本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种去甲肾上腺素磺酸类代谢物的合成方法。
背景技术：
肾上腺素是一种激素和神经传送体，由肾上腺释放；是由人体分泌出的一种激素。肾上腺素会使心脏收缩力上升，使心脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、粘膜的血管收缩，是拯救濒死的人或动物的必备品，其化学名为（r）-4-（2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚，临床主要用于心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血。
去甲肾上腺素，学名1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇，是肾上腺素去掉n-甲基后形成的物质，在化学结构上也属于儿茶酚胺，旧称“正肾上腺素”，用于治疗急性心肌梗塞、体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压；本品作为急救时补充血溶量的辅助治疗；也可用于治疗椎管内阻滞时的低血压及心跳聚停复苏后血压维持。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，因此，对药物在体内的代谢过程研究是必不可少的。药物的代谢过程，在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。本发明得到的去甲肾上腺素磺酸类代谢物（dl-norepinephrine4-sulfate），为肾上腺素和去甲肾上腺素类药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值，但是现有技术传统的方法收率非常低，只有2%，均是作为副产物提到的，而且提纯比较麻烦，不能大量的合成。
技术实现要素：
本发明提供了一种去甲肾上腺素磺酸类代谢物的合成方法，本发明的合成方法能够用于一系列磺酸代谢物的合成，工艺设计合理，可操作性强，收率高，可实现工业化生产。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种去甲肾上腺素磺酸类代谢物的合成方法，包括以下步骤：
（1）取化合物i，加入强碱和苄基保护剂，在20℃-60℃温度下，反应12-48小时，得到中间体ii；
（2）将中间体ii溶于非质子性溶剂中，加入溴化试剂溴化，在5℃-40℃度温度下，反应10-48小时，得到中间产物iii；
（3）将中间体iii在极性非质子性溶剂中和叠氮化钠反应，在20℃-40℃温度下，反应12-48小时，得到中间产物iv；
（4）中间产物iv溶于非质子性溶剂中，加入吡啶三氧化硫，在20℃-60℃温度下，反应10-48小时得到中间产物v；
（5）取中间产物v溶于质子性溶剂中，加入还原剂，在5℃-25℃温度下，反应10-24小时，得到中间体vi；
（6）取中间产物vi溶于质子性溶剂中，在20℃-40℃温度下，加入催化剂，15psi-40psi压力下，催化加氢，反应5-24小时，还原叠氮基到氨基，得到目标产物vii。
以上所述步骤中，步骤(1)所述强碱为氢化钠，氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢化钠，所述强碱的加入量为2-4当量，所述的苄基保护试剂为溴化苄或氯化苄，优选氯化苄，所述的苄基保护试剂加入量为0.8-1.5当量，反应温度优选40℃，反应时间优选48小时；步骤(2)所述溴化试剂为四丁基三溴化铵或n-溴代丁二酰亚胺，优选四丁基三溴化铵，所述溴化试剂加入量为0.8-1.2当量，所述的非质子性溶剂为四氢呋喃，四氯化碳或乙腈，优选四氢呋喃；步骤(3)所述极性非质子溶剂为二甲亚砜或n,n-二甲基甲酰胺，优选二甲亚砜，所述叠氮化钠的加入量为1-1.5当量，反应温度优选40℃，反应时间优选12小时；步骤(4)所述非质子性溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，优选二氯甲烷，所述吡啶三氧化硫的加入量为1-3当量，反应温度优选40℃；步骤(5)所述的质子性溶剂为甲醇或乙醇，优选甲醇，所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化锂，优选硼氢化钠；所述还原剂的加入量为0.05-0.3当量；步骤(6)所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇或水，优选水，所述催化剂为钯碳，所述催化剂的加入量为0.05-0.3当量，反应温度优选40℃。
本发明的有益效果：本发明提供了一种去甲肾上腺素磺酸类代谢物的合成方法，本发明采用比较便宜的原料，经过六步反应，可以很方便的得到大量的产物，这种方法得到的产物，磺酸基的位置只能上在固定的位置4位，避免了上在另外一个位置上3位。该方法没有文献报道，反应条件比较温和，处理简单，收率比较高，得到的产物化学纯度可达98.5%以上，工艺设计合理，可操作性强，可实现工业化生产。
附图说明
图1是本发明合成方法的反应流程图。
具体实施方式
实施例1
如图1所示为本发明的反应流程图：
（1）将12g氢化钠（60%）悬浮在80mldmso里，冰浴搅拌0.5小时，加入买来的20g化合物i，室温搅拌5小时，再向反应液里加入17g氯化苄，待滴加完毕，室温反应24小时；向反应液中加入200ml水，用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷相，柱色谱提纯得到18g中间体ii，白色固体。
