(18)
第一步
1-(2-(叔丁基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(18a)
采用实施例15中第一步化合物15a的合成路线，将其中的原料1-环丁基-3-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成1-(1,3-二氧环己烷-2-基)-4,4-二甲基戊烷-3-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得18a。lcmsesi(+):236(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-(叔丁基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(18b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成18a，即可制得18b。lcmsesi(+):350(m+1)+。
第三步
3'-(叔丁基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(18c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成方法以化合物18b为原料即可制得化合物18c。lcmsesi(+):318(m+1)+。
第四步
(3'-(叔丁基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸
(18)
采用实施例15中第四步化合物15的合成方法以化合物18c为原料即可制得化合物18。lcmsesi(+):361(m+1)+。
实施例19
(3'-环戊基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(19)
第一步
1-(2-环戊基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(19a)
采用实施例15中第一步化合物15a的合成路线，将其中的原料1-环丁基-3-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成1-环戊基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得19a。lcmsesi(+):248(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-环戊基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(19b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成19a，即可制得19b。lcmsesi(+):362(m+1)+。
第三步
3'-环戊基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(19c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成方法以化合物19b为原料即可制得化合物19c。lcmsesi(+):330(m+1)+。
第四步
(3'-环戊基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(19)
采用实施例15中第四步化合物15的合成方法以化合物19c为原料即可制得化合物19。lcmsesi(+):373(m+1)+。
实施例20
(3'-环己基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(20)
第一步
1-(2-环己基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(20a)
采用实施例15中第一步化合物15a的合成路线，将其中的原料1-环丁基-3-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成1-环己基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备，1-环己基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮核磁：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.47(t,j＝5.1hz,1h),4.0-3.93(m,2h),3.70-3.61(m,2h),2.48(d,j＝7.5hz,2h),2.39-2.32(m,1h),1.88-1.77(m,1h),1.77-1.71(m,2h),1.71-1.62(m,4h),1.61-1.55(m,1h),1.34-1.26(m,2h),1.26-1.16(m,4h))，即可制得20a。lcmsesi(+):262(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-环己基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(20b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成20a，即可制得20b。lcmsesi(+):376(m+1)+。
第三步
3'-环己基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(20c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成方法以化合物20b为原料即可制得化合物20c。lcmsesi(+):344(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.90(s,1h),7.00(d,j＝4.2hz,1h),6.43(d,j＝4.2hz,1h),3.80(s,3h),2.72(m,1h),2.44-2.37(m,2h),2.08-1.96(m,4h),1.94-1.87(m,2h),1.84-1.78(m,4h),1.73-1.69(m,1h),1.50-1.43(m,2h),1.34-1.26(m,3h)。
第四步
(3'-环己基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(20)
采用实施例15中第四步化合物15的合成方法以化合物20c为原料即可制得化合物20。lcmsesi(+):387(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.92(s,1h),9.91(t,j＝6hz,1h),6.97(d,j＝4.2hz,1h),6.42(d,j＝4.2hz,1h),4.06(d,j＝5.6hz,2h),2.73(t,j＝11.7hz,1h),2.48-2.38(m,2h),2.17-2.04(m,4h),2.03-1.93(m,2h),1.88-1.78(m,4h),1.74-1.68(m,1h),1.52-1.42(m,2h),1.34-1.26(m,3h)。
实施例21
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-l-丙氨酸乙酯(21)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)-l-丙氨酸乙酯(21)
采用实施例9中第一步的合成路线，将其中的溶剂甲醇替换成乙醇，原料换成化合物11，即可制得化合物21。lcmsesi(+):347(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.82(1h,s),10.05(1h,d),7.61(1h,s),7.00(1h,s),6.48(1h,s),4.58-4.52(1h,m),4.18-4.16(2h,m),2.42-2.37(2h,m),2.03-2.01(2h,m),1.89-1.88(4h,m),1.45(3h,d),1.22(3h,d)。
实施例22
特戊酸(((6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酰)氧)甲酯(22)
第一步
特戊酸(((6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酰)氧)甲酯(22)
将化合物13(515毫克)溶于n,n-二甲基甲酰胺(8毫升)，然后依次加入碳酸钾(560毫克)和特戊酸氯甲酯(488毫克)；反应液在室温下搅拌2天。然后加入水和乙酸乙酯稀释，加入2m盐酸酸化；分离有机相，用稀氯化钠水溶液洗涤有机相两次，然后用无水硫酸钠干燥有机相；过滤，滤液经浓缩、柱层析纯化得到化合物22(70毫克)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.77(s,1h),9.92(t,j＝6.0hz,1h),7.82(t,j＝2.0hz,1h),6.99(dd,j＝4.0hz,1.5hz,1h),6.49(t,1h),5.76(s,2h),4.20(d,j＝6.0hz,2h),2.05-1.60(m,10h),1.15(s,9h)。lcmsesi(+):433(m+1)+。
实施例23
(6'-羟基-8'-氧代-3'-(吡啶-3-基)-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(23)
第一步
1-(2-(吡啶-3-基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(23a)
采用实施例15中第一步化合物15a的合成路线，将其中的原料1-环丁基-3-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得23a。lcmsesi(+):257(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-(吡啶-3-基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(23b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成23a，即可制得23b。lcmsesi(+):371(m+1)+。
第三步
6'-羟基-8'-氧代-3'-(吡啶-3-基)-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(23c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成方法以化合物23b为原料即可制得化合物23c。lcmsesi(+):339(m+1)+。
第四步
(6'-羟基-8'-氧代-3'-(吡啶-3-基)-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(23)
采用实施例15中第四步化合物15的合成方法以化合物23c为原料即可制得化合物23。lcmsesi(+):382(m+1)+。
实施例24
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(24)
第一步
1-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(24a)
将化合物3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-苯基丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)(500毫克)和1-氨基-环戊烷-1-甲酸(421毫克)在8毫升乙酸中回流16小时。然后，反应冷却后将乙酸尽量旋干；加入水和乙酸乙酯稀释；收集有机相，有机相用稀氯化钠水溶液洗涤数次直至水相接近中性；然后用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物24a。lcmsesi(+):256(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.95(br,s,1h),7.35-7.33(m,3h),7.25-7.22(m,2h),7.00-6.99(m,1h),6.04(m,1h),5.95(m,1h),2.14-2.11(m,2h),2.01-1.97(m,2h),1.60-1.57(m,4h)。
第二步
2-(1-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(24b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成24a，即可制得24b。lcmsesi(+):370(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.28–7.22(m,3h),7.20–7.15(m,2h),7.11(dd,j＝3.2,1.8hz,1h),6.15(t,j＝3.3hz,1h),5.93(dd,j＝3.5,1.7hz,1h),5.13(s,1h),3.56(s,6h),2.06(d,j＝8.0hz,2h),1.59(t,j＝12.2hz,2h),1.33(s,2h),1.16(s,2h)。
第三步
6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(24c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成24b，即可制得24c。lcmsesi(+):338(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.84(s,1h),7.54-7.43(m,5h),7.09(d,j＝4.0hz,1h),6.35(d,j＝4.0hz,1h),3.81(s,3h),2.30-2.21(m,2h),2.10-2.01(m,2h),1.48-1.38(m,2h),1.00-0.89(m,2h)。
第四步
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(24)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成24c，即可制得化合物24。lcmsesi(+):381(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)17.96(s,1h),12.97(s,1h),9.89-9.87(d,j＝5.5hz,1h),7.53-7.46(m,5h),7.08-7.07(d,1h),6.37-6.36(d,1h),4.08-4.07(d,j＝5.5hz,2h),2.35-2.20(m,2h),2.18-2.10(m,2h),1.60-1.46(m,2h),0.98-0.85(m,2h)。
实施例25
(3'-(4-氟代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(25)
第一步
1-(2-(4-氟代苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(25a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-苯基丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-(4-氟代苯基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物25a。lcmsesi(+):274(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.90(s,1h),7.28-7.24(m,2h),7.20-7.15(m,2h),6.99(dd,j＝1.8,3.0hz,1h),6.03(t,j＝3.0hz,1h),5.95(dd,j＝1.8,3.0hz,1h),2.18–2.09(m,2h),1.64-1.55(m,4h)。
第二步
2-(1-(2-(4-氟代苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(25b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成25a，即可制得25b。lcmsesi(+):388(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.28-7.24(m,2h),7.22-7.13(m,3h),6.16(t,j＝3.3hz,1h),6.03(dd,j＝1.8,3.6hz,1h),5.26(s,1h),3.59(s,6h),2.34-2.26(m,2h),1.90-1.80(m,2h),1.65-1.55(m,2h),1.44-1.36(m,2h)。
