本发明属于有机合成领域，涉及一种杂环硼酸的制备方法，尤其涉及一种杂环联苯硼酸的制备方法。
背景技术：
连续流动化学是近十多年来发展的新技术。因连续流动化学具有安全性极高、传热传质速度快、自动化程度高和可在线监测及纯化等优点，促进了其在有机合成反应中的快速发展。在放热量较大、需高温高压和环境污染大的反应中的优势尤为明显。连续流动化学技术是用泵提供动力，将反应物以连续流动方式在微通道内进行化学反应的技术。连续流动化学作为一种新兴的合成反应技术，它具有反应参数高度控制技术的潜在优点，可提高产品质量，提高安全性，方便进行高温高压反应，自动化程度高，减少手工处理，易于重复，可在线纯化及可伸缩反应，增加两相或三相系统的接触表面。近年来在药物及中间体的合成中得到广泛应用。
杂环硼酸化合物是一种重要的有机合成中间体、医药中间体和农药中间体，其衍生出的下游产品众多，尤其在医药领域具有重要的应用价值。各种取代芳环硼酸的合成研究，国外最早起于20世纪50年代左右，此后对它们的应用研究日益增多，但是目前，杂环硼酸的合成工艺主要集中在常规的合成方法，非常具有局限性。
cn103601748a公开了一种羟烷基化杂环硼酸酯及其制备方法、用途，步骤一，在有机溶剂和催化剂的条件下，杂环化合物和烷基环氧化物反应，生成化合物a；步骤二，在有机溶剂和催化剂的条件下，化合物b与化合物a、或含杂环醇进行反应，即可，其采用的方法为常规的合成方法，无法进行自动控制，人为操控难度大，具有局限性。
因此，如何开发出一种新型合成方法，能够克服目前存在的合成问题，这对于杂环硼酸的合成具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于一种杂环联苯硼酸的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种杂环联苯硼酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将式i所示化合物溶于溶剂a中，将硼化试剂和有机锂试剂溶于溶剂b中，而后将溶剂a和溶剂b进行连续流动加料反应，反应结束后使用碱性试剂进行水解反应得到所述杂环联苯硼酸；
所述式i所示化合物具有如下结构：
其中q选自溴或碘；
x和y均独立地选自氮原子、氧原子、硫原子或亚甲基中的任意一种；
n的取值为1或2。
本发明提供的制备方法，通过使用流动化学技术，合成杂环联苯硼酸化合物，相比于现有的常规反应方法，提升了反应收率，部分化合物收率最高可达到82％以上，缩短了反应时间，一般可在1小时以内快速反应完成，并且提升了反应温度，可在-20℃到零上10℃左右完成，避免了在超低温的环境下反应造成的能耗损失，是一种优良的合成方法。
优选地，所述硼化试剂为二甲胺基硼酸频哪醇酯。
在本发明中，硼化试剂选择二甲胺基硼酸频哪醇酯，能够适应各种复杂环境的的反应条件，相比于硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三丁酯和双(频哪醇合)二硼等常用的硼基化试剂，具有水敏感性低、结构稳定等特点，反应效果更好。
优选地，所述有机锂试剂包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂中的任意一种。
优选地，所述溶剂a和溶剂b均独立地选自四氢呋喃或乙醚。
优选地，所述式i所示化合物、硼化试剂和有机锂试剂的摩尔比为1:(1.1-2.5):(1.1-2)，例如可以是1:1.1:1.1、1:1.5:1.5、1:1.7:1.8、1:2:1.9或1:2.5:2。
优选地，相对于1g的式i所示化合物，溶剂a的用量为5-10ml，例如可以是5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或10ml。
优选地，相对于总质量为1g的硼化试剂和有机锂试剂，溶剂b的用量为1-3ml，例如可以是1ml、1.5ml、2ml、2.5ml或3ml。
优选地，所述连续流动加料反应在连续加料反应器中进行。
优选地，所述连续流动加料反应的温度为-20℃至10℃，例如可以是-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃或10℃。
在本发明中，通过连续流动加料反应，解决了目前常规方法需要在超低温的环境下进行，克服了低温困难，提升了可操作性，降低了反应能耗。
优选地，所述连续流动加料反应的时间为10-60min，例如可以是10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min或60min。
优选地，所述连续流动加料反应后还包括使用饱和氯化钠淬灭反应，进行洗涤混合溶液。
优选地，所述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述水解反应的时间为1-3h，例如可以是1h、1.5h、2h、2.5h或3h。
优选地，所述水解反应的温度为20-40℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。
