本发明属于制药技术领域，具体涉及一种高纯度托吡酯的制备方法。
背景技术：
托吡酯(topiramate)是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，其药理作用为选择性阻断电压依赖的钠通道。托吡酯还可以提高γ-氨基丁酸(gaba)，激活gaba受体的频率，从而加强gaba诱导氯离子内流的能力，增强神经系统中抑制性神经递质作用。另外，托吡酯可以降低谷氨酸ampa受体的活性，从而起到减弱神经系统中兴奋性中枢神经递质的作用。托吡酯最早由johnson&johnson公司开发，后许可给ortho-mcneil，1996年fda首次批准托吡酯作为治疗成人癫痫小发作的辅助用药在美国上市，托吡酯至今已经在全球60多个国家和地区上市，包括阿根廷、澳大利亚、加拿大、中国、德国、爱尔兰、挪威、新西兰、南非、西班牙、瑞典、英国和美国等国家。
托吡酯的化学名称为：2，3：4，5-双-o-(1-甲基亚乙基)-β-d-吡喃果糖氨基磺酸酯，结构式如下：
目前，国内外厂家合成托吡酯的路线主要有以下几个方面：1、国内外企业都以双丙酮果糖为起始物料，并没有看到d-果糖作为起始物料的工艺路线，而常用的丙酮保护脱水剂为浓h2so4、二氯亚砜等遇水反应极为剧烈的化学物质，但该类脱水剂易与d-果糖羟甲基反应，从而导致后续托吡酯需要经过多次精制才能得到高纯度产品；2、现有的工艺路线磺酰氯与双丙酮果糖的反应需要大量的水洗进行洗涤萃取，不仅产生大量废水，同时水洗萃取过程中易造成双丙酮果糖磺酰氯酯的水解，从而产生较多副反应，加大精制的难度；3、现有的精制工艺主要分为两种：①混合溶剂进行溶解、析晶，②多次的调酸调碱进行溶解析晶；这样的方法主要导致溶剂回收难度大及产品收率低等缺点，从而增加生产成本。
随着近年来我国对环保三废、安全等方面的重点排查，对原有的工艺提出了更为严峻的挑战。因此，急需一种绿色环保、工艺简单、安全和工业价值大的托吡酯的制备方法。
技术实现要素：
基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种高纯度托吡酯的制备方法，所述方法原料价廉易得、生产操作过程简易操作，具有收率高和产品纯度高等优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种高纯度托吡酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将d-果糖和丙酮于脱水剂中进行回流反应，离心、有机层减压蒸馏，得到双丙酮果糖；双丙酮果糖经溶剂溶解后，于4a分子筛-硫酰氯-缚酸剂体系中进行低温反应，过滤，有机层减压蒸馏并带干水分；
(2)步骤(1)获得的反应产物使用溶剂溶解后通入氨气，室温搅拌4～8h，真空抽气0.5h，将反应液升温回流1h后，缓慢降温至10℃以下析晶4h，离心，滤饼用溶剂洗涤；
(3)步骤(2)获得的反应产物加压升温溶解于溶剂中，降温至65℃时加入纯度为99％以上的托吡酯晶种，继续降温至0～5℃析晶6h，离心，滤饼用低温溶剂洗涤，即得所述高纯度托吡酯。
优选地，所述步骤(1)中d-果糖和丙酮的质量体积比为3g∶16ml；d-果糖和脱水剂的质量比为25∶(3～5)；d-果糖、4a分子筛和缚酸剂的质量比为30∶2∶7；d-果糖和硫酰氯的质量比为5∶4。
优选地，所述步骤(1)中回流反应温度为50～60℃，反应时间为2h；低温反应温度为0～10℃，反应时间为2～3h。
优选地，所述步骤(1)中脱水剂选自zncl2或al2o3；所述溶解双丙酮果糖的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚；所述缚酸剂选自咪唑。
优选地，所述步骤(2)中溶剂选自甲醇或乙醇。
优选地，所述步骤(3)中反应物用加压升温溶解方法为：用反应产物重量5～15倍体积的溶剂加压升温至回流溶解，所述溶剂选自50％～75％乙醇、环己烷或甲基叔丁基醚。
优选地，所述步骤(3)中纯度为99％以上的托吡酯晶种与步骤(1)中d-果糖的质量比为1∶300。
本发明提供的高纯度托吡酯的合成路径如下：