第三步
3'-(4-氟代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(25c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成25b，即可制得25c。lcmsesi(+):356(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.55-7.50(m,2h),7.28-7.24(m,2h),6.79(d,j＝3.9hz,1h),6.18(d,j＝3.9hz,1h),3.67(s,3h),2.28-2.20(m,2h),1.99-1.93(m,2h),1.50-1.43(m,2h),0.93-0.84(m,2h)。
第四步
(3'-(4-氟代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(25)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成25c，即可制得化合物25。lcmsesi(+):399(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.00(s,1h),13.00(s,1h),9.89(s,1h),7.63-7.55(m,2h),7.36-7.26(m,2h),7.07(m,1h),6.37(m,1h),4.07(d,j＝5.6hz,2h),2.35-2.26(m,2h),2.16-2.06(m,2h),1.63-1.50(m,2h),1.00-0.90(m,2h)。
实施例26
(3'-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(26)
第一步
1-(2-(4-氯代苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(26a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-苯基丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-(4-氯代苯基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物26a。lcmsesi(+):290(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.97(1h,s),7.42-7.39(2h,m),7.27-7.24(2h,m),7.02-7.01(1h,m),6.05(1h,t,j＝3.5hz),5.98-5.97(1h,m),2.19-2.13(2h,m),1.99-1.96(2h,m),1.62-1.60(4h,m)。
第二步
2-(1-(2-(4-氯代苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(26b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成26a，即可制得26b。lcmsesi(+):404(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.42-7.40(2h,m),7.25-7.24(3h,m),6.17(1h,t，j＝3.0hz),6.06-6.05(1h,m),5.39(1h,s),3.58(6h,s),2.35(2h,br,s),1.83(2h,brs),1.63-1.60(2h,m),1.41-1.39(2h,m)。
第三步
3'-(4-氯代苯基)-6′-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(26c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成26b，即可制得26c。lcmsesi(+):372(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.85(1h,s),7.55(4h,s),7.09(1h,d,j＝4.0hz),6.37(1h,d,j＝4.0hz),3.82(3h,s),2.30-2.25(2h,m),2.03-1.97(2h,m),1.50-1.46(2h,m),1.01-0.97(2h,m)。
第四步
(3'-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(26)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成26c，即可制得化合物26。lcmsesi(+):415(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.99(1h,s),13.03(1h,brs),9.87(1h,s),7.58-7.54(4h,m),7.07(1h,d,j＝2.5hz),6.37(1h,d,j＝3.0hz),4.08(1h,d,j＝5.0hz),2.37-2.30(2h,m),2.10-2.09(2h,m),1.58(2h,br,s),1.02-0.97(2h,m)。
实施例27
(3'-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-l-丙氨酸(27)
第一步
(3'-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-l-丙氨酸(27)
采用实施例26中第四步化合物26的合成路线，将其中的原料甘氨酸替换成l-丙氨酸，即可制得化合物27。lcmsesi(+):429(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.88(1h,s),13.14(1h,brs),9.99(1h,s),7.57-7.53(4h,m),7.06(1h,s),6.36(1h,d,j＝3.0hz),4.51-4.45(1h,m),2.36-2.31(2h,m),2.12-2.08(2h,m),1.58(2h,br,s),1.43(2h,d,j＝7.0hz),1.02-0.97(2h,m)。
实施例28
(6'-羟基-3'-(4-甲氧基苯基)-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(28)
第一步
1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(28a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-苯基丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物28a。lcmsesi(+):286(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.55(1h,s),7.14(2h,d,j＝9.0hz),6.87-6.95(3h,m),5.99-6.00(1h,m),5.87-5.88(1h,m),2.10-2.15(2h,m),1.96-1.99(2h,m),1.57-1.61(4h,m)。
第二步
2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(28b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成28a，即可制得28b。lcmsesi(+):400(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.12-7.15(3h,m),6.88(2h,d,j＝9.0hz),6.14(1h,t,j＝9.0hz),5.97-6.98(1h,m),3.77(3h,s),3.59(6h,s),2.24-2.33(2h,m),1.77-1.84(2h,m),1.58-1.63(2h,m),1.35-1.43(2h,m)。
第三步
6'-羟基-3'-(4-甲氧基苯基)-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(28c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成28b，即可制得28c。lcmsesi(+):368(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.88(1h,s),7.40(2h,d,j＝8.5hz),7.07(1h,d,j＝4.0hz),7.00(1h,d,j＝8.5hz),6.31(1h,d,j＝4.0hz),3.81(6h,s),2.22-2.27(2h,m),2.00-2.07(2h,m),1.41-1.49(2h,m),0.95-1.02(2h,m)。
第四步
(6'-羟基-3′-(4-甲氧基苯基)-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(28)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成28c，即可制得化合物28。lcmsesi(+):411(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.97(1h,s)12.94(1h,s),9.89(1h,s),7.42(2h,d,j＝8.5hz),7.04(1h,s),7.01(2h,d,j＝8.5hz),6.30(1h,d,j＝3.5hz)4.07(2h,d,j＝5.5hz),2.28-2.31(2h,m),2.15(2h,s),1.50-1.60(2h,m),0.94-1.02(2h,m)。
实施例29
(6'-羟基-8'-氧代-3'-(4-甲基苯基)-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(29)
第一步
1-(2-(4-甲基苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(29a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-苯基丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-(4-甲基苯基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物29a。lcmsesi(+):270(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-(4-甲基苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(29b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成29a，即可制得29b。lcmsesi(+):384(m+1)+。
第三步
6'-羟基-8'-氧代-3'-(4-甲基苯基)-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(29c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成29b，即可制得29c。lcmsesi(+):352(m+1)+。
第四步
(6'-羟基-3'-(4-甲基苯基)-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(29)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成29c，即可制得化合物29。lcmsesi(+):395(m+1)+。
实施例30
(3'-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(30)
第一步
1-(2-环丙基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(30a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-苯基丙烷-1-酮和1-氨基-环戊烷-1-甲酸分别替换成1-环丙基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)和1-氨基-环己烷-1-甲酸，即可制得化合物30a。lcmsesi(+):234(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.35(s,1h),6.84(dd,1h),5.82(t,1h),5.66(dd,1h),2.39～2.35(m,2h),2.14～2.09(m,2h),1.73～1.69(m,1h),1.62～1.56(m,4h),1.39～1.36(m,2h),0.79～0.74(m,2h),0.55～0.52(m,2h)。
第二步
2-(1-(2-环丙基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(30b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成30a，即可制得30b。lcmsesi(+):348(m+1)+。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.86(td,1h),6.16(t,1h),,5.85～5.84(m,1h),4.27(s,1h),3.68(s,6h),2.60～2.57(m,2h),2.21(t,2h),1.69～1.67(m,1h),1.50～1.42(m,2h),1.39～1.30(m,2h),1.18～1.07(m,2h),0.82～0.80(m,2h),0.69～0.66(m,2h)。
第三步
3'-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(30c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成30b，即可制得30c。lcmsesi(+):316(m+1)+。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ14.20(s,1h),6.98(d,1h),6.01(d,1h),3.95(s,3h),2.59～2.56(m,2h),2.20～2.18(m,2h),1.85～1.82(m,1h),1.50～1.45(m,2h),1.34～1.30(m,2h)，1.16～1.12(m,2h),0.88(dd,2h),0.82(dd,2h)。
第四步
(6'-羟基-3'-环丙基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(30)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成30c，即可制得化合物30。lcmsesi(+):359(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso)δ17.81(s,1h),12.94(s,1h),9.90(s,1h),6.88(d,1h),6.15(d,1h),4.02(br,2h),2.59～2.57(m,2h),2.25～2.24(m,2h),2.07～2.04(m,2h),1.96～1.91(m,2h),1.76～1.71(m,3h),1.14(dt,2h),0.85(dt,2h)。
实施例31
(3′-叔丁基-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(31)
第一步
1-(2-叔丁基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(31a)
采用实施例30中第一步化合物30a的合成路线，将其中的原料1-环丙基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成1-(1,3-二氧环己烷-2-基)-4,4-二甲基戊烷-3-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物31a。lcmsesi(+):250(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-叔丁基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(31b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成31a，即可制得31b。lcmsesi(+):364(m+1)+。
