本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甲钴胺的精制方法。
背景技术：
甲钴胺，英文名：Mecobalamin，化学名：钴-α-[α-(5,6-二甲基苯并咪唑基)]-钴-β-甲基钴酰胺，其结构如下：
甲钴胺为暗红色结晶或结晶性粉末，吸湿性强，见光易分解，它是维生素B12在体内两种辅酶活性形式之一，为抗周围神经病药，能够直接参与体内代谢。甲钴胺通过甲基化作用维持体内细胞形态及功能的稳定，临床上多应用本品治疗由糖尿病引起的神经障碍、多发性神经炎等周围神经疾病，尤其对糖尿病的并发症如麻木、疼痛及麻瘦有很明显的效果。此外，有研究表明，甲钴胺是有效治疗帕金森症、阿尔兹海默综合症、肌肉萎缩和神经衰弱的潜在药物。
已有甲钴胺合成方法多为还原和甲基化两步，经过检索，发现有多篇专利描述了对甲钴胺制备方法，方法中涉及到的精准过程仅仅是对合成方法的简单补充，没有专门对精制过程进行研究，具体内容如下：一种甲钴胺的制备方法(专利号：201510726286.6)，采用水水溶解，层析分离，浓缩；生产甲基钴胺的新方法(专利号：200680009228.0)，采用丙酮水处理，浓缩，树脂处理；一种甲钴胺的制备方法(专利号：201110336279.7)，采用浓缩，树脂吸附。
通过对比可知，以上专利利用的树脂处理柱层析的方法虽然纯化效果好，但是收率低、周期长、成本高，并不利于工业化生产。其中浓缩温度偏高容易使得甲钴胺分解，影响收率。
同时经过甲钴胺合成工艺研究后发现，甲钴胺还原过程条件控制非常严格，非常容易出现副产物，且甲基化过程中容易出现还原产物一价态和二价态钴的反应不完全有残留存在粗品中的情况，非常难以除去，使得有关物质偏高；同时现有的重结晶工艺对无机杂质除杂效果也有限，影响产品含量。故在精制过程中处理不好对产品最终质量有非常大的影响。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种简便有效、能有效控制原料药中的杂质的低成本、高纯度且适合工业化生产的甲钴胺的精制方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明甲钴胺的精制方法，采用混合溶剂重结晶进行精制，具体步骤如下：
1)在20～60℃下，将甲钴胺粗品加入到水～有机溶剂的混合溶剂中，加热到50～60℃，搅拌溶解0.5～2小时，加酸调节pH值至4.5～6.5，再加入活性炭脱色0.5～1小时，过滤脱色得澄清料液；
2)在恒温调节下向澄清料液中加入有机溶剂，搅拌降温析晶后过滤，干燥得高纯度甲钴胺。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、丁酮中的一种或几种的组合。
步骤1)中水～有机溶剂的混合溶剂中水和有机溶剂的质量比例为1：(1～3)。
步骤2)中甲钴胺粗品与水～有机溶剂的混合溶剂的质量比为1：(5～60)。
步骤2)中甲钴胺粗品与水～有机溶剂的混合溶剂的质量比为1：(10～20)。
步骤1)中调节pH采用的酸为醋酸、盐酸、磷酸中的一种或者几种的组合。
步骤2)中甲钴胺粗品与活性炭的质量比为1:0.01～0.001。
搅拌转速为100～300rpm。
步骤2)中降温析晶过程采用程序降温，先35～50℃析晶1～2小时，再15～35℃析晶1～2小时，最终0～15℃析晶3～10小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)本发明甲钴胺的精制方法，精制前进行pH值调节，增加甲钴胺的稳定性，使之可以长时间存在于溶液中，减少了精制过程中产生新杂质的可能性；
2)本发明在精制过程中使用合适的溶解脱色温度，可以有效除去甲钴胺生产过程中引入的无机盐；
3)本发明在析晶过程中使用合适的搅拌速度和析晶温度、速度，投料比，有效控制了结晶速率，减少了杂质的析出，使其最大单杂控制在0.3％以下，各杂质之和在1.5％以下，保证了产品质量的可控性；
4)本发明析晶、干燥时间延长不影响产品质量的稳定性，收率可以达到85％以上。
附图说明
图1是本发明实施例1甲钴胺杂质供试品溶液的HPLC图；
图2是本发明实施例2甲钴胺杂质供试品溶液的HPLC图；
图3是本发明实施例3甲钴胺杂质供试品溶液的HPLC图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面将结合具体实施例来做出进一步说明。但是，这些实施例不能构成对本发明的保护范围的限制。
实施例1
在暗红光条件下，在45～50℃条件下将甲钴胺粗品5g加入到60g50％水-丙酮乙醇(丙酮：乙醇＝4:1)的混合溶剂中，控温搅拌溶解1小时，加浓盐酸调节pH至4.5，再加入活性炭0.05g，过滤脱色，并用水洗涤滤饼得澄清料液。控温45℃向澄清料液中加入150g丙酮乙醇(丙酮：乙醇＝4:1)的混合溶剂，45℃搅拌1小时，降温至35℃搅拌1小时，降温至10℃搅拌3小时，抽滤洗涤，真空干燥称重得高纯度甲钴胺4.32g，收率86.4％。最大单杂0.17％，各杂质之和0.47％。
表1实施例1甲钴胺杂质供试品溶液的HPLC积分结果表
实施例2
在暗红光条件下，在40～45℃条件下将甲钴胺粗品5g加入到50g50％水-丙酮丁酮(丙酮：丁酮＝5:1)的混合溶剂中，控温搅拌溶解1小时，加醋酸调节pH至5.0，再加入活性炭0.05g，过滤脱色，并用水洗涤滤饼得澄清料液。控温40℃向澄清料液中加入200g丙酮丁酮(丙酮：丁酮＝5:1)的混合溶剂，40℃搅拌2小时，降温至30℃搅拌2小时，降温至5℃搅拌3小时，抽滤洗涤，真空干燥称重得高纯度甲钴胺4.46g，收率89.2％。最大单杂0.16％，各杂质之和0.47％。
表2实施例2甲钴胺杂质供试品溶液的HPLC积分结果表
实施例3
在暗红光条件下，在50～60℃条件下将甲钴胺粗品5g加入到80g50％水-丙酮乙醇(丙酮：乙醇＝3:2)的混合溶剂中，控温搅拌溶解1小时，加浓盐酸调节pH至5.5，再加入活性炭0.05g，过滤脱色，并用水洗涤滤饼得澄清料液。控温45℃向澄清料液中加入150g丙酮乙醇(丙酮：乙醇＝3:2)的混合溶剂，45℃搅拌1.5小时，降温至35℃搅拌1.5小时，降温至10℃搅拌5小时，抽滤洗涤，真空干燥称重得高纯度甲钴胺4.27g，收率85.4％。最大单杂0.15％，各杂质之和0.45％。
表3实施例3甲钴胺杂质供试品溶液的HPLC积分结果表