本发明涉及一种ae活性酯的合成法，尤其涉及一种以氨噻肟酸为原料合成ae活性酯的方法，该方法利用氯甲酸酯类化合物作为缩合试剂，在保证较高的收率同时避免了常规有机磷试剂的使用。
背景技术：
ae活性酯，中文名称2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，外观：浅黄色结晶状粉末，熔点：126～132℃，可以用于制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢曲松、头孢他美酯等先锋类药。ae活性酯的传统合成工艺是以氨噻肟酸和二硫代二苯并噻唑为原料，在亚磷酸三乙酯、三乙胺存在的有机溶剂中缩合反应制备而得，其反应过程如下：传统工艺中需要使用亚磷酸三乙酯等有机磷试剂，反应副产物难以回收再利用，只能以磷废水排放必然造成严重的环境污染，同时，原子经济性不好，反应过程中会产生一分子的2-硫化苯并噻唑，也难以回收利用，往往直接进行焚烧处理。公开号为cn1709880a的中国专利申请公开了一种ae活性酯的合成方法，该方法对反应条件进行了调整，同时在反应结束后对副产物进行一定程度的处理进行回收利用，可以解决上述问题。然而由于后处理方式过于复杂，并且，反应条件调整后反应收率有所下降，实际运用起来还存在较大的问题。因此，开发出一种能够有效解决上述问题，同时，操作简单并且收率较高的方法具有重要的应用意义。技术实现要素：为了减少工业生产中大量磷废水的排放甚至达到无磷废水排放，本发明提供了一种ae活性酯的合成方法，采用氯甲酸酯为缩合试剂，避免有机磷缩合试剂的使用，同时，保证了反应具有较高的效率。一种ae活性酯的合成方法，在缩合试剂和有机碱的作用下，氨噻肟酸和2-巯基苯并噻唑在有机溶剂中发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到所述的ae活性酯；所述的缩合试剂为氯甲酸酯类化合物。反应式如下：其中，r为c1～c5烷基。本发明中，通过采用氨噻肟酸与2-巯基苯并噻唑作为原料，在碱和氯甲酸酯类缩合剂的作用下进行酯交换反应，有效地较少了含磷污水的产生，同时，反应的收率和产物的纯度较高，具有工业应用价值。同二硫代二苯并噻唑相比，2-巯基苯并噻唑反应活性更低，作为优选，所述的氯甲酸酯类化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯中的一种。采用这些氯甲酸酯类化合物，可以使反应活性不高的2-巯基苯并噻唑在本反应中较好地转化为目标产物。作为优选，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、dmap等其中一种或几种的混合。作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈或其混合溶剂。作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂，两者体积比为1：1。采用该溶剂时，反应的收率最高。作为优选，以摩尔量计，氨噻肟酸：2-巯基苯并噻唑：缩合试剂：有机碱＝1.0:1.05:1.05:2.0～2.2。本发明中，通过采用2-巯基苯并噻唑替二硫代二苯并噻唑作为反应原料，得到相同量的产物时，原子经济性更好(二硫代二苯并噻唑只能有一半结构进入产物中)。作为优选，所述的缩合反应的温度为10～30℃，反应时间为1～10小时。作为优选，反应过程中，先将氨噻肟酸和缩合试剂分散到有机溶剂中进行反应，然后再向中间反应液中分批加入2-巯基苯并噻唑进行进一步的反应，得到包含ae活性酯产物的反应液。作为优选，所述的后处理包括：抽滤，用乙腈对滤饼进行洗涤，得到所述ae活性酯。本发明的具体合成方法如下：在反应釜中加入氨噻肟酸、有机碱和溶剂搅拌均匀后，10℃以下滴加氯甲酸酯，加完后保温1～2h，再加入2-巯基苯并噻唑，升至室温搅拌反应2～3h，反应结束后冷却反应液，过滤并用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥所得ae活性酯。同现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明在保证传统工艺的反应收率的基础上，使用氯甲酸酯类化合物为新的缩合试剂，弃用了亚磷酸三乙酯等有机磷类缩合试剂，成功避免了工业生产中大量磷废水的产生，而且得到的产品均符合行业内产品的各项指标，具有较大的实施价值。其中，产品的指标标准如下：指标项目指标性状淡黄色结晶性粉末干燥失重≤0.5％水分≤1.0％含量98.0％～102.0％纯度≥99.5％氨噻肟酸≤0.2％m≤0.1％dm≤0.1％其它最大单一杂质≤0.2％具体实施方式以下通过具体实施案例来说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。实施例1在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000ml烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200ml)和乙腈(200ml)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸甲酯(19.8g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物ae活性酯61.8g，收率88.1％，干燥失重0.35％，水分0.2％，氨噻肟酸0.06％，m0.12％，dm0.08％，含量99.1％，纯度99.6％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。实施例2在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000ml烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200ml)和乙腈(200ml)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸乙酯(22.8g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物ae活性酯62.7g，收率89.5％，干燥失重0.48％，水分0.32％，氨噻肟酸0.05％，m0.1％，dm0.06％，含量99.0％，纯度99.5％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。实施例3在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000ml烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200ml)和乙腈(200ml)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丙酯(25.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物ae活性酯62.8g，收率89.6％，干燥失重0.45％，水分0.31％，氨噻肟酸0.06％，m0.09％，dm0.09％，含量98.9％，纯度99.6％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。实施例4在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000ml烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(200ml)和乙腈(200ml)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物ae活性酯63.1g，收率90.0％，干燥失重0.46％，水分0.25％，氨噻肟酸0.11％，m0.08％，dm0.08％，含量99.2％，纯度99.4％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。实施例5在装有机械搅拌和、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000ml烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、n-甲基吗啉(44.5g,0.44mol)、二氯甲烷(200ml)和乙腈(200ml)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物ae活性酯62.4g，收率89.0％，干燥失重0.44％，水分0.3％，氨噻肟酸0.07％，m0.05％，dm0.05％，含量98.7％，纯度99.7％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。实施例6在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000ml烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、二氯甲烷(400ml)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物ae活性酯50.8g，收率72.5％，干燥失重0.45％，水分0.18％，氨噻肟酸0.04％，m0.05％，dm0.04％，含量99.5％，纯度99.8％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。实施例7在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口1000ml烧瓶中，加入氨噻肟酸(40.2g,0.2mol)、三乙胺(44.4g,0.44mol)、乙腈(400ml)，搅拌均匀并冷却至5～10℃，慢慢滴加氯甲酸异丁酯(28.7g,0.21mol)，控制在1h左右滴加完毕并继续搅拌反应1～2h。将2-巯基苯并噻唑(35.1g,0.21mol)分批次加入至体系中，保持温度在25～30℃继续搅拌反应2～3h，反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物ae活性酯66.6g，收率95.0％，干燥失重0.48％，水分0.38％，氨噻肟酸0.48％，m0.59％，dm0.57％，含量95％，纯度97.6％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。当前第1页12