（2）将16g中间体ii溶解在240ml四氢呋喃中，室温加入34g四丁基三溴化铵，室温反应24小时，得到红色悬浮液；把溶剂旋干，加入200ml水，用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯相，柱色谱提纯，得到14g中间体iii，类白色固体。
（3）将14g中间体iii溶解在56ml二甲亚砜中，加入3.5g叠氮化钠，室温反应过夜，得到黄色悬浮液，向反应液中加入200ml水，用二氯甲烷萃取，水洗两遍，把二氯甲烷相浓缩，柱色谱提纯后得到8.5g中间体iv，类白色固体。
（4）将8.5g中间体iv溶解在60ml二氯甲烷里，然后加入6g吡啶三氧化硫，室温反应过夜，得到黄色溶液，将反应液旋干，柱色谱提纯得到9g中间体，红色油状物。
（5）将8g中间体v溶于160ml甲醇中，冰浴条件下，分批加入1.6g硼氢化钠，室温反应24小时，得到黄色的溶液，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到4.5g中间体vi，类白色固体。
（6）将0.5g中间体vi溶于10ml水中，在冰浴条件下，加入0.05g10%钯碳，氢气压力40psi，然后室温反应24小时，过滤，把滤液冻干，得到0.3g纯的目标产物vii，黄色固体，hplc纯度98.6%。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.06-7.03(d,1h),6.79-6.79(d,1h),6.71-6.68(dd,1h),5.36(br,1h),4.39(m,1h),2.73-2.68(m,1h),2.62-2.56(m,1h).ms:248.1[m-1]-。
实施例2
如图1所示为本发明的反应流程图：
（1）将12g氢化钠（60%）悬浮在80mldmso里，冰浴搅拌0.5小时，加入买来的20g化合物i，室温搅拌5小时，再向反应液里加入16g氯化苄，待滴加完毕，室温反应24小时；向反应液中加入200ml水，用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷相，柱色谱提纯得到18g中间体ii，白色固体。
（2）将16g中间体ii溶解在240ml四氯化碳中，室温加入34gn-溴代丁二酰亚胺，室温反应30小时，得到红色悬浮液；把溶剂旋干，加入200ml水，用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯相，柱色谱提纯，得到14g中间体iii，类白色固体。
（3）将14g中间体iii溶解在56mln,n-二甲基甲酰胺中，加入3.5g叠氮化钠，室温反应过夜，得到黄色悬浮液，向反应液中加入200ml水，用二氯甲烷萃取，水洗两遍，把二氯甲烷相浓缩，柱色谱提纯后得到8.5g中间体iv，类白色固体。
（4）将8.5g中间体iv溶解在60ml四氢呋喃里，然后加入6g吡啶三氧化硫，室温反应过夜，得到黄色溶液，将反应液旋干，柱色谱提纯得到9g中间体，红色油状物。
（5）将8g中间体v溶于160ml乙醇中，冰浴条件下，分批加入1.6g硼氢化锂，室温反应24小时，得到黄色的溶液，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到4.5g中间体vi，类白色固体。
（6）将0.5g中间体vi溶于10ml水中，在冰浴条件下，加入0.05g10%钯碳，氢气压力30psi，然后室温反应20小时，过滤，把滤液冻干，得到0.3g纯的目标产物vii，黄色固体，hplc纯度98.6%。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.06-7.03(d,1h),6.79-6.79(d,1h),6.71-6.68(dd,1h),5.36(br,1h),4.39(m,1h),2.73-2.68(m,1h),2.62-2.56(m,1h).ms:248.1[m-1]-。
实施例3
如图1所示为本发明的反应流程图：
（1）将12g氢氧化钠（60%）悬浮在80mldmso里，冰浴搅拌0.5小时，加入买来的20g化合物i，室温搅拌5小时，再向反应液里加入16g溴化苄，待滴加完毕，室温反应24小时；向反应液中加入200ml水，用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷相，柱色谱提纯得到18g中间体ii，白色固体；
（2）将16g中间体ii溶解在240ml乙腈中，室温加入34gn-溴代丁二酰亚胺，室温反应30小时，得到红色悬浮液；把溶剂旋干，加入200ml水，用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯相，柱色谱提纯，得到14g中间体iii，类白色固体。
（3）将14g中间体iii溶解在56mln,n-二甲基甲酰胺中，加入3.5g叠氮化钠，40℃反应过夜，得到黄色悬浮液，向反应液中加入200ml水，用二氯甲烷萃取，水洗两遍，把二氯甲烷相浓缩，柱色谱提纯后得到8.5g中间体iv，类白色固体。
（4）将8.5g中间体iv溶解在60ml二氯甲烷里，然后加入6g吡啶三氧化硫，40℃反应过夜，得到黄色溶液，将反应液旋干，柱色谱提纯得到9g中间体，红色油状物。
（5）将8g中间体v溶于160ml乙醇中，冰浴条件下，分批加入1.6g硼氢化锂，10℃反应18小时，得到黄色的溶液，把反应液浓缩，柱色谱提纯，得到4.5g中间体vi，类白色固体。
（6）将0.5g中间体vi溶于10ml水中，在冰浴条件下，加入0.05g10%钯碳，氢气压力20psi，然后室温反应20小时，过滤，把滤液冻干，得到0.3g纯的目标产物vii，黄色固体，hplc纯度98.6%。
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以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。