本发明涉及一种对薄荷基-3，8-二醇的制备方法及其顺、反式构型的纯化方法，属于化学药物合成技术领域。
背景技术：
对薄荷基-3，8-二醇(又称孟二醇，对薄荷烷-3，8-二醇，英文名p-menthane-3,8-diol，pmd)，存在于柠檬桉叶油提取物中，是具有三个不对称手性中心的单萜类物质，理论上这类化合物应该有8个立体异构体，它们的熔点为34.5℃，沸点为268℃，密度为0.989g/ml，室温下为白色结晶并具有挥发性。pmd是一种用于蚊虫驱避剂的活性成分，具有与薄荷醇相似的关联气味让人感觉凉爽，一般认为是异构体的混合物。目前市场上，pmd是唯一一种美国和欧盟允许使用的昆虫驱避剂的天然活性组分，同时以pmd作为活性成分的商品驱避剂驱蚊灵也在国内上市。作为蚊虫驱避剂使用时，pmd与避蚊胺用量相同，两者的驱避蚊虫的效果是一样的，但毒性仅为驱蚊胺的六分之一。同时pmd具有抑菌、抗病毒效用及特有的香气和清凉性，可作为消毒剂和凉味剂使用。另外pmd还可以用于涂料行业，主要作为海水防护涂料的有效活性成分用于生产海洋用油漆。
对薄荷基-3，8-二醇分为顺式对薄荷基-3，8-二醇和反式对薄荷基-3，8-二醇，有文献报道，顺式对薄荷基-3，8-二醇在防驱蚊虫方面的活性远远优于反式对薄荷基-3，8-二醇。因此，高品质的对薄荷基-3，8-二醇是不含或含少量反式结构的，这就要求在合成中尽量控制产物构型，同时理想的分离纯化手段对高品质的对薄荷基-3，8-二醇的制备也至关重要。
目前主要是以香茅醛或柠檬桉油为原料，以水为溶剂，以强酸为催化剂甚至辅助于相转移催化剂制备薄荷基-3，8-二醇，其中酸催化剂包括无机强酸盐(例如：硫酸氢钾、硫酸氢钠)、有机强酸(例如：对甲苯磺酸、甲磺酸)、路易斯酸(无水三氯化铝、氯化锌)、无机液体强酸(例如：液体硫酸、盐酸、氢氟酸)、固体酸(例如：生物基炭类、mxoy/so2－4型、沸石分子筛型、负载磺酸的阳离子交换树脂等固体酸催化剂)等，例如：howarde在1953年以(+)-香茅醛为原料，以5-9wt％的稀硫酸为催化剂，在室温下反应27h，制备得到了顺反异构比为2∶1-5∶2的对薄荷基-3，8-二醇；专利wo2009135229，wo2013031932，cn201310577394.2，cn201410491261.8，us5959161等以香茅醛或柠檬桉油为原料，在硫酸水溶液中制备对薄荷基-3，8-二醇。采用酸催化剂虽然可以制得对薄荷基-3，8-二醇，但是采用的催化剂中，无机强酸盐、有机强酸、路易斯酸、无机液体强酸虽然价格低廉、但是会导致设备运转周期加长，并且腐蚀性强，在生产过程中大量的酸难以回收利用，会造成严重的环境污染；而固体酸催化剂虽然因可循环使用且对原料有好的适应性而逐步受到人们的青睐，但是固体酸催化剂的成本较高，并且有些固体酸催化剂寿命短，催化活性不突出，导致其应用范围受限，另外虽然固体催化剂回收便利了，但实际的反应体系仍为强酸环境，同样对环境和设备有一定破坏。
另外，目前采用强酸催化剂制备对薄荷基-3，8-二醇时，为了得到较高含量的顺式或反式构型的对薄荷基-3，8-二醇，产物的后处理较为复杂，产率较低，例如：cn2014104912618中反应结束后，反应溶液静置分层后得到的对薄荷基-3，8-二醇粗品，以石油醚为溶剂，需要经过多次重结晶才能得到高含量的反式对-薄荷烷-3,8-二醇；cn2013100826252和cn2016108062912中反应结束后，反应溶液需要经过ph调节、静置分层，收集有机相，干燥过夜，精馏、低温结晶等步骤才能得到高含量的顺式对-薄荷烷-3,8-二醇。
近年来，有研究人员以生物酶为催化剂，进行薄荷基-3，8-二醇的制备，例如：2003年，toma′sˇvaneˇk等(toma′sˇvaneˇk,michalnovotny′,radkapodlipna′,david
