本发明涉及一种利托那韦的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
利托那韦，化学名为：N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸 5-噻唑基甲基酯，其结构如下式所示：
利托那韦为人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展，利托那韦对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。
洛匹那韦/利托那韦复合制剂为一类临床上较为常用的HIV蛋白酶抑制剂类艾滋病治疗药物，是艾滋病的一线治疗药物，洛匹那韦在经过肠道和肝脏时，会很快地被代谢，存在着首过效应，使得其口服生物利用度会很低，因此，洛匹那韦通常会与利托那韦联合应用于临床治疗，利托那韦的应用，能够通过其与洛匹那韦对代谢酶以及转运体的竞争性抑制作用，有效提高洛匹那韦的血药浓度，提高其治疗作用。
利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线并不多，主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链，主要合成方法有以下几种：
方法1：卞氨醇1催化氢解得到二氨基醇2，在硼化试剂作用下与4反应得到单酰化产物3，再与5反应得到利托那韦（WO9414436A1），合成路线如下：
方法1的局限性很多，如卞氨醇1催化氢解得到二氨基醇2需要用到钯催化剂，成本高；二氨基醇2在醇硼试剂保护下进行单酰化时的选择性较低，由此带来产物的后续纯化处理的麻烦；单酰化产物3与5反应需要加入1-羟基苯并三唑和二酰亚胺如二环己基碳化二亚胺（DCC）或N-乙基-N'-二甲基氨基丙基碳化二亚胺（EDC）等缩合剂，不适合规模生产。
方法2：卞氨醇1经叔丁氧羰基保护，去卞基得到6，6再与4反应连接噻唑甲氧甲酰基得到7，7经酸去叔丁氧羰基保护，与5连接得到利托那韦（WO9414436A1），合成路线如下：
方法2仅仅解决了方法1中二氨基醇2单酰化选择性不高的问题，其余的局限性未见优化，仍然不适合规模生产。
方法3：缬氨酸N-羧酸内酸酐(NCA) 8与卞氨醇1缩合，再连接异丙基噻唑甲胺10，得到中间体11，钯催化氢解去卞基后，与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯4缩合生成利托那韦(Patent WO 0121603)，合成路线如下：
方法3缺陷性包括：先用到固体光气和钯催化剂，再是氨基上的基团是分两步完成连接的，增加了实验步骤，提高了成本使得收率低至10%，不适合工业化生产。
方法4：采用N-甲基吗啉作为缚酸剂，5先与氯甲酸异丁酯形成酯类中间体5A，再与N-羟基丁二酰亚胺形成活泼的亚胺中间体5B，最后与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷7A形成利托那韦(Patent WO 9639398A1)，合成路线如下：
方法4缺陷性包括：5A和5B未分离，且活性高，导致该方法产生大量的不需要的副产品和杂质，而且需要使用价格较贵的N-羟基丁二酰亚胺和氯甲酸异丁酯，因此，从原料成本上考虑，不适合工业化生产。
从现有的利托那韦合成方法中可以看出，无论哪种方法，利托那韦的制备成本都较高以及制备难度大，操作繁琐并且收率较低，因此开发一种制备利托那韦的方法一直是急待解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是，针对以上现有技术存在的缺点，提出一种利托那韦的制备方法，该制备方法合成路线短，原料简单易得，反应次序合理，避免使用昂贵的钯催化剂和缩合剂如DCC、EDC、HATU、DEPBT以及有毒的三光气，绿色环保，反应条件温和，副反应少，合成收率稿，得到的利托那韦纯度高，成本低廉，适合工业化生产。
本发明解决以上技术问题的技术方案是：
一种利托那韦的制备方法，以 N-(N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基羰基)-L-缬氨酸为原料，与氯化亚砜反应得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ与（（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯反应得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ水解脱去叔丁氧羰基，得到中间体Ⅲ，中间体Ⅲ与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯反应，得到最终产物利托那韦，其中：
N-(N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基羰基)-L-缬氨酸在弱极性有机溶剂中，在适当温度，缚酸剂和催化剂的作用下，与二氯亚砜反应得到中间体Ⅰ；
中间体Ⅰ在弱极性有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，与（（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯反应得到中间体Ⅱ；
中间体Ⅱ在弱极性有机溶剂中在酸性条件下水解，得到中间体Ⅲ；
中间体Ⅲ与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯在弱极性有机溶剂中反应，得到最终产物利托那韦。
本发明进一步限定的技术方案为：
