本发明涉及一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，属于制药技术领域。
背景技术：
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2-(三甲硅基)乙氧甲基氯(sem-cl)作为常用有机硅保护剂，其功能选择性备受青睐，是一种重要的有机合成中间体，在医药、生物、农药合成方面均有着重要作用。但其价格昂贵、不易于保存、纯度不高，一直以来都是生产者和使用者的关心之处，是急需解决的问题。
现有技术普遍采用的方案比较单一，以产品的关键中间体三甲基硅乙醇为主要中间体，通过氯甲基化得到最终产品。三甲基硅乙醇有以下合成方法：
(1)以2-溴乙酸乙酯和三甲基氯硅烷为主要原料，锌粉为催化剂，经reformatsky反应偶联，经氢化铝锂还原，制备中间体。
(2)以氯甲基三甲基硅烷为主原料，经格氏试剂和多聚甲醛反应，制备中间体。
(3)如中国专利申请cn101039949。三甲基硅乙醇为主原料，三甲基氯硅烷为氯代试剂，经多聚甲醛，合成目标产物。此工艺氯代试剂较贵，且操作复杂。
(4)如中国专利cn102617624。以三甲基氯硅烷、溴乙酸乙酯为主原料，合成三甲基硅乙醇中间体，再经多聚甲醛、氯化氢合成最终产品。此工艺合成中间体时，步骤复杂，辅料较贵；产品最终经氯化氢合成。
(5)如中国专利申请cn103408576。以溴乙醇为主原料，经氯甲基化、取代，两步合成目标产物。路线简单，具有较好的参考价值。但第一步反应过程中仍会有水生产，破坏中间体，产生杂质，降低收率。第二步取代时，单独使用丁基锂时，碱性太强，会有大量氯被取代的杂质，严重影响产品的收率和纯度。单独使用格氏试剂或强碱时，经反复试验，始终无法重复反应情况。以上与资料情况不符，故仍需深入研究。
以上方法均存在很大不足。第一种方法以锌粉为催化剂进行偶联反应，再经氢化铝锂还原。反应剧烈，很难控制，且氢化铝锂成本很高，操作危险，后处理困难。此工艺整个成本非常高，且反应危险，不易控制，已被国外弃用。第二种方法所用原料氯甲基三甲基硅烷价格昂贵，成本较高。且这两种方法，在最后都需要在酸性条件下，和氯化氢、多聚甲醛反应，制备最终产品，使产品即使在经过纯化后，仍会有很强的酸性。但产品在酸性条件下不稳定，使得该工艺制备的产品总收率不高，纯度不高，且不易保存。
技术实现要素：
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本发明的目的是针对上述存在的问题一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，成本较低、收率较高、后处理方便稳定，有很重要的意义及很大的商业价值与前景。
上述的目的通过以下的技术方案实现：
一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)氯甲基化反应：取溴乙醇、正己烷、多聚甲醛、浓硫酸，加入反应瓶中，开启搅拌，体系降温至-5-0℃，通入hcl气体，开始阶段缓慢通入，通10分钟后，加快通气速度，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度，气相监控，至原料小于5％，停止通气，进行反应后处理：向反应液中加入稳定剂，搅拌5min.，分层，下层以正己烷萃取，合并有机相，50℃减压浓缩，正己烷回收套用，至无气泡无回流，得粗品，60-90℃，水泵精馏，得氯甲基化中间体；
(2)取代反应：取四氢呋喃，加入反应瓶中，开启搅拌，冷却至15℃，依次取正丁基氯化镁、正丁基锂1l，加入反应液中，维持内温25℃以下，加毕，保温20-25℃搅拌10min.，取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20-30℃反应20min.，取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20-30℃反应20min.，反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品，粗品水泵精馏，得产品。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的氯甲基化反应过程中，正己烷的用量为溴乙醇重量的0.6-1.2倍；多聚甲醛的用量为溴乙醇重量的0.24-0.32倍；浓硫酸用量为溴乙醇重量的0.15-0.25倍；氯化氢气体的用量为多聚甲醛用量的1.8-2.2倍。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的反应后处理过程中，稳定剂的用量为溴乙醇重量的0.2％-0.5％；萃取用的正己烷的用量为溴乙醇重量的0.24-0.32倍。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的稳定剂为常用叔胺的一种。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的通入hcl气体，开始阶段缓慢通入是指通气速度为5-7l/分钟，共通入hcl气体总用量的四分之一，通10分钟后，加快通气速度为10-15l/分钟，共通入hcl气体总用量的一半，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度为5-7l/分钟，通入剩余的hcl气体。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(2)中所述的四氢呋喃的用量为溴乙醇重量的3.5-6倍；正丁基氯化镁的用量为溴乙醇重量的3-4.5倍；正丁基锂的用量为溴乙醇重量的0.3-04倍；三甲基氯硅烷的用量为溴乙醇重量的0.62-0.75倍。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(2)中所述的取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，滴加的速度为50-200g每分钟。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(2)中所述的取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，滴加的速度为50-200g每分钟。