石墨烯是由碳原子以sp2杂化连接的单原子层构成的新型二维碳原子晶体，石墨烯具有高比表面积、优异的电学性质、电子传递性能、、柔韧性、机械性能、热学性能、光学性能等，使其在催化剂/催化剂载体、超级电容器、锂离子电池、透明电极、高分子增强材料及传感器等领域具有广泛的应用前景。氧化石墨烯是石墨烯的一个重要分支，氧化石墨烯是由在底面及边缘修饰了大量含氧官能团的石墨烯构成，目前氧化石墨烯主要是作为催化剂或催化剂载体应用于电学领域或光学领域。另外，与石墨烯相比，由于氧化石墨烯含有大量的含氧官能团及结构上的缺陷，使得氧化石墨烯表现出较好的化学活性，例如，作为氧化/水合反应的碳基催化剂。
目前还没有以氧化石墨烯为催化剂，以香茅醛为原料制备对薄荷基-3，8-二醇的相关报道。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种对薄荷基-3，8-二醇的制备方法及其顺、反式构型的纯化方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种对薄荷基-3，8-二醇的制备方法，是以香茅醛为原料，以氧化石墨烯为催化剂，以水为溶剂，通过环化水合反应制得对薄荷基-3，8-二醇。
作为优选方案，香茅醛与氧化石墨烯的质量比为5：1～20：1。
作为优选方案，环化水合反应的温度为20～80℃。
作为优选方案，环化水合反应结束后，反应溶液用非水溶性的有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩，即得对薄荷基-3，8-二醇粗品。
作为进一步优选方案，所述非水溶性的有机溶剂为氯代烷、酯类或醚类有机溶剂。
作为更进一步优选方案，所述非水溶性的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。
作为优选方案，对薄荷基-3，8-二醇的制备，包括如下具体操作：先将氧化石墨烯加入水中，搅拌混合均匀，然后加入香茅醛，进行环化水合反应。
作为进一步优选方案，氧化石墨烯与水的混合体系中，氧化石墨烯的固含量为0.1～1wt％，更进一步优选0.1～0.5wt％。
作为进一步优选方案，对薄荷基-3，8-二醇的制备，包括如下具体操作：先将氧化石墨烯充分分散于水中，得到氧化石墨烯悬浮液，然后加入香茅醛，进行环化水合反应。此条件下，制备得到的对薄荷基-3，8-二醇中，顺反异构比≥3，而传统的硫酸催化剂法，顺反异构比为2:1～5:2。
一种对薄荷基-3，8-二醇的的顺、反式构型的纯化方法，将环化水合反应制得的对薄荷基-3，8-二醇溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷或乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂，溶解温度为50～80℃(优选60～70℃)，得到澄清的溶液，然后降温至室温，静置结晶，过滤，干燥，即得顺式-对薄荷基-3，8-二醇；结晶过滤后的母液浓缩后进行减压蒸馏，即得反式-对薄荷基-3，8-二醇。
作为优选方案，所述有机溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂，混合溶剂中，乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:2。
作为进一步优选方案，环化水合反应制得的对薄荷基-3，8-二醇先溶解于乙酸乙酯中，得到澄清的溶液，然后向得到的溶液中缓慢滴加正己烷，搅拌混合均匀，然后降温至0～30℃，静置结晶。
作为优选方案，对薄荷基-3，8-二醇与有机溶剂的质量比为1:1～4:1。
本发明所用的氧化石墨烯可以直接购买得到，也可以通过公知的brodie法、staudenmaier法、hummers法及其改良法制备得到。