第三步
3'-叔丁基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(31c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成31b，即可制得31c。lcmsesi(+):332(m+1)+。
第四步
(6'-羟基-3'-叔丁基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(31)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成31c，即可制得化合物31。lcmsesi(+):375(m+1)+。
实施例32
(6'-羟基-3'-甲基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(32)
第一步
1-(2-甲基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(32a)
采用实施例30中第一步化合物30a的合成路线，将其中的原料1-环丙基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成4-(1,3-二氧环己烷-2-基)丁烷-2-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物32a。lcmsesi(+):208(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.90(1h,s),6.85(1h,t,j＝3.0hz),5.86(1h,t,j＝3.0hz),5.76(1h,s),2.25-2.32(2h,m),2.16(3h,s),1.50-1.61(6h,m),1.29-1.38(2h,m)。
第二步
2-(1-(2-甲基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(32b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成32a，即可制得32b。lcmsesi(+):322(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.97(1h,t,j＝2.5hz),6.03(1h,t,j＝3.0hz),5.86(1h,s),4.97(1h,s),2.16(3h,s),3.56(6h,s),2.20-2.30(2h,m),2.02-2.12(2h,m),1.55-1.63(2h,m),1.40-1.55(4h,m)。
第三步
6'-羟基-3'-甲基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(32c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成32b，即可制得32c。lcmsesi(+):290(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.73(1h,s),6.95(1h,d,j＝4.0hz),6.28(1h,d,j＝4.0hz),3.80(3h,s),3.80(3h,s),2.10-2.18(2h,m),1.84-1.93(4h,m),1.60-1.74(4h,m)。
第四步
(6′-羟基-3′-甲基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(32)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成32c，即可制得化合物32。lcmsesi(+):333(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.78(1h,s)12.92(1h,s),9.89(1h,s),6.92(1h,d,j＝4.0hz),6.30(1h,d,j＝4.0hz),4.05(2h,d,j＝5.0hz),2.63(3h,s),2.16-2.24(2h,m),1.96-2.05(4h,m),1.65-1.78(4h,m),1.41-1.46(1h,m)。
实施例33
(3′-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)-d-丙氨酸(33)
第一步
(3′-(4-氯代苯基)-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)-d-丙氨酸(33)
采用实施例27中第一步化合物27的合成路线，将其中的原料l-丙氨酸替换成d-丙氨酸，即可制得化合物33。lcmsesi(+):429(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.89(1h,s),13.14(1h,brs),10.00(1h,s),7.57-7.53(4h,m),7.06(1h,s),6.37(1h,d,j＝3.0hz),4.51-4.45(1h,m),2.36-2.31(2h,m),2.12-2.08(2h,m),1.58(2h,brs),1.43(2h,d,j＝7.0hz),1.02-0.97(2h,m)。
实施例34
(3′-环丁基-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(34)
第一步
1-(2-环丁基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(34a)
采用实施例30中第一步化合物30a的合成路线，将其中的原料1-环丙基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成1-环丁基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物34a。lcmsesi(+):248(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-环丁基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(34b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成34a，即可制得34b。lcmsesi(+):362(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ6.98(dd,j＝3.1,1.8hz,1h),6.17(dd,j＝3.7,1.7hz,1h),6.12(t,j＝3.3hz,1h),4.36(s,1h),3.54(d,j＝2.1hz,6h),2.95(m,j＝8.2hz,1h),2.27–2.13(m,4h),2.04–1.91(m,4h),1.78(dtd,j＝16.4,8.6,3.5hz,2h),1.65-1.56(m,2h),1.43(d,4h)。
第三步
3′-环丁基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(34c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成34b，即可制得34c。lcmsesi(+):330(m+1)+。
第四步
(3'-环丁基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(34)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成34c，即可制得化合物34。lcmsesi(+):373(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ17.77(s,1h),12.93(s,1h),9.88(s,1h),6.98(d,j＝4.3hz,1h),6.67(d,j＝4.3hz,1h),4.05(d,j＝5.4hz,2h),3.95(t,j＝8.6hz,1h),2.44–2.38(m,2h),2.17(t,j＝9.9hz,2h),2.07–1.93(m,6h),1.88–1.74(m,4h),1.51(s,2h)。
实施例35
(6′-羟基-8′-氧代-3′-苯基-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(35)
第一步
1-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(35a)
采用实施例30中第一步化合物30a的合成路线，将其中的原料1-环丙基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-苯基丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物35a。lcmsesi(+):270(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.92(1h,s)7.34-7.30(3h,m),7.25-7.21(2h,m),7.04(1h,m),6.07(1h,t),5.92(1h,dd),2.05-1.23(10h,m)。
第二步
2-(1-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(35b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成35a，即可制得35b。lcmsesi(+):384(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.33-7.30(m,3h),7.24-7.22(m,2h),7.18-7.17(m,1h),6.22-6.20(t,1h),5.98-6.00(m,1h),5.19(s,1h),3.62(s,6h),2.13-1.22(m,10h)。
第三步
6′-羟基-8′-氧代-3′-苯基-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(35c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成35b，即可制得35c。lcmsesi(+):352(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.53(1h,s),7.49-7.44(5h,m),7.10-7.09(1h,d),6.30-6.31(1h,d),3.81(3h,s),2.0-1.3(10h,m)。
第四步
(6′-羟基-8′-氧代-3′-苯基-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(35)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成35c，即可制得化合物35。lcmsesi(+):395(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.92(1h,s,oh),9.79(1h,t,nh),7.51-7.47(5h,m),7.09-7.08(1h,d),6.34-6.33(1h,d),4.07-4.06(2h,d),2.14-1.79(10h,m)。
实施例36
(3′-(4-氯代苯基)-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(36)
第一步
1-(2-(4-氯代苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(36a)
采用实施例30中第一步化合物30a的合成路线，将其中的原料1-环丙基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-(4-氯代苯基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物36a。lcmsesi(+):304(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-(4-氯代苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(36b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成36a，即可制得36b。lcmsesi(+):418(m+1)+。
第三步
3′-(4-氯代苯基)-6′-羟基-8′-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(36c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成36b，即可制得36c。lcmsesi(+):386(m+1)+。
第四步
(3'-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(36)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成36c，即可制得化合物36。lcmsesi(+):429(m+1)+。
实施例37
(3'-(4-氟代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(37)
第一步
1-(2-(4-氟代苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(37a)
采用实施例30中第一步化合物30a的合成路线，将其中的原料1-环丙基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-(4-氟代苯基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物37a。lcmsesi(+):288(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-(4-氟代苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(37b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成37a，即可制得37b。lcmsesi(+):402(m+1)+。
第三步
3'-(4-氟代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(37c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成37b，即可制得37c。lcmsesi(+):370(m+1)+。
第四步
(3′-(4-氟代苯基)-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(37)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成37c，即可制得化合物37。lcmsesi(+):413(m+1)+。
实施例38
(6′-羟基-3′-(4-甲氧基苯基)-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(38)
第一步
1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(38a)
采用实施例30中第一步化合物30a的合成路线，将其中的原料1-环丙基-3-(1,3-二氧环己烷-2-基)丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-1-酮(根据专利文献wo/2011/042477所述方法制备)，即可制得化合物38a。lcmsesi(+):300(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(38b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成38a，即可制得38b。lcmsesi(+):414(m+1)+。
第三步
6'-羟基-3'-(4-甲氧基苯基)-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(38c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成38b，即可制得38c。lcmsesi(+):382(m+1)+。
第四步