前述利托那韦的制备方法中，步骤中弱极性有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；缚酸剂为三乙胺或吡啶；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为-30~30℃。
前述利托那韦的制备方法中，步骤中弱极性有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；缚酸剂为三乙胺或吡啶；反应温度-30~30℃。
前述利托那韦的制备方法中，步骤中间体Ⅰ与（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯SM2反应时，搅拌1h，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩，得到中间体Ⅱ。
前述利托那韦的制备方法中，步骤中酸为盐酸或三氟乙酸；反应温度-30~30℃。
前述利托那韦的制备方法中，步骤中间体Ⅱ水解结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌反应9-15min，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，饱和盐水洗涤，分层，收集有机相，减压浓缩，得中间体Ⅲ。
前述利托那韦的制备方法中，步骤中弱极性有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；反应温度0~100℃。
前述利托那韦的制备方法中，步骤中间体Ⅲ与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌反应1h，过滤，去除滤饼，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，饱和盐水洗涤，分层，收集有机相，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯加热溶解，滴加正庚烷，10~20℃搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到利托那韦成品。
前述利托那韦的制备方法中，乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:4。
本发明利托那韦的合成路线具体为：
本发明的有益效果是：
1、合成路线短，原料简单易得，反应次序合理；
2、避免使用昂贵的钯催化剂和缩合剂如DCC、EDC、HATU、DEPBT以及有毒的三光气，绿色环保；
3、反应条件温和，副反应少，合成收率高，得到的利托那韦纯度高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供中间体Ⅰ的具体制备：
将N-(N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基羰基)-L-缬氨酸31.34g(0.1mol)，三乙胺20.22g(0.2mol)，二氯甲烷240mL，2滴N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中并置于冰水浴中，控制温度10℃以下，将二氯亚砜14.28g(0.12mol)滴入反应液中，滴加完毕，0~10℃保温搅拌反应1h，过滤去除三乙胺盐，滤液减压浓缩，得中间体Ⅰ32.56g，收率为98.1%。
实施例2
本实施例提供中间体Ⅱ的具体制备：
将实施例1得到的中间体Ⅰ32.56g(0.098mol)和二氯甲烷60mL加入反应瓶中并置于冰水浴中，将（（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯34.60g(0.09mol)溶于80mL的二氯甲烷中形成滴加液，控制温度10℃以下，将（（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液滴入中间体Ⅰ的二氯甲烷溶液中，搅拌反应1h，40ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，40mL水洗涤，分层，收集二氯甲烷层，减压浓缩，得中间体Ⅱ57.80g，收率为94.4%。
实施例3
本实施例提供中间体Ⅲ的具体制备：
将实施例2得到的中间体Ⅱ57.80g(0.085mol)和乙酸乙酯500mL加入反应瓶中并置于冰水浴中，控制温度10℃以下，将浓盐酸10mL滴入中间体Ⅱ的乙酸乙酯溶液中，滴加完毕，10~20℃反应4h，反应完毕，滴加饱和碳酸氢钠溶液120mL，搅拌反应10分钟，60ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，60mL水洗涤，60mL饱和盐水洗涤，分层，收集乙酸乙酯层，减压浓缩，得中间体Ⅲ47.31g，收率为96.0%。
实施例4
本实施例提供一种利托那韦的制备：
将实施例3得到的中间体Ⅲ47.31g(0.082mol)，((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯24.13g(0.086mol)，乙酸乙酯500mL投入反应瓶中，升温至50~60℃反应8h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液120mL，搅拌反应1h，过滤，去除滤饼，滤液用饱和碳酸氢钠溶液60mL洗涤，再用水60mL洗涤，60mL饱和盐水洗涤，分层，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯100mL加热溶解，滴加正庚烷400mL，降至10~20℃搅拌析晶2h，过滤，烘干，得到利托那韦50.42g，收率为85.29% (HPLC>99.5%)。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。