优选地，所述制备方法具体包括以下步骤：将式i所示化合物溶于溶剂a中，将硼化试剂和有机锂试剂溶于溶剂b中，其中式i所示化合物、硼化试剂和有机锂试剂的摩尔比为1:(1.1-2.5):(1.1-2)，而后将溶剂a和溶剂b在-20℃至10℃下，进行连续流动加料反应10-60min，经饱和氯化钠淬灭反应，洗涤后，使用碱性试剂在20-40℃下进行水解反应1-3h得到所述杂环联苯硼酸。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法，通过使用流动化学技术，合成杂环联苯硼酸化合物，相比于现有的常规反应方法，提升了反应收率，部分化合物收率最高可达到82％以上，缩短了反应时间，一般可在1小时以内快速反应完成，并且提升了反应温度，可在-20℃到零上10℃左右完成，避免了在超低温的环境下反应造成的能耗损失，是一种优良的合成方法。
本发明提供的制备方法可操作性强，利于工业化生产和大规模制备，具有较高的应用前景和良好的市场应用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例通过以下步骤制备杂环联苯硼酸，其中式i化合物具有的结构为
将0.01mol式i所示化合物溶于溶剂a四氢呋喃中，将0.012mol二甲胺基硼酸频哪醇酯和0.012mol正丁基锂溶于溶剂b四氢呋喃中，而后将溶剂a和溶剂b在-10℃下，进行连续流动加料反应25min，经饱和氯化钠淬灭反应，洗涤后，使用氢氧化钠在30℃下进行水解反应2h得到1-(3-苯硼酸)-吡咯，收率90.2％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49-7.08(m,4h),6.62-6.05(m,2h),4.79(s,2h)。
实施例2
本实施例通过以下步骤制备杂环联苯硼酸，其中式i化合物具有的结构为
将式i所示化合物溶于溶剂a乙醚中，将二甲胺基硼酸频哪醇酯和正丁基锂溶于溶剂b乙醚中，其中式i所示化合物、二甲胺基硼酸频哪醇酯和正丁基锂的摩尔比为1:1.1:1.1，而后将溶剂a和溶剂b在10℃下，进行连续流动加料反应10min，经饱和氯化钠淬灭反应，洗涤后，使用氢氧化钾在20℃下进行水解反应3h得到3-(3-苄基硼酸)-噁唑烷，收率88.3％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56-7.11(m,4h),4.83(s,2h),4.44(s,2h),3.47(t,2h),2.53(t,2h)。
实施例3
本实施例通过以下步骤制备杂环联苯硼酸，其中式i化合物具有的结构为
将式i所示化合物溶于溶剂a四氢呋喃中，将二甲胺基硼酸频哪醇酯和仲丁基锂溶于溶剂b中，其中式i所示化合物、二甲胺基硼酸频哪醇酯和仲丁基锂的摩尔比为1:2.5:2，而后将溶剂a和溶剂b在-20℃下，进行连续流动加料反应60min，经饱和氯化钠淬灭反应，洗涤后，使用碱性试剂在40℃下进行水解反应1h得到1-(3-苄基硼酸)-1h-吲唑，收率87.2％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20-8.14(m,1h),7.91-7.03(m,8h),4.99(s,2h),4.22(s,2h)。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中的硼化试剂为硼酸三异丙酯，其余均与实施例1相同，制备得到1-(3-苯硼酸)-吡咯，收率为80.1％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中的硼化试剂为硼酸三甲酯，其余均与实施例1相同，制备得到1-(3-苯硼酸)-吡咯，收率为82.3％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中的反应温度为-55℃，其余均与实施例1相同，制备得到1-(3-苯硼酸)-吡咯，收率为87.6％。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，本对比例按照常规反应方法，将式i所示化合物、二甲胺基硼酸频哪醇酯和正丁基锂溶于四氢呋喃中，在茄形瓶中，氮气保护下，-78℃下进行反应得到1-(3-苯硼酸)-吡咯，收率79.5％。
通过实施例1与实施例4-5的对比可知，当本发明中的硼化试剂替换为其他试剂时，反应的收率有所下降，说明本发明中的二甲胺基硼酸频哪醇酯更适应于此环境中进行反应，提高了收率。
通过实施例1与实施例6的对比可知，当本发明中反应温度降低时，收率有所降低，说明了本发明可以在较高温度下进行反应，提升反应收率。
通过实施例1与对比例1的对比可知，当使用常规的反应方法制备时，反应收率大幅度降低，说明了本发明通过流动化学技术，大大提高了反应的收率。
综上，本发明提供的制备方法收率高，可操作性强，具有良好的应用前景和应用价值。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的杂环联苯硼酸的制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。