(6′-羟基-3′-(4-甲氧基苯基)-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(38)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成38c，即可制得化合物38。lcmsesi(+):425(m+1)+。
实施例39
(6'-羟基-8'-氧代-3′-苯基-8′h-螺环[环丁烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(39)
第一步
1-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)环丁烷-1-甲酸(39a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料1-氨基-环戊烷-1-甲酸替换成1-氨基-环丁烷-1-甲酸，即可制得化合物39a。lcmsesi(+):242(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)环丁烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(39b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成39a，即可制得39b。lcmsesi(+):356(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.36-7.28(m,3h),7.23-7.16(m,2h),7.08(dd,j＝3.0,1.9hz,1h),6.19(t,j＝3.2hz,1h),6.13(dd,j＝3.5,1.8hz,1h),5.14(s,1h),3.59(s,6h),2.45(s,2h),2.31(s,2h),1.78-1.59(m,2h)。
第三步
6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8′h-螺环[环丁烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(39c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成39b，即可制得39c。lcmsesi(+):324(m+1)+。
第四步
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环丁烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(39)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成39c，即可制得化合物39。lcmsesi(+):367(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ17.92(s,1h),12.99(s,1h),9.98(d,j＝6.9hz,1h),7.68–7.62(m,2h),7.55–7.50(m,3h),7.08(d,j＝4.0hz,1h),6.41(d,j＝4.1hz,1h),4.09(d,j＝5.5hz,2h),2.59(td,j＝18.7,18.3,6.3hz,4h),1.71(q,j＝9.4hz,1h),1.09–0.99(m,1h)。
实施例40
(6′-羟基-8′-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环丙烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(40)
第一步
1-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)环丙烷-1-甲酸(40a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料1-氨基-环戊烷-1-甲酸替换成1-氨基-环丙烷-1-甲酸，即可制得化合物40a。lcmsesi(+):228(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.97(s,1h),7.40～7.35(m,4h),7.30～7.26(m,1h),6.93(dd,1h),6.13(dd,1h),6.06(t,1h),1.90～1.85(m,4h)。
第二步
2-(1-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)环丙烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(40b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成40a，即可制得40b。lcmsesi(+):342(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso)δ7.41～7.29(m,5h),6.84(dd,1h),6.33(dd,1h),6.20(t,1h),4.51(s,1h),3.71(s,3h),3.60(s,3h),1.90～1.85(m,4h)。
第三步
6′-羟基-8′-氧代-3′-苯基-8′h-螺环[环丙烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(40c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成40b，即可制得40c。lcmsesi(+):310(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso)δ13.91(s,1h),7.52～7.12(m,5h),6.33(s,1h),6.32(d,1h),3.80(s,3h),1.40～1.32(m,4h)。
第四步
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8′h-螺环[环丙烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(40)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成40c，即可制得化合物40。lcmsesi(+):353(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso)δ17.95(s,1h),12.96(s,1h),9.92(s,1h),7.54～7.44(m,5h),7.10(s,1h),6.33(s,1h),4.07(d,2h),1.50～1.46(m,4h)。
实施例41
(6-羟基-5,5-二甲基-8-氧代-3-苯基-5,8-二氢吲哚嗪-7-羰基)甘氨酸(41)
第一步
2-甲基-2-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)丙酸(41a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料1-氨基-环戊烷-1-甲酸替换成2-氨基异丁酸，即可制得化合物41a。lcmsesi(+):230(m+1)+。
第二步
2-(2-甲基-2-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)丙酰基)丙二酸二甲酯(41b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成41a，即可制得41b。lcmsesi(+):344(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.33(dt,j＝4.6,2.9hz,3h),7.23(dd,j＝6.5,3.0hz,2h),7.00(dd,j＝3.0,1.9hz,1h),6.15(t,j＝3.3hz,1h),6.00(dd,j＝3.5,1.8hz,1h),5.04(s,1h),3.63(s,6h),1.49(s,6h)。
第三步
6-羟基-5,5-二甲基-8-氧代-3-苯基-5,8-二氢吲哚嗪-7-甲酸甲酯(41c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成41b，即可制得41c。lcmsesi(+):312(m+1)+。
第四步
(6-羟基-5,5-二甲基-8-氧代-3-苯基-5,8-二氢吲哚嗪-7-羰基)甘氨酸(41)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成41c，即可制得化合物41。lcmsesi(+):355(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ18.02(s,1h),12.97(s,1h),9.90(t,j＝5.6hz,1h),7.55–7.43(m,5h),7.14–7.04(m,1h),6.34(d,j＝4.1hz,1h),4.09(d,j＝5.5hz,2h),1.46(s,6h)。
实施例42
(6'-羟基-8′-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-l-丙氨酸(42)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8′h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-l-丙氨酸(42)
采用实施例24中第四步化合物24的合成路线，将其中的原料甘氨酸替换成l-丙氨酸，即可制得化合物42。lcmsesi(+):395(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm17.96–17.79(m,1h),13.11(s,1h),9.99(s,1h),7.49(tdd,j＝8.4,6.2,3.2hz,5h),7.07(d,j＝3.8hz,1h),6.35(d,j＝3.8hz,1h),4.47(q,j＝7.1hz,1h),2.29(s,2h),2.14(s,2h),1.53(s,2h),1.43(d,j＝7.2hz,3h),0.91(dt,j＝12.1,6.4hz,2h)。
实施例43
(6-羟基-8-氧代-3-苯基-2',3',5',6'-四氢-8h-螺环[吲哚嗪-5,4′-吡喃]-7-羰基)甘氨酸(43)
第一步
4-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酸(43a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料1-氨基-环戊烷-1-甲酸替换成4-氨基四氢-2h-吡喃-4-甲酸，即可制得化合物43a。lcmsesi(+):272(m+1)+。
第二步
2-(4-(2-苯基-1h-吡咯-1-基)四氢-2h-吡喃-4-羰基)丙二酸二甲酯(43b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成43a，即可制得43b。lcmsesi(+):386(m+1)+。
第三步
6-羟基-8-氧代-3-苯基-2',3',5',6'-四氢-8h-螺环[吲哚嗪-5,4'-吡喃]-7-甲酸甲酯(43c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成43b，即可制得43c。lcmsesi(+):354(m+1)+。
第四步
(6-羟基-8-氧代-3-苯基-2′,3′,5′,6′-四氢-8h-螺环[吲哚嗪-5,4′-吡喃]-7-羰基)甘氨酸(43)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成43c，即可制得化合物43。lcmsesi(+):397(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ17.88(s,1h),12.95(s,1h),9.74(t,j＝5.4hz,1h),7.49(s,5h),7.13(d,j＝4.0hz,1h),6.36(d,j＝4.0hz,1h),4.08(d,j＝5.6hz,2h),3.83(td,j＝11.8,2.5hz,2h),3.57(dd,j＝11.3,5.7hz,2h),2.33(td,j＝13.1,5.9hz,2h),1.88(d,j＝13.7hz,2h)。
实施例44
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-d-丙氨酸(44)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-d-丙氨酸(44)
采用实施例24中第四步化合物24的合成路线，将其中的原料甘氨酸替换成d-丙氨酸，即可制得化合物44。lcmsesi(+):395(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.85(brs,1h),13.11(s,1h),9.99(s,1h),7.49(m,j＝8.4,6.2,3.2hz,5h),7.07(d,j＝3.8hz,1h),6.35(d,j＝3.8hz,1h),4.47(q,j＝7.1hz,1h),2.29(brs,2h),2.14(brs,2h),1.53(s,2h),1.43(d,j＝7.2hz,3h),0.91(m,2h)。
实施例45
(6-羟基-8-氧代-2',3',5',6'-四氢-8h-螺环[吲哚嗪-5,4'-吡喃]-7-羰基)甘氨酸(45)
第一步
4-(1h-吡咯-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酸(45a)
采用实施例6中第一步的合成路线，将其中的原料1-氨基环丁烷-1-甲酸替换成4-氨基四氢-2h-吡喃-4-甲酸，即可制得化合物45a。lcmsesi(+):196(m+1)+。
第二步
2-(4-(1h-吡咯-1-基)四氢-2h-吡喃-4-羰基)丙二酸二甲酯(45b)
采用实施例8中第二步的合成路线，将其中的原料丙二酸二乙酯和8a替换成丙二酸二甲酯和45a，即可制得化合物45b。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.98(t,j＝2.2hz,2h),6.18(t,j＝2.2hz,2h),4.71(s,1h),3.75(dt,j＝11.8,4.2hz,2h),3.42–3.38(m,2h),2.40–2.34(m,2h),2.22(ddd,j＝14.1,9.6,4.0hz,2h)。lcmsesi(+):319(m+1)+。
第三步
6-羟基-8-氧代-2′,3',5',6'-四氢-8h-螺环[吲哚嗪-5,4'-吡喃]-7-甲酸甲酯(45c)
采用实施例8中第三步的合成路线，将其中的原料8b替换成45b，即可制得化合物45c。lcmsesi(+):278(m+1)+。
第四步
(6-羟基-8-氧代-2',3',5',6'-四氢-8h-螺环[吲哚嗪-5,4'-吡喃]-7-羰基)甘氨酸(45)
采用实施例6中第四步的合成路线，将其中的原料6c替换成45c，即可制得化合物45。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.14(s,1h),12.97(s,1h),9.89(s,1h),7.84(s,1h),7.07-6.97(m,1h),6.51(t,j＝3.3hz,1h),4.13-4.00(m,4h),3.87(ddd,j＝12.0,5.2,2.5hz,2h),2.17-2.01(m,4h)。lcmsesi(+):321(m+1)+。
实施例46
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸乙酯(46)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸乙酯(46)
采用实施例10中第一步的合成路线，将其中的原料8替换成化合物13，即可制得化合物46。lcmsesi(+):347(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.90(s,1h),9.93(t,j＝5.7hz,1h),7.82(s,1h),6.99(dd,j＝1.5,4.2hz,1h),6.51-6.46(m,1h),4.19-4.10(m,4h),2.05-1.83(m,6h),1.74-1.61(m,3h),1.55-1.43(m,1h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)。
实施例47
(3′-(4-氟代苯基)-6′-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-以前的]-7′-羰基)甘氨酸乙酯(47)