需要说明的是，本发明所述纯化方法的纯化对象并不局限于采用本发明制备方法制备得到的对薄荷基-3，8-二醇，也适用于市售的对薄荷基-3，8-二醇粗品(常规市售对薄荷基-3，8-二醇粗品中，顺式含量为50.1wt％，反式含量为43.3wt％，其他杂质含量为6.6wt％)。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明公开的制备方法以香茅醛为原料，以氧化石墨烯为催化剂，以水为溶剂，通过环化水合反应制得对薄荷基-3，8-二醇，无需加入强酸催化剂和相转移催化剂等，反应条件温和，无非均相反应存在的问题，催化剂易回收，可以重复利用，对设备要求低，对环境友好，易于规模化生产，并且操作简单，反应转化率高，副产物少，所得产物只需经过简单的重结晶和减压蒸馏即可分别得到纯度均高于99％的顺式-对薄荷基-3，8-二醇和反式-对薄荷基-3，8-二醇；另外，本发明的纯化方法，无需经过ph调节等操作，仅通过简单的溶剂重结晶和减压蒸馏即可分别得到高纯度的顺式和反式两种对薄荷基-3，8-二醇异构体，分离纯化效率高，操作简单、溶剂使用量小且可回收再利用，适用于规模化生产，相对于现有技术具有显著性进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1：氧化石墨烯的制备
冰浴条件下，将2g石墨与100ml浓h2so4加入反应容器中，搅拌使之混合均匀，然后缓慢加入12gkmno4，移走冰浴，在30℃温度下搅拌1小时，然后缓慢滴加160ml去离子水，滴加完毕后，反应体系升温至90℃，并保温搅拌30分钟，然后加入400ml去离子水和12mlh2o2，此时反应溶液迅速变成亮黄色，接着将混合物静置一天，倾倒出上层的酸液，下层的黄色固体用去离子水洗涤离心，弃去上层清液，反复多次，直至上清液中无酸性和硫酸根离子，洗涤后的固体产物冷藏保存，或用冷冻干燥机低温冷冻干燥，即得氧化石墨烯，备用。
实施例2：对薄荷基-3，8-二醇的制备
实施例2.1
将30mg氧化石墨烯(含水膏状料，固含量50wt％)加入10ml去离子水中，搅拌混合均匀(混合体系中氧化石墨烯固含量0.15wt％)；然后加入0.35ml香茅醛(纯度80％)，于室温下进行环化水合反应；反应结束后(tlc或gc检测)，反应溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，得到的有机相减压浓缩至无溶液馏出，即得对薄荷基-3，8-二醇粗品(325mg，gc显示：顺式52.3％，反式28.7％)。
实施例2.2
将50mg氧化石墨烯(含水膏状料，固含量50wt％)加入10ml去离子水中，搅拌混合均匀(混合体系中氧化石墨烯固含量0.25wt％)；然后加入0.5ml香茅醛(纯度80％)，于室温下进行环化水合反应；反应结束后(tlc或gc检测)，反应溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相，得到的有机相减压浓缩至无溶液馏出，即得对薄荷基-3，8-二醇粗品(0.47g，gc显示：顺式59.3％，反式29.1％，原料杂质11.6％)。
实施例2.3
取50mg氧化石墨烯(干粉)加入10ml去离子水中，搅拌混合均匀(混合体系中氧化石墨烯固含量0.5wt％)；然后加入0.5ml香茅醛(纯度80％)，于80℃下进行环化水合反应搅拌；反应结束后(tlc或gc检测)，反应溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相，得到的有机相减压浓缩至无溶液馏出，即得对薄荷基-3，8-二醇粗品(0.45g，gc显示：顺式52％，反式32.7％)。
实施例2.4