有益效果：
1.本发明的氯甲基化反应中加入正己烷为反应溶剂，更利于原料的分散和混溶，提高反应效率；同时有利于反应时所产生热量的释放。
2.本发明的氯甲基化反应中加入浓硫酸作为干燥剂，既可以达到除水效果，又不影响原料和产物的稳定性，提高产品的收率。
3.在取代反应过程中单独使用丁基锂时，碱性太强，会有大量氯被取代的杂质；单独使用格氏试剂或强碱时，反应情况仍不好。本发明将丁基锂和格氏试剂配合使用，可以使混合碱的碱性适中，既可以使反应进行很快，又不会有过量杂质产生；
4.本发明在取代反应过程中反应液保持碱性环境，使产品在反应液中的稳定性大大增强。
具体实施方式：
本发明的一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，以溴乙醇为主原料，以正己烷为溶剂，多聚甲醛和氯化氢为氯甲基化试剂，浓硫酸为干燥剂，合成氯甲基化中间体；再以格氏试剂和丁基锂的配合物为碱拔溴，和三甲基氯硅烷反应，两步合成目标产物。
该方法包括如下步骤：
(1)氯甲基化反应：
取溴乙醇、正己烷、多聚甲醛、浓硫酸，加入反应瓶中，开启搅拌，体系降温至-5-0℃，通入hcl气体，开始阶段缓慢通入，通10分钟后，加快通气速度，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度，气相监控，至原料小于5％，停止通气，进行反应后处理：向反应液中加入稳定剂，搅拌5min，分层，下层以正己烷萃取，合并有机相，50℃减压浓缩，正己烷回收套用，至无气泡无回流，得粗品，60-90℃，水泵精馏，得氯甲基化中间体；
(2)取代反应：
取四氢呋喃，加入反应瓶中，开启搅拌，冷却至15℃，依次取正丁基氯化镁、正丁基锂1l，加入反应液中，维持内温25℃以下，加毕，保温20-25℃搅拌10min，取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20-30℃反应20min，取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20-30℃反应20min.，反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品，粗品水泵精馏，得产品。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的氯甲基化反应过程中，正己烷的用量为溴乙醇重量的0.6-1.2倍；多聚甲醛的用量为溴乙醇重量的0.24-0.32倍；浓硫酸用量为溴乙醇重量的0.15-0.25倍；氯化氢气体的用量为多聚甲醛用量的1.8-2.2倍。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的反应后处理过程中，稳定剂的用量为溴乙醇重量的0.2％-0.5％；萃取用的正己烷的用量为溴乙醇重量的0.24-0.32倍。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的稳定剂为常用叔胺的一种。包括但不仅限于三乙胺、二甲基乙胺、四甲基乙二胺等。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的通入hcl气体，开始阶段缓慢通入是指通气速度为5-7l/分钟，共通入hcl气体总用量的四分之一，通10分钟后，加快通气速度为10-15l/分钟，共通入hcl气体总用量的一半，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度为5-7l/分钟，通入剩余的hcl气体。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(2)中所述的四氢呋喃的用量为溴乙醇重量的3.5-6倍；正丁基氯化镁的用量为溴乙醇重量的3-4.5倍；正丁基锂的用量为溴乙醇重量的0.3-04倍；三甲基氯硅烷的用量为溴乙醇重量的0.62-0.75倍。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(2)中所述的取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，滴加的速度为50-200g每分钟。
所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(2)中所述的取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，滴加的速度为50-200g每分钟。
实施例1：
第一步氯甲基化：取正己烷5l、溴乙醇5kg，多聚甲醛1300g、浓硫酸800g，加入20l反应瓶中，开启搅拌。体系降温至-5-0℃，通入hcl气体。开始阶段缓慢通入，大约通10min.后，加快通气速度，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度。气相监控，至原料小于5％，停止通气(共用氯化氢约2450g)。向反应液中加入稳定剂10g，搅拌5min.。分层，下层以2l正己烷萃取一次，合并有机相。50℃减压浓缩(正己烷回收套用)，至无气泡无回流，得粗品。60-90℃，水泵精馏，得产品4.96kg，71.5％，气相纯度98％。