第一步
(3′-(4-氟代苯基)-6′-羟基-8′-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-以前的]-7'-羰基)甘氨酸乙酯(47)
采用实施例46中第一步的合成路线，将其中的原料13替换成化合物25，即可制得化合物47。lcmsesi(+):427(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.82(s,1h),9.88(s,1h),7.63-7.54(m,2h),7.35-7.28(m,2h),7.07(d,j＝4.0hz,1h),6.37(d,j＝4.1hz,1h),4.20-4.08(m,4h),2.34-2.23(m,2h),2.16-2.05(m,2h),1.63-1.49(m,2h),1.21(t,j＝7.1hz,3h),1.02-0.90(m,2h)。
实施例48
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸-2,2-二氘(48)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸-2,2-二氘(48)
采用实施例35中第四步的合成路线，将其中的原料甘氨酸替换成甘氨酸-2,2-二氘，即可制得化合物48。lcmsesi(+):397(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.9(1h,s),9.8(1h,t,nh),7.5-7.4(5h,m),7.09(1h,d),6.34-6.33(1h,d),2.14-1.79(10h,m)。
实施例49
(6'-羟基-8'-氧代-3'-(苯基-4-氘)-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(49)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-3'-(苯基-4-氘)-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(49)
化合物49的合成参见文献(org.lett.2004,vol6,3521)：于一个充满一大气压氢气的100毫升圆底烧瓶中加入重水(3毫升)和10％钯碳混合物(7.4毫克)，然后于室温搅拌24小时。再加入化合物36(0.5毫摩尔)和三乙胺(0.6毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液。在室温下继续搅拌24小时。加入乙酸乙酯和水稀释，用2摩尔/升盐酸酸化；分离乙酸乙酯相；用稀氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯相两次，用无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩；残留物经柱层析分离纯化得到化合物49。lcmsesi(+):396(m+1)+。
实施例50
(3'-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸甲酯(50)
第一步
(3'-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸甲酯(50)
化合物26(50毫克)悬浮于甲醇(2毫升)中，小心滴加二氯亚砜(0.2毫升)；然后回流直至反应完全。自然冷却至室温然后用冰水浴冷却，过滤收集固体并用冷甲醇洗涤固体即得化合物50。lcmsesi(+):429(m+1)+。
实施例51
(3'-(4-氟代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸甲酯(51)
第一步
(3'-(4-氟代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸甲酯(51)
化合物25(50毫克)悬浮于甲醇(2毫升)中，小心滴加二氯亚砜(0.2毫升)；然后回流直至反应完全。自然冷却至室温然后用冰水浴冷却，过滤收集固体并用冷甲醇洗涤固体即得化合物51。lcmsesi(+):413(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ17.78(s,1h),9.88(t,j＝5.7hz,1h),7.63-7.55(m,2h),7.34-7.28(m,2h),7.08(d,j＝4.0hz,1h),6.37(d,j＝4.0hz,1h),4.16(d,j＝5.8hz,2h),3.68(s,3h),2.35-2.27(m,2h),2.16-2.06(m,2h),1.60-1.52(m,2h),1.01-0.92(m,2h)。
实施例52和53
(1'-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(52)
(2'-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(53)
第一步
1-(3-溴-1h-吡咯-1-yl)环己烷-1-甲酸(52-br)
化合物52-br根据文献(synlett,2002,(7),1152-1154)类似方法制备：化合物13a(1当量)溶于四氢呋喃(5体积)中，用干冰丙酮浴降温至-78℃；再加入三溴化磷(0.05当量)；搅拌，缓慢加入研磨过的固体n-溴代丁二酰亚胺(1.15当量)；反应混合物在-78℃搅拌2小时然后在室温搅拌过夜。反应液用水稀释，再用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到产物52-br。lcmsesi(+):272(m+1)+。
第二步
1-(3-环丙基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(52a)
化合物52a用suzuki偶联反应制备：化合物52-br(1当量)，环丙基硼酸酯(1.5当量)，pd(oac)2(0.05当量),2′,6′-甲氧基联苯基-二环己基膦(cas#:657408-07-6,0.1当量)和磷酸钾(3当量)混合于甲苯(10体积)中，氮气氛下回流过夜。冷却，反应液用水稀释，加稀盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到产物52a。lcmsesi(+):234(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.80(1h,brs),6.73(1h,t),6.67(1h,t),5.75-5.74(1h,m),2.24-2.10(3h,m),1.67-1.62(1h,m),1.48-1.44(7h,m),0.73-0.69(2h,dd),0.41-0.38(2h,dd)。
第三步
2-(1-(3-环丙基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(52b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成52a，即可制得52b。lcmsesi(+):348(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.77(1h,t),6.67(1h,t),4.57(1h,s),3.63(6h,s),2.32-2.29(2h,m),1.92-1.86(2h,m),1.67-1.65(1h,m),1.61-1.58(2h,m),1.48-1.47(2h,m),0.75-0.73(2h,dd),0.44-0.43(2h,dd)。
第四步
1′-环丙基-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(52c1)
2′-环丙基-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(52c2)
化合物52c1和52c2经由类似于制备化合物1c的条件以52b为原料经甲基磺酸环化得到的两个异构体经柱层析纯化得到。52c1：lcmsesi(+):316(m+1)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):14.48(1h,s),7.66(1h,d),6.03(1h,d),3.81(3h,s),2.02-1.96(8h,m),1.62-1.60(3h,m),0.98-0.97(2h,dd),0.66-0.65(2h,dd)。52c2：lcmsesi(+):316(m+1)+。
第五步
(1′-环丙基-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(52)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成52c1，即可制得化合物52。lcmsesi(+):359(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.40(1h,s),12.96(1h,s),10.04(1h,d),7.66(1h,d),6.03(1h,d),4.07(2h,d),2.01-1.96(5h,m),1.86-1.85(2h,m),1.65-1.64(2h,m),1.47-1.45(2h,m),0.96-0.95(2h,dd),0.65-0.64(2h,dd).
第六步
(2'-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(53)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成52c2，即可制得化合物53。lcmsesi(+):359(m+1)+。
实施例54和55
(6'-羟基-8'-氧代-1'-苯基-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(54)
(6'-羟基-8'-氧代-2'-苯基-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(55)
第一步
1-(3-苯基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(54a)
采用实施例52和53中第二步化合物52a的合成路线，将其中的反应物环丙基硼酸酯替换成苯基硼酸酯，即可制得化合物54a。lcmsesi(+):270(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.67(1h,s),7.53-7.56(2h,m),7.39(1h,t,j＝2.0hz),7.29(2h,t,j＝8.0hz),7.10(1h,t,j＝8.0hz),6.95(2h,t,j＝3.0hz),6.47(1h,dd,j＝1.6hz)2.25-2.35(2h,m),2.10-2.17(2h,m),1.43-1.55(6h,m)。
第二步
2-(1-(3-苯基-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(54b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成54a，即可制得54b。lcmsesi(+):384(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.58-7.56(2h,m),7.33-7.30(2h,m),7.27-7.25(1h,m),7.15-7.11(1h,m),7.00-6.99(1h,s),6.58-6.57(1h,m),4.85(1h,s),3.52(6h,s),2.46-2.43(2h,m),1.99-1.95(2h,m),1.64-1.62(2h,m),1.52-1.49(2h,m),1.42-1.30(2h,m)。
第三步
6′-羟基-8'-氧-1'-苯基-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(54c1)
6'-羟基-8'-氧-2′-苯基-8'h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(54c2)
化合物54c1和54c2经由类似于制备化合物1c的条件以54b为原料经甲基磺酸环化得到的两个异构体经柱层析纯化得到。54c1：lcmsesi(+):352(m+1)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):14.24(1h,s)7.83(1h,s),7.52-7.50(2h,m),7.37(2h,t),7.33-7.31(1h,m),6.50(1h,d),3.80(3h,s),2.10-1.95(2h,m),1.89-1.83(4h,m),1.69-1.64(2h,m),1.48-1.40(2h,m)。54c2：lcmsesi(+):352(m+1)+。
第四步
(6'-羟基-8'-氧代-1'-苯基-8'h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(54)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成54c1，即可制得化合物54。lcmsesi(+):395(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.30(1h,s),12.97(1h,s),10.07(1h,s),7.83(1h,s),7.53-7.52(2h,m),7.36(2h,t),7.33-7.31(1h,m),6.53(1h,brs),4.06(2h,d),2.12-2.07(2h,m),2.01-1.93(4h,m),1.69-1.64(2h,m),1.48-1.40(2h,m)。
第五步
(6'-羟基-8'-氧代-2'-苯基-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(55)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成54c2，即可制得化合物55。lcmsesi(+):395(m+1)+。
实施例56和57
(1'-(4-氟代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(56)
(2'-(4-氟代苯基)-6′-羟基-8′-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(57)
第一步
1-(3-(4-氟代苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(56a)
采用实施例52和53中第二步化合物52a的合成路线，将其中的反应物环丙基硼酸酯替换成4-氟代苯基硼酸酯，即可制得化合物56a。lcmsesi(+):288(m+1)+。
第二步
2-(1-(3-(4-氟代苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(56b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成56a，即可制得56b。lcmsesi(+):402(m+1)+。
第三步
1'-(4-氟代苯基)-6′-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(56c1)
2'-(4-氟代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(56c2)
化合物56c1和56c2经由类似于制备化合物1c的条件以56b为原料经甲基磺酸环化得到的两个异构体经柱层析纯化得到。56c1：lcmsesi(+):370(m+1)+；56c2：lcmsesi(+):370(m+1)+。
第四步
(1′-(4-氟代苯基)-6′-羟基-8'-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(56)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成56c1，即可制得化合物56。lcmsesi(+):413(m+1)+。
第五步
(2'-(4-氟代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(57)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成56c2，即可制得化合物57。lcmsesi(+):413(m+1)+。
实施例58和59
(1'-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(58)
(2'-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(59)