本发明制备方法d-果糖与丙酮反应的脱水剂为zncl2或al2o3体系，反应条件温和，对反应设备要求低，不需要使用浓硫酸、甲苯回流分水等常规方法；双丙酮果糖与硫酰氯反应的碱为咪唑，该方法一个最大的特点在于咪唑与hcl反应后生成的咪唑盐不溶于反应溶剂乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚等沸点溶剂，咪唑盐分离后可以重复利用，能满足现在的循环-环保经济；所述的精制方法为采用高纯度晶种诱导析晶，从而达到一次性纯化的目的，又能保证精制收率。精制所用的诱导晶种纯度含量需99％以上，其初始晶种的获得在于实验室的反复精制、并对晶种有晶型控制。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：(1)以更廉价易得的果糖为起始原料、合成步骤简单，所用溶剂单一；(2)合成方法简便、副反应少，利于精制；(3)采用精制诱导析晶的方法，产品纯度高、收率高；(4)生产过程产生的废水、废渣少，符合环保要求。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明高纯度托吡酯制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)依次在2000l反应釜中加入d-果糖150kg、800l丙酮、30kgzncl2，升温至50℃回流反应2h，薄层色谱法监控至果糖反应完毕，降温、离心；有机层减压蒸干后继续真空1h，得到双丙酮果糖；双丙酮果糖用800l乙酸乙酯溶解、搅拌后检测乙酸乙酯水分值，加入咪唑35kg、4a分子筛10kg，降温至10℃，缓慢滴加120kg硫酰氯，滴毕后继续搅拌3h，薄层色谱法监控双丙酮果糖反应完全，过滤、分别回收4a分子筛与咪唑；有机层减压蒸馏并带干水分；
(2)步骤(1)获得的反应产物加入1000l乙醇溶解，搅拌下通入15kg氨气，室温继续搅拌6h，将反应物升温至回流溶解，然后缓慢降温析晶，并在10℃下搅拌4h，离心，滤饼分多次用乙醇洗涤；
(3)步骤(2)获得的反应产物用反应产物重量10倍体积的50％乙醇加压升温至回流溶解，缓慢降温至65℃时加入0.5kg纯度为99％以上的托吡酯晶种，继续缓慢降温至5℃析晶6h，离心，滤饼用低温50％乙醇洗涤，烘干得到托吡酯128kg，质量产率为85.3％，hplc检测纯度99.8％，最大单杂＜0.06％。
实施例2
本发明高纯度托吡酯制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)依次在2000l反应釜中加入d-果糖150kg、800l丙酮、18kgal2o3，升温至60℃回流反应2h，薄层色谱法监控至果糖反应完毕，降温、离心、有机层干燥后继续真空1h，得到双丙酮果糖；双丙酮果糖用800l甲基叔丁基醚溶解、检测甲基叔丁基醚水分值，加入咪唑35kg、4a分子筛10kg，降温至5℃，缓慢滴加120kg硫酰氯，滴毕后继续搅拌2h，薄层色谱法监控双丙酮果糖反应完全，过滤、分别回收4a分子筛与咪唑；有机层减压蒸馏并带干水分；
(2)步骤(1)获得的反应产物加入1000l甲醇溶解，搅拌下通入15kg氨气，室温继续搅拌6h，将反应物升温回流溶解，然后缓慢降温析晶，并在5℃下搅拌4h，离心，滤饼分多次用甲醇洗涤；
(3)步骤(2)获得的反应产物用反应产物重量10倍体积的75％乙醇加压升温至100℃溶解，缓慢降温至65℃时加入0.5kg纯度为99％以上的托吡酯晶种，继续缓慢降温至0℃析晶6h，离心，滤饼用低温75％乙醇洗涤，烘干得到托吡酯121kg，质量产率为80.7％，hplc检测纯度99.9％，最大单杂＜0.03％。
实施例3
本发明高纯度托吡酯制备方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)依次在2000l反应釜中加入d-果糖150kg、800l丙酮、20kgzncl2，升温至58℃回流反应2h，薄层色谱法监控至果糖反应完毕，降温、离心；有机层减压蒸干后继续真空1h，得到双丙酮果糖；双丙酮果糖用900l二氯甲烷溶解、搅拌后检测二氯甲烷水分值，加入咪唑35kg、4a分子筛10kg，降温至0℃，缓慢滴加120kg硫酰氯，滴毕后继续搅拌2.5h，薄层色谱法监控双丙酮果糖反应完全，过滤、分别回收4a分子筛与咪唑；有机层减压蒸馏并带干水分；
(2)步骤(1)获得的反应产物加入1000l乙醇溶解，搅拌下通入15kg氨气，室温继续搅拌6h，将反应物升温回流溶解，然后缓慢降温析晶，并在10℃下搅拌4h，离心，滤饼分多次用乙醇洗涤；
(3)步骤(2)获得的反应产物用反应产物重量15倍体积的环己烷加压升温至回流溶解，缓慢降温至65℃时加入0.5kg纯度为99％以上的托吡酯晶种，继续缓慢降温至5℃析晶6h，离心，滤饼用低温环己烷洗涤，烘干得到托吡酯135kg，质量产率为90.0％，hplc检测纯度99.7％，最大单杂＜0.07％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。