本发明涉及药物化学及结晶工艺技术领域，尤其涉及一种芦丁-乙醇溶剂化物，产品结晶度高，溶出速率和生物利用度得到改善。
技术背景
药物溶剂化物是多组分结晶固体，是由活性药物成分与一种或多种溶剂以一定的化学计量比在特定条件下形成的。溶剂化合物的形成在药物结晶过程中很常见。溶剂分子进入溶质晶格中会改变晶体的结构，进而改变化合物的溶解度、稳定性、生物利用度、溶解速率等方面的性能。所以了解药物结构的多样性，有利于药物的开发及应用。
芦丁(rutin)又称芸香苷(rutinoside)，其化学结构式如下：
广泛存在于自然界中。芦丁属于黄酮类化合物,是一种天然的抗氧化剂，具有抗炎、抑菌、抗癌等功效。但其水溶性低，生物利用度差妨碍了体内生物效应。
芦丁现多以三水合物(c27h30o16·3h2o)存在，本发明采用溶剂重结晶法获得一种芦丁-乙醇溶剂化物，其晶体结构不同于三水合物。另外研究发现溶剂化物的溶解速率和生物利用度明显高于三水合物。新晶型的结晶度高，溶解性好，制备方法简单，这有利于口服剂型的开发与应用。
技术实现要素：
本发明涉及一种芦丁-乙醇化物晶体及其制备方法，特别涉及一种溶出速率高和生物利用度高的新型化合物晶体及其制备方法。
本发明提供的芦丁-乙醇化物晶体，其x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.8±0.1,9.3±0.1,10.2±0.1，10.9±0.1，11.9±0.1,13.8±0.1,14.7±0.1,16.1±0.1,17.1±0.1,18.6±0.1，20.8±0.1,22.7±0.1，23.7±0.1,24.8±0.1处有特征峰，如附图2所示。本发明优点：
本发明所述的一种芦丁-乙醇化合物晶体，用差式扫描量热分析在115±1℃,170±1℃和205±1℃处有特征熔融峰，如图附3所示。测试条件：25-300℃，10℃/min，保护气为氮气。
本发明所述的一种芦丁-乙醇化合物晶体，其红外图谱至少在3419cm-1，3275cm-1，2980cm-1，1505cm-1,1296cm-1，1062cm-1处具有特征峰，如附图4所示。
附图说明：
图1：按照制备方法获得的芦丁-乙醇化物晶体的x-射线粉末衍射(xrpd)图谱；
图2：芦丁-乙醇化物晶体的差式扫描量热分析(dsc)图；
图3：芦丁-乙醇化物晶体的红外光谱(ir)图；
图4：芦丁-乙醇化物晶体的溶出速率曲线图；
图5：芦丁-乙醇化物晶体的生物利用度曲线。
具体实施方案：
结合实施例对本发明做进一步说明，但实施案例仅用来说明本发明，并不限制本发明的保护范围。
将芦丁溶于乙醇溶剂中，加热至芦丁完全溶解形成溶液，冷却至室温一段时间，在低温处结晶，所得产品为芦丁-乙醇结晶物。
所述的芦丁可选择任何来源及其任何形式的芦丁(芦丁一般以三水化合物存在)。
所述的乙醇溶剂纯度≥99.9％。
所述的芦丁浓度范围优选在20-60mg。
所述的加热温度优选在50-80℃。
所述的低温结晶温度优选0-15℃。
实例1
将2g芦丁固体加入60ml乙醇中，在搅拌下加热升温至75℃，使其完全溶解，将溶液降至室温，在放置10℃下低温结晶12h；离心或过滤出去乙醇溶剂，在80℃下真空干燥6h，最终获得芦丁-乙醇化物。
实例2
将1g芦丁固体加入50ml乙醇中，在搅拌下加热升温至55℃，使其完全溶解，将溶液降至室温，在放置4℃下低温结晶12h；离心或过滤出去乙醇溶剂，在80℃下真空干燥6h，最终获得芦丁-乙醇化物。
实例3
将1.8g芦丁固体加入30ml乙醇中，在搅拌下加热升温至60℃，使其完全溶解，将溶液降至室温，在放置4℃下低温结晶12h；离心或过滤出去乙醇溶剂，在80℃下真空干燥6h，最终获得芦丁-乙醇化物。
本发明得到的芦丁-乙醇化物的xrd测试方法如下：将固体样品平铺在玻璃片上，室温下在2θ＝4-50°范围内，以4°/min的速度扫描，电流为30ma，电压为40kv。
本发明得到的芦丁-乙醇化物的dsc测试方法如下：称取芦丁-乙醇化物5mg，以5℃/min的速度检测，温度范围为35-300℃，使用n2作为吹扫气体，流速为20ml/min。
本发明得到的芦丁-乙醇化物的红外光谱测试方法如下：分别称取芦丁和包合物2mg，与198mgkbr压制成透明薄片，在400-4000cm-1波数处进行检测，分辨频率为4cm-1。
本发明得到的芦丁-乙醇化物的体外溶出速率测试方法如下：取适量芦丁和包合物分别置于含有200ml蒸馏水的烧杯中，并在37±5℃和100r/min的恒温震荡器中进行搅拌。在5,10,15,20,30,60,90,120,240和360min时取烧杯中样品1ml进行离心，同时加入同体积新鲜蒸馏水维持恒定体积。离心后取上清，利用高效液相色谱检测芦丁的含量。
图4显示了芦丁原粉和芦丁乙醇化物在不同时间点的溶出速率，可以看出，芦丁乙醇溶剂化物的溶出速率远高于原粉，在水中可释放90％左右，而由于芦丁的水溶性较差在6h后只释放出60％。
本发明得到的芦丁-乙醇化物的生物利用度测试方法如下：给药方式为胶囊灌胃；给药剂量为40mg/kg；眼角取血时间点为0.25，0.333,0.5,0.75,1,1.5,2,4,6,8,12和24h；采血量为0.5ml。离心获取血浆，利用甲醇-乙酸溶液(9:1)沉降血浆蛋白，离心后测量上清中的芦丁含量。
图5显示了芦丁原粉和芦丁乙醇化物在大鼠体内的生物利用度，芦丁-乙醇化物的生物利用度是芦丁原药的1.67倍。