第一步
1-(3-(4-氯代苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(58a)
采用实施例52和53中第二步化合物52a的合成路线，将其中的反应物环丙基硼酸酯替换成4-氯代苯基硼酸酯，即可制得化合物58a。lcmsesi(+):304(m+1)+。
第二步
2-(1-(3-(4-氯代苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(58b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成58a，即可制得58b。lcmsesi(+):418(m+1)+。
第三步
1′-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(58c1)
2′-(4-氯代苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(58c2)
化合物58c1和58c2经由类似于制备化合物1c的条件以58b为原料经甲基磺酸环化得到的两个异构体经柱层析纯化得到。58c1：lcmsesi(+):386(m+1)+；58c2：lcmsesi(+):386(m+1)+。
第四步
(1'-(4-氯代苯基)-6′-羟基-8'-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(58)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成58c1，即可制得化合物58。lcmsesi(+):429(m+1)+。
第五步
(2'-(4-氯代苯基)-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(59)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成58c2，即可制得化合物59。lcmsesi(+):429(m+1)+。
实施例60和61
(6'-羟基-1′-(4-甲氧基苯基)-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(60)
(6′-羟基-2′-(4-甲氧基苯基)-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(61)
第一步
1-(3-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(60a)
采用实施例52和53中第二步化合物52a的合成路线，将其中的反应物环丙基硼酸酯替换成4-甲氧基苯基硼酸酯，即可制得化合物60a。lcmsesi(+):300(m+1)+。
第二步
2-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯-1-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(60b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成60a，即可制得60b。lcmsesi(+):414(m+1)+。
第三步
1'-(4-甲氧基苯基)-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(60c1)
2′-(4-甲氧基苯基)-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(60c2)
化合物60c1和60c2经由类似于制备化合物1c的条件以60b为原料经甲基磺酸环化得到的两个异构体经柱层析纯化得到。60c1：lcmsesi(+):382(m+1)+；60c2：lcmsesi(+):382(m+1)+。
第四步
(6′-羟基-1′-(4-甲氧基苯基)-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(60)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成60c1，即可制得化合物60。lcmsesi(+):425(m+1)+。
第五步
(6′-羟基-2′-(4-甲氧基苯基)-8'-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(61)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成60c2，即可制得化合物61。lcmsesi(+):425(m+1)+。
实施例62和63
(1′-环丙基-6′-羟基-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(62)(2′-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(63)
第一步
1-(3-溴-1h-吡咯-1-yl)环戊烷-1-甲酸(62-br)
采用实施例52和53中第一步化合物52-br的合成路线，将其中的原料13a替换成8a，即可制得化合物62-br。lcmsesi(+):258(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.9(brs,1h),7.0(m,1h),6.88(m,1h),6.1(m,1h),2.4-2.2(m,4h),1.9-1.6(m,4h)。
第二步
1-(3-环丙基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(62a)
采用实施例52和53中第二步化合物52a的合成路线，将其中的原料52-br替换成62-br，即可制得化合物62a。lcmsesi(+):220(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.63(1h,brs),6.67(1h,t),6.61(1h,t),5.72(1h,t),2.45-2.34(4h,m),2.24-2.20(1h,m),2.19-2.14(2h,m),1.74-1.67(2h,m),0.71-0.69(2h,m),0.40-0.38(2h,m)。
第三步
2-(1-(3-环丙基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(62b)
采用实施例52和53中第三步化合物52b的合成路线，将其中的原料52a替换成62a，即可制得化合物62b。lcmsesi(+):334(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.72(1h,t),6.61(1h,t),5.88(1h,t),4.58(1h,s),3.58(6h,s),2.37-2.23(5h,m),1.73-1.62(4h,m),0.75-0.72(2h,m),0.43-0.40(2h,m).
第四步
1'-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(62c1)2'-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(62c2)
化合物62c1和62c2经由类似于制备化合物1c的条件以62b为原料经甲基磺酸环化得到的两个异构体经柱层析纯化得到。62c1：lcmsesi(+):302(m+1)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):14.75(1h,s),7.46(1h,d),6.04(1h,d),3.82(3h,s),2.34-2.30(2h,m),2.02-1.97(1h,m),1.84-1.74(6h,m),0.98-0.96(2h,m),0.66-0.65(2h,m)。62c2：lcmsesi(+):302(m+1)+。
第五步
(1'-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(62)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成62c1，即可制得化合物62。lcmsesi(+):345(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.45(1h,s),13.01(1h,s),10.06(1h,t),7.44(1h,d),6.03(1h,d),5.77(1h,s),4.08(2h,d),2.39-2.36(2h,m),1.97-1.96(6h,m),1.85-1.84(6h,m),0.97-0.95(2h,m),0.66-0.62(2h,m)。
第六步
(2'-环丙基-6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(63)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成62c2，即可制得化合物63。lcmsesi(+):345(m+1)+。
实施例64和65
(6'-羟基-8'-氧代-1'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(64)(6'-羟基-8'-氧代-2'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(65)
第一步
1-(3-苯基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(64a)
化合物64a用suzuki偶联反应制备：化合物62-br(1当量)，苯基硼酸酯(1.5当量)，pd(pph3)2cl2(0.05当量)和2m碳酸钠水溶液(3当量)混合于正丙醇(4体积)中，氮气氛下回流3小时。冷却，反应液用水稀释，加稀盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到产物64a。lcmsesi(+):256(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.47-7.50(2h,m),7.26(2h,t,j＝8.0hz),7.22(1h,t,j＝2.0hz),7.05(1h,t,j＝7.5hz),6.81(1h,t,j＝2.5hz),6.31-6.33(1h,m),2.42-2.48(2h,m),2.02-2.07(2h,m),1.65-1.72(2h,m),1.58-1.63(2h,m)。
第二步
2-(1-(3-苯基-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(64b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成64a，即可制得64b。lcmsesi(+):370(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.56(2h,d,j＝7.0hz),7.36(1h,t,j＝2.0hz),7.31(2h,t,j＝7.5hz),7.13(1h,t,j＝7.5hz),6.93(1h,t,j＝2.5hz),6.54-6.55(1h,m),4.88(1h,s),3.53(3h,s),2.35-2.44(4h,m),1.66-1.78(4h,m)。
第三步
6'-羟基-8'-氧-1'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(64c1)
6'-羟基-8'-氧-2'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-甲酸甲酯(64c2)
化合物64c1和64c2经由类似于制备化合物1c的条件以64b为原料经甲基磺酸环化得到的两个异构体经柱层析纯化得到。64c1：lcmsesi(+):338(m+1)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):14.44(1h,s),7.65(2h,s),7.50-7.53(2h,m),7.37(2h,t,j＝7.5hz),7.30-7.33(1h,m),6.51(1h,d,j＝4.5hz),3.80(3h,s),2.40-2.45(2h,m),1.89-1.98(4h,m),1.80-1.84(2h,m)。64c2：lcmsesi(+):338(m+1)+；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):14.10(1h,s),8.12(1h,d),7.80(2h,d),7.44(3h,d),7.29(1h,t),3.88(3h,s),2.48-2.43(2h,m),2.13-2.10(2h,m),2.09-2.00(2h,m),1.99-1.85(2h,m)。
第四步
(6'-羟基-8'-氧代-1'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(64)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成64c1，即可制得化合物64。lcmsesi(+):381(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.36(1h,s),12.95(1h,s),10.11(1h,s),7.64(1h,s),7.53(2h,d,j＝7.5hz),7.29-7.39(3h,m),6.52(1h,s),4.07(2h,d,j＝5.5hz),2.44-2.48(2h,m),1.89-2.04(6h,m)。
第五步
(6'-羟基-8'-氧代-2′-苯基-8′h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(65)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成64c2，即可制得化合物65。lcmsesi(+):381(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.21(1h,s),13.05(1h,s),10.03(1h,s),8.12(1h,d),7.80(2h,d),7.43(3h,d),7.29(1h,t),4.16(2h,d),2.51(2h,br,s),2.16-1.96(6h,m)。
实施例66
(6'-羟基-8'-氧代-1'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)-l-丙氨酸(66)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-1'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)-l-丙氨酸(66)
采用实施例2中第一步的合成路线，将其中的原料1c换成64c1，即可制得化合物66。lcmsesi(+):381(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.36(1h,s)12.95(1h,s),10.11(1h,s),7.64(1h,s),7.53(2h,d,j＝7.5hz),7.29-7.39(3h,m)6.52(1h,s)4.07(2h,d,j＝5.5hz),2.44-2.48(2h,m),1.89-2.04(6h,m)。
实施例67
(6'-羟基-8′-氧代-8'h-螺环[环庚烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(67)
第一步
1-(1h-吡咯-1-基)环庚烷-1-甲酸(67a)
采用实施例6中第一步的合成路线，将其中的原料1-氨基环丁烷-1-甲酸替换成1-氨基环庚烷-1-甲酸(根据文献acscombinatorialsciences,2016,18(6),330-336制备)，即可制得化合物67a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.80(br,1h),6.82(t,2h),6.00(t,2h),2.4-2.2(m,4h),1.7-1.4(m,8h)。lcmsesi(+):208(m+h)+。
第二步
2-(1-(1h-吡咯-1-基)环庚烷-1-酰基)丙二酸二甲酯(67b)
采用实施例8中第二步的合成路线，将其中的原料丙二酸二乙酯和8a分别替换成丙二酸二甲酯和67a，即可制得化合物67b。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.85(t,2h),6.13(t,2h),4.50(s,1h),3.56(s,6h),2.4-2.1(m,4h),1.7-1.4(m,8h)。lcmsesi(+):322(m+h)+.