第二步取代反应：
取四氢呋喃1.5l，加入10l反应瓶中，开启搅拌。冷却至15℃。依次取正丁基氯化镁(2m，thf)1.2l、正丁基锂(2.5m，正己烷)1l，加入反应液中，维持内温25℃以下。加毕，保温20-25℃搅拌10min.。取上一步氯甲基化中间体345g，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下。滴毕，保温20-30℃反应20min.。取三甲基氯硅烷216g，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下。滴毕，保温20-30℃反应20min.。反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品。粗品水泵精馏，得产品260g，收率78％，气相纯度98％。
实施例2：
第一步氯甲基化：取正己烷5l、溴乙醇5kg，多聚甲醛1300g、浓硫酸800g，加入20l反应瓶中，开启搅拌。体系降温至-5-0℃，通入hcl气体。开始阶段缓慢通入，大约通10min.后，加快通气速度，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度。气相监控，至原料小于5％，停止通气(共用氯化氢约2490g)。向反应液中加入稳定剂10g，搅拌5min.。分层，下层以2l正己烷萃取一次，合并有机相。50℃减压浓缩(正己烷回收套用)，至无气泡无回流，得粗品。60-90℃，水泵精馏，得产品5.02kg，72.4％，气相纯度98％。
第二步取代反应：
取四氢呋喃1.5l，加入10l反应瓶中，开启搅拌。冷却至15℃。依次取正丁基氯化镁(2m，thf)1.2l、正丁基锂(2.5m，正己烷)1l，加入反应液中，维持内温25℃以下。加毕，保温20-25℃搅拌10min.。取上一步氯甲基化中间体345g，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下。滴毕，保温20-30℃反应20min.。取三甲基氯硅烷216g，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下。滴毕，保温20-30℃反应20min.。反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品。粗品水泵精馏，得产品268g，收率80.4％，气相纯度98％。
实施例3：
第一步氯甲基化：取正己烷10l、溴乙醇10kg，多聚甲醛2600g、浓硫酸1600g，加入50l反应釜中，开启搅拌。体系降温至-5-0℃，通入hcl气体。开始阶段缓慢通入，大约通10min.后，加快通气速度，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度。气相监控，至原料小于5％，停止通气(共用氯化氢约5080g)。向反应液中加入稳定剂25g，搅拌5min.。分层，下层以4l正己烷萃取一次，合并有机相。50℃减压浓缩(正己烷回收套用)，至无气泡无回流，得粗品。60-90℃，水泵精馏，得产品10.4kg，75.0％，气相纯度98％。
第二步取代反应：
取四氢呋喃3.0l，加入20l反应瓶中，开启搅拌。冷却至15℃。依次取正丁基氯化镁(2m，thf)2.4l、正丁基锂(2.5m，正己烷)2l，加入反应液中，维持内温25℃以下。加毕，保温20-25℃搅拌10min.。取上一步氯甲基化中间体690g，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下。滴毕，保温20-30℃反应30min.。取三甲基氯硅烷432g，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下。滴毕，保温20-30℃反应30min.。反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品。粗品水泵精馏，得产品510g，收率76.5％，气相纯度98％。
实施例4：
第一步氯甲基化：取正己烷10l、溴乙醇10kg，多聚甲醛2600g、浓硫酸1600g，加入50l反应釜中，开启搅拌。体系降温至-5-0℃，通入hcl气体。开始阶段缓慢通入，大约通10min.后，加快通气速度，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度。气相监控，至原料小于5％，停止通气(共用氯化氢约5100g)。向反应液中加入稳定剂25g，搅拌5min.。分层，下层以4l正己烷萃取一次，合并有机相。50℃减压浓缩(正己烷回收套用)，至无气泡无回流，得粗品。60-90℃，水泵精馏，得产品10.3kg，74.3％，气相纯度98％。
第二步取代反应：
取四氢呋喃3.0l，加入20l反应瓶中，开启搅拌。冷却至15℃。依次取正丁基氯化镁(2m，thf)2.4l、正丁基锂(2.5m，正己烷)2l，加入反应液中，维持内温25℃以下。加毕，保温20-25℃搅拌10min.。取上一步氯甲基化中间体690g，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下。滴毕，保温20-30℃反应30min.。取三甲基氯硅烷432g，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下。滴毕，保温20-30℃反应30min.。反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品。粗品水泵精馏，得产品520g，收率78％，气相纯度98％。
以上仅是本发明的最佳实施例，本发明的方法包括但不限于上述实施例，本发明的未尽事宜，属于本领域技术人员的公知常识。