取50mg氧化石墨烯(含水膏状料，固含量50wt％)加入10ml去离子水中，超声波超声2小时使其充分分散，得到静置不分层的氧化石墨烯悬浮液(固含量0.25wt％)；然后向所得悬浮液中加入0.5ml香茅醛(纯度80％)，于室温下进行环化水合反应；反应结束后(tlc或gc检测)，反应溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相，得到的有机相减压浓缩至无溶液馏出，即得对薄荷基-3，8-二醇粗品(0.48g，gc显示：顺式67.8％，反式20.5％，顺反异构比为3.3，原料杂质11.7％)。
实施例2.5
取50mg氧化石墨烯(干粉)加入10ml去离子水中，充分搅拌使其充分分散，得到静置不分层的氧化石墨烯悬浮液(固含量0.5wt％)；然后向所得悬浮液中加入0.5ml香茅醛(纯度80％)，于室温下进行环化水合反应；反应结束后(tlc或gc检测)，反应溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相，得到的有机相减压浓缩至无溶液馏出，即得对薄荷基-3，8-二醇粗品(0.48g，gc显示：顺式58.1％，反式19.1％，顺反异构比为3.04)。
实施例2.6
取50mg氧化石墨烯(干粉)加入10ml去离子水中，充分搅拌使其充分分散，得到静置不分层的氧化石墨烯悬浮液(固含量0.5wt％)；然后向所得悬浮液中加入0.5ml香茅醛(纯度80％)，于60℃下进行环化水合反应；反应结束后(tlc或gc检测)，反应溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相，得到的有机相减压浓缩至无溶液馏出，即得对薄荷基-3，8-二醇粗品(0.47g，gc显示：顺式53.2％，反式17.7％，顺反异构比为3)。
实施例3：对薄荷基-3，8-二醇的纯化
实施例3.1
在65℃下将10g实施例2.6中制备得到的对薄荷基-3，8-二醇粗品(gc显示：顺式/反式约3/1)溶解于5ml乙酸乙酯，得到澄清的溶液，然后向得到的溶液中缓慢滴加10ml正己烷，搅拌均匀，然后降温至室温，静置结晶，即得顺式-对薄荷基-3，8-二醇(5.75g，纯度为99.7％)；结晶过滤后的母液浓缩后进行减压蒸馏，真空压力22mbar，收集158-163℃馏分，馏分冷却放置，析出无色晶体，即得反式-对薄荷基-3，8-二醇(1.89g，纯度为99.5％)。
实施例3.2
在70℃下将200g市售的对薄荷基-3，8-二醇粗品(gc显示：纯度92％，顺式49.5％，反式42.7％)溶解于50ml乙酸乙酯，得到澄清的溶液，然后向得到的溶液中缓慢滴加100ml正己烷，搅拌均匀，然后降温至室温，静置结晶，即得顺式-对薄荷基-3，8-二醇(96.9g，纯度为99.1％)；结晶过滤后的母液浓缩后进行减压蒸馏，真空压力22mbar，收集158-163℃馏分，即得反式-对薄荷基-3，8-二醇(84g，纯度为96.5％)。
实施例3.3
在80℃下将300g市售的对薄荷基-3，8-二醇粗品(gc显示：纯度92％，顺式49.5％，反式42.7％)溶解于50ml乙酸乙酯，得到澄清的溶液，然后向得到的溶液中缓慢滴加100ml正己烷，搅拌均匀，然后降温至室温，静置结晶，即得顺式-对薄荷基-3，8-二醇(106g，纯度为99.1％)；结晶过滤后的母液浓缩后进行减压蒸馏，真空压力22mbar，收集158-163℃馏分，即得反式-对薄荷基-3，8-二醇(86g，纯度为98.2％)。
从实施例3.1至3.3可见，本发明的纯化方法不仅适用于采用本发明氧化石墨烯催化制备出来的对薄荷基-3，8-二醇粗品，也适用于市售的对薄荷基-3，8-二醇粗品(纯度高于90％，顺反异构比约为1)。
综上所述，本发明提供的对薄荷基-3，8-二醇的制备方法，操作简单，对设备要求低，对环境友好，易于规模化生产，所得产物只需经过简单的重结晶和减压蒸馏即可分别得到纯度均高于99％的顺式-对薄荷基-3，8-二醇和反式-对薄荷基-3，8-二醇，相对于现有技术具有显著性进步。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。