第三步
6'-羟基-8'-氧代-8'h-螺环[环庚烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸乙酯(67c)
采用实施例8中第三步的合成路线，将其中的原料8b替换成67b，即可制得化合物67c。lcmsesi(+):290(m+h)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.8(br,1h),7.71(dd,1h,j＝1.5hz,2.5hz),7.03(dd,1h,j＝1.6hz,j＝4.0hz),6.45(dd,1h,j＝2.6hz,j＝4.1hz),3.81(s,3h),2.3-1.5(m,12h)。
第四步
(6'-羟基-8'-氧代-8′h-螺环[环庚烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(67)
采用实施例6中第四步的合成路线，将其中的原料6c替换成67c，即可制得化合物67。lcmsesi(+):333(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.01(s,1h),12.98(br,s,1h),9.91(br,s,1h),7.73(brs,1h),7.00(d,1h,j＝3.6hz),6.47(t,1h),4.07(d,2h,j＝5.4hz),2.35-1.50(m,12h)。
实施例68
((1,4-反式)-6'-羟基-4-甲基-8′-氧代-8′h-螺环[环己烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(68)
第一步
(1,4-反式)-4-甲基-1-(1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(68a)
采用实施例6中第一步的合成路线，将其中的原料1-氨基环丁烷-1-甲酸替换成(1,4-反式)-1-氨基-4-甲基环己烷-1-甲酸(cas:32958-46-6；根据文献j.chem.soc.1961,4372-9制备)，即可制得化合物68a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.94(s,1h),6.88(t,2h),6.01(t,2h),2.7-2.6(m,2h),1.8-1.6(m,4h),1.6-1.3(br,m,1h),1.10(t,2h,j＝11.6hz),0.88(d,3h,j＝6.2hz)。lcmsesi(+):208(m+h)+。
第二步
2-((1,4-反式)-4-甲基-1-(1h-吡咯-1-基)环己烷-1-酰基)丙二酸二甲酯(68b)
采用实施例8中第二步的合成路线，将其中的原料丙二酸二乙酯和8a分别替换成丙二酸二甲酯和68a，即可制得化合物68b。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.86(t,2h),6.10(t,2h),4.78(s,1h),3.54(s,6h),2.59(br,1h),2.0-1.2(m,8h),0.90(d,3h,j＝6.4hz)。lcmsesi(+):322(m+h)+。
第三步
(1,4-反式)-6′-羟基-4-甲基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(68c)
采用实施例8中第三步的合成路线，将其中的原料8b替换成68b，即可制得化合物68c。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.70(br,s,1h),7.74(brs,1h),6.99(d,1h),6.46(t,1h),3.81(s,3h),1.99(m,4h),1.57(m,5h),0.93(brs,3h)。lcmsesi(+):290(m+h)+。
第四步
((1,4-反式)-6′-羟基-4-甲基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(68)
采用实施例6中第四步的合成路线，将其中的原料6c替换成68c，即可制得化合物68。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.06(s,1h),12.90(brs,1h),9.89(t,1h),7.79(brs,1h),6.96(d,1h,j＝3.2hz),6.48(t,1h),4.07(d,2h,j＝5.8hz),2.2-1.5(m,9h),0.97(br,1h)。lcmsesi(+):333(m+1)+。
实施例69
((1,4-顺式)-6'-羟基-4-甲基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(69)
第一步
(1,4-顺式)-4-甲基-1-(1h-吡咯-1-基)环己烷-1-甲酸(69a)
采用实施例6中第一步的合成路线，将其中的原料1-氨基环丁烷-1-甲酸替换成(1,4-顺式)-1-氨基-4-甲基环己烷-1-甲酸(cas:32958-45-5；根据文献j.chem.soc.1961,4372-9制备)，即可制得化合物69a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.66(brs,1h),6.88(t,2h),6.03(t,2h),2.54(m,1h),2.1-1.9(m,2h),1.65-1.36(m,3h),1.0-0.84(m,3h),0.76(d,3h,j＝6.4hz)。lcmsesi(+):208(m+h)+。
第二步
2-((1,4-顺式)-4-甲基-1-(1h-吡咯-1-基)环己烷-1-酰基)丙二酸二甲酯(69b)
采用实施例8中第二步的合成路线，将其中的原料将其中的原料丙二酸二乙酯和8a分别替换成丙二酸二甲酯和69a，即可制得化合物69b。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):6.93(t,2h),6.15(t,2h),4.54(s,1h),3.57(s,6h),2.5(m,1h),2.0-1.8(m,2h),1.7-1.35(m,3h),1.0-0.80(m,3h),0.75(d,3h,j＝6.4hz)。lcmsesi(+):322(m+h)+。
第三步
(1,4-顺式)-6′-羟基-4-甲基-8′-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(69c)
采用实施例8中第三步的合成路线，将其中的原料8b替换成69b，即可制得化合物69c。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):13.8(br,s,1h),7.77(dd,1h,j＝1.4hz,2.4hz),7.06(dd,1h,j＝1.6hz,j＝4.0hz),6.44(dd,1h,j＝2.4hz,j＝4.0hz),3.80(s,3h),2.2-2.0(m,2h),1.85-1.65(m,4h),1.65-1.20(m,3h),1.00(d,3h,j＝6.2hz)。lcmsesi(+):290(m+h)+。
第四步
((1,4-顺式)-6'-羟基-4-甲基-8'-氧代-8'h-螺环[环己烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(69)
采用实施例6中第四步的合成路线，将其中的原料6c替换成69c，即可制得化合物69。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):18.04(s,1h),12.98(br,s,1h),9.93(br,1h),7.81(br,s,1h),7.05(d,1h,j＝3.8hz),6.46(d,1h,j＝3.4hz),4.07(d,2h,j＝5.6hz),2.3-1.3(m,9h),1.04(d,3h,j＝6.2hz)。lcmsesi(+):333(m+1)+。
实施例70和71
(6'-羟基-8'-氧代-1'-苯基-8'h-螺环[环丁烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(70)
(6'-羟基-8'-氧代-2'-苯基-8'h-螺环[环丁烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(71)
第一步
1-(3-溴-1h-吡咯-1-基)环丁烷-1-甲酸(70-br)
采用实施例52和53中第一步化合物52-br的合成路线，将其中的原料13a替换成6a，即可制得化合物70-br。lcmsesi(+):244(m+1)+。
第二步
1-(3-苯基-1h-吡咯-1-基)环丁烷-1-甲酸(70a)
采用实施例52和53中第二步化合物52a的合成路线，将其中的原料环丙基硼酸酯和52-br分别替换成苯基硼酸酯和70-br，即可制得化合物70a。lcmsesi(+):242(m+1)+。
第三步
2-(1-(3-苯基-1h-吡咯-1-基)环丁烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(70b)
采用实施例52和53中第三步化合物52b的合成路线，将其中的原料52a替换成70a，即可制得化合物70b。lcmsesi(+):356(m+1)+。
第四步
6'-羟基-8'-氧-1'-苯基-8'h-螺环[环丁烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(70c1)
6'-羟基-8'-氧-2'-苯基-8'h-螺环[环丁烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(70c2)
化合物70c1和70c2经由类似于制备化合物1c的条件以70b为原料经甲基磺酸环化得到的两个异构体经柱层析纯化得到。70c1：lcmsesi(+):324(m+1)+；70c2：lcmsesi(+):324(m+1)+。
第五步
(6′-羟基-8′-氧代-1′-苯基-8′h-螺环[环丁烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(70)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成70c1，即可制得化合物70。lcmsesi(+):367(m+1)+。
第六步
(6'-羟基-8'-氧代-2'-苯基-8'h-螺环[环丁烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(71)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成70c2，即可制得化合物71。lcmsesi(+):367(m+1)+。
实施例72
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8′h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸-2,2-二氘(72)
第一步
(6'-羟基-8'-氧代-3'-苯基-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸-2,2-二氘(72)
将实施例24化合物、甘氨酸-2,2-二氘和0.5mnaome甲醇溶液混合，再减压旋干得到残余物，再加入2-甲氧基乙醇，回流1.5小时。然后将反应液冷却，加入水稀释，加入2m盐酸水溶液酸化至ph＝2-3，得到固体。固体经减压过滤后再用水洗，得到产物，即为实施例72。lcmsesi(+):383(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.95(s,1h),12.93(s,1h),9.86(s,1h),7.49(m,5h),7.07(d,j＝3.6hz,1h),6.35(d,j＝3.6hz,1h),2.29(m,br,2h),2.15(m,br,2h),1.53(m,br,2h),0.93(m,br,2h)。
实施例73
(6'-羟基-3'-(4-羟基苯基)-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(73)
第一步
(6′-羟基-3′-(4-羟基苯基)-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(73)
将实施例化合物28(100毫克)溶于二氯甲烷(1.5毫升)中，用冰水浴冷却，加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.96毫升，浓度：1m)。然后在室温下搅拌1.5小时。反应完后，加入碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。水相再经1m盐酸水溶液酸化至ph＝3-4，加入乙酸乙酯萃取；乙酸乙酯相经稀氯化钠水溶液洗涤两次，再经无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩；残余物经乙醇结晶得到固体产物，即为实施例73(64毫克)。lcmsesi(+):397(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.88(s,1h),12.92(s,1h),9.88(s,1h),9.78(s,1h),7.35-7.23(m,2h),7.04(d,j＝4.0hz,1h),6.88-6.78(m,2h),6.29(d,j＝4.1hz,1h),4.07(d,j＝5.5hz,2h),2.34-2.21(m,2h),2.15(m,2h),1.56(m,2h),1.03(m,2h)。
实施例74
(6′-羟基-3′-(2-甲氧基苯基)-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5′-吲哚嗪]-7′-羰基)甘氨酸(74)
第一步
1-(2-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(74a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-苯基丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)丙烷-1-酮(根据文献liebisannalenderchemie,1989,(9),863-881所述方法制备)，即可制得化合物74a。lcmsesi(+):286(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(74b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成74a，即可制得74b。lcmsesi(+):400(m+1)+。
第三步
6′-羟基-3′-(2-甲氧基苯基)-8′-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(74c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成74b，即可制得74c。lcmsesi(+):368(m+1)+。
第四步
(6′-羟基-3′-(2-甲氧基苯基)-8′-氧代-8′h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(74)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成74c，即可制得化合物74。lcmsesi(+):411(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):17.9(1h,s),12.94(1h,s),9.89(1h,s),7.53-7.50(1h,m),7.39-7.37(1h,m),7.16-7.14(1h,m),7.07-7.04(1h,m),6.29(1h,d),4.08(2h,d),3.75(3h,s),2.3-2.1(4h,br),1.6-1.48(2h,br),1.0-0.8(2h,br)。
实施例75
(6′-羟基-3'-(3-甲氧基苯基)-8′-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(75)
第一步
1-(2-(3-甲氧基苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-甲酸(75a)
采用实施例24中第一步化合物24a的合成路线，将其中的原料3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-苯基丙烷-1-酮替换成3-(1,3-二氧环己烷-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-1-酮(根据文献liebisannalenderchemie,1989,(9),863-881所述方法制备)，即可制得化合物75a。lcmsesi(+):286(m+1)+。
第二步
2-(1-(2-(3-甲氧基苯基)-1h-吡咯-1-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(75b)
采用实施例15中第二步化合物15b的合成路线，将其中的原料15a替换成75a，即可制得75b。lcmsesi(+):400(m+1)+。
第三步
6'-羟基-3'-(3-甲氧基苯基)-8'-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-甲酸甲酯(75c)
采用实施例15中第三步化合物15c的合成路线，将其中的原料15b替换成75b，即可制得75c。lcmsesi(+):368(m+1)+。
第四步
(6'-羟基-3′-(3-甲氧基苯基)-8′-氧代-8'h-螺环[环戊烷-1,5'-吲哚嗪]-7'-羰基)甘氨酸(75)
采用实施例15中第四步化合物15的合成路线，将其中的原料15c替换成75c，即可制得化合物75。lcmsesi(+):411(m+1)+。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.98(1h,s),9.88(1h,s),7.40-7.36(1h,m),7.08-7.02(4h,m),6.36(1h,d),4.08(2h,d),3.79(3h,s),2.29-2.19(4h,br),1.57(2h,br),1.06-1.01(2h,br)。
药理学活性评价
1.化合物对脯氨酸羟化酶-2活性的作用
脯氨酸羟化酶活性是根据略有改动的文献方法(analbiochem,2004,330:74-80)测定的。96孔板预先用阻滞剂酪蛋白和1mm的生物素处理30分钟，然后将生物素连接的hif-1α556–574(biotinyl-dldlemlapyipmdddfql)固定在96孔板上。然后96孔板用适量的含有hif－phd2的缓冲液(20mmtris(ph7.5),5mmkcl,1.5mmmgcl2,20mm2-oxoglutarate(2-酮戊二酸),10mmfeso4,2mm抗坏血酸,4％不含edta的蛋白酶抑制剂)在室温下孵育1至60分钟。反应混合物还包含不同浓度的要测试的脯氨酸羟化酶抑制剂。用洗涤缓冲液冲洗96孔板三次终止反应。在100μl结合缓冲液中(50mm三(羟甲基)-氨基甲烷，ph7.5,120mmnacl)，被羟基化的hif-1α556–574和结合缓冲液中的eu－vbc蛋白在室温反应60分钟。吸出反应液，用洗脱缓冲液冲洗3次洗掉没有结合的eu－vbc蛋白。随后添加10μl兔抗eu－vbc的多克隆抗体。再过30分钟后，在结合缓冲液中添加10μl偶联到辣根过氧化酶的抗-兔免疫球蛋白。为了测定结合的eu－vbc蛋白的量，用tmb培养15分钟。通过添加100μl1m硫酸结束显色反应。通过在450nm测定光密度测定结合的eu－vbc蛋白的含量。它与肽底物中的羟基化的脯氨酸的量成正比。
下表中的ic50为代表性的数据。这些数值仅代表申请人在提出申请时测量的数据。由于上面给出的方法中试剂、测量条件和操作方式的变动，测试的ic50数据可能显示一些变化；因此，这些值应当看作相对性而非绝对性。
以上ic50数据表明本发明的化合物可以有效抑制脯氨酸羟化酶。
2.实施例化合物对小鼠血红蛋白的作用
给8-10周的雄性c57bl/6小鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司)口服30mg/kg测试化合物(阳性对照罗沙司他(cas:808118-40-3)的剂量是60mg/kg)，每周3次给药持续给药2周；分别在第一次给药前和最后一次给药6小时后，从下颌静脉取约30μl的血液，利用hemocue血红蛋白测定仪测定血红蛋白的含量。血红蛋白升高值是最后一次给药后的血红蛋白值减去给第一次药前的血红蛋白值。
另外，以罗沙司他作为阳性对照用同样的方法测试血红蛋白升高值。罗沙司他购自selleckchem，该化合物是现有技术已知的脯氨酸羟化酶有效抑制剂、可以增加血红蛋白的生成。
下表中所列的是代表性的化合物的血红蛋白升高值。
从上表可知，在同样的测量条件下，本发明的化合物显示出与罗沙司他相当、甚至更好的血红蛋白升高值，这表明本发明的化合物通过抑制脯氨酸羟化酶可以稳定缺氧诱导因子，通过但不限于增加促红细胞生成素的生成和升高血红蛋白，从而可以用于治疗和/或预防贫血等与缺氧诱导因子相关的疾病的药物。
虽然已经阐明并描述了本发明的实施方式，但并不意味着这些实施例阐明了并描述了本发明的所有可能形式。更确切地，用在本说明书中的文字仅仅是描述性的文字并非限制性的，应理解到，可以进行各种变化而未脱离本发明的精神和范围。