本发明涉及一种基于passerini反应，staudinger反应和氮杂wittig反应的串联反应策略，以及它在作为杀菌剂的有效成分2-酰胺基-5-乙烯基-1,4-噁嗪-6-酮类衍生物合成中的应用。
背景技术：
杂环类化合物尤其是含氮杂环类状化合物广泛分布于自然界中，用途也很多，例如，各种临床应用的合成药物和天然药物，已开发的各种高效、低毒、广谱的杀菌剂、除草剂、杀虫剂等农药都含有杂环化合物的结构。其中，噁嗪酮类衍生物也是一类非常重要的化合物，噁嗪酮类衍生物一般具有良好消炎、杀菌、抗癌等生物活性,此外噁嗪酮环还是很多天然产物和生物活性化合物的基本骨架。因此该类化合物的合成受到了一定的关注。在本专利中，我们发展了一类基于passerini反应，staudinger反应和氮杂wittig反应的串联反应策略，并应用此策略“一锅法”合成了一系列2-酰胺基-5-乙烯基-1,4-噁嗪-6-酮类衍生物，并对其生物活性进行了测试筛选，发现该类化合物对指状青霉菌(penicilliumdigitatum)、意大利青霉菌(penicilliumitalicum)等多种真菌具有一定的抑菌效果，有较高的进一步研究的价值。
技术实现要素：
本发明提出了基于passerini反应，staudinger反应和氮杂wittig反应的串联反应策略。
本发明实现了基于passerini反应，staudinger反应和氮杂wittig反应的串联反应策略在具有杀菌活性的2-酰胺基-5-乙烯基-1,4-噁嗪-6-酮类衍生物合成中的应用。该衍生物的结构式如下：
其中，r1为苯基、对位取代苯基、叔丁基、正丁基、环己基、苄基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基中的任意一种；r2为氢、甲基、乙基、丙基中的任意一种；r3为氢、甲基、乙基、丙基中的任意一种。
进一步优选为该衍生物包括如下原料，其化学结构式为：
进一步优选为该衍生物包括如下原料，其化学结构式为：
进一步优选为该衍生物包括如下原料，其化学结构式为：
进一步优选为该衍生物包括如下原料，其化学结构式为：
本发明提供上述式7的化合物对指状青霉菌和意大利青霉菌具有较好的抑制活性，因而可作为杀菌剂的有效成分。
合成所述的2-酰胺基-5-乙烯基-1,4-噁嗪-6-酮类衍生物的方法是利用基于passerini反应，staudinger反应和氮杂wittig反应的串联反应策略“一锅法”实现2-酰胺基-5-乙烯基-1,4-噁嗪-6-酮类衍生物的制备，所述方法包括以下合成路径：
所述方法包括以下步骤：
(1)向装有二氯甲烷的烧瓶中依次加入异腈2和烯基叠氮醛3和芳基酮醛4室温下发生时继续搅拌3-24h，得到中间体5；
(2)步骤(1)所述的中间体5不经分离，把溶剂换成甲苯(直接把溶剂二氯甲烷在减压下旋出，之后再直接加入甲苯)，然后加入三苯基膦，室温下继续搅拌1-24h，反应完成，减压脱去甲苯，残留物经柱层析分离纯化得到目标化合物7。
所述的r1为苯基、对位取代苯基、叔丁基、正丁基、环己基、苄基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基中的任意一种；r2为氢、甲基、乙基、丙基中的任意一种；r3为氢、甲基、乙基、丙基中的任意一种。
本发明有益效果如下：
1.本发明发展了一种基于passerini反应，staudinger反应和氮杂wittig反应的串联反应策略；
2.本发明实现了一种基于passerini反应，staudinger反应和氮杂wittig反应的串联反应策略在具有杀菌活性的2-酰胺基-5-乙烯基-1,4-噁嗪-6-酮类衍生物合成中的应用。这是首次实现了基于passerini反应后修饰串联反应“一锅法”合成了2-酰胺基-5-乙烯基-1,4-噁嗪-6-酮类衍生物。
3.本发明合成的2-酰胺基-5-乙烯基-1,4-噁嗪-6-酮类衍生物对多种指状青霉菌(penicilliumdigitatum)、意大利青霉菌(penicilliumitalicum)具有一定的抑制作用。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
仪器及试剂：
熔点用x4型熔点仪(北京第三光学仪器厂生产)测定，温度计未经校正；1hnmr和13cnmr用varianmercury400型400mhz核磁共振仪或者varianmercury600型600mhz核磁共振仪测定，氘代氯仿(cdcl3)或者氘代二甲亚砜(dmso-d6)为溶剂，tms为内标；ms使用finnigantrace质谱仪测定；元素分析使用varioeliii元素分析仪测定；所用试剂为国产(或进口)化学纯或分析纯。溶剂甲苯是经过重蒸干燥过的，三乙胺也是通过重蒸处理过的。
实施例1
向装有10ml二氯甲烷的烧瓶中依次加入叔丁基异腈2a(1.0mmol)，对甲苯基稀基叠氮酸3a(1.0mmol)和对氯苯乙酮醛4a(1.0mmol)，在25℃反应下搅拌24小时，把溶剂由二氯甲烷换成10ml甲苯，然后不经分离继续加入三苯基膦(1.1mmol)，于室温下继续搅拌12小时,反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂，残留物经硅胶柱进行柱层析分离纯化得到0.332g白色固体7a，产率81％。
1hnmr(cdcl3,600mhz)δ(ppm)8.10(d,j＝7.8hz,1h,arh),7.97(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.88(s,1h,＝ch),7.45(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.35-7.21(m,3h,arh),6.27(s,1h,nh),6.05(s,1h,ch),2.50(s,3h,ch3),1.29(s,9h,3ch3)；
13cnmr(cdcl3,150mhz)δ(ppm)163.9,161.3,157.5,139.3,138.0,133.4,132.7,132.6,132.2,130.4,130.3,129.3,129.0,128.2,125.9,76.2,52.5,28.4,20.2；
hrmscalculatedfor[c23h23cln2o3+h]+:411.1475,found:411.1459.
实施例2
向装有100ml二氯甲烷的烧瓶中依次加入叔丁基异腈2a(10mmol)，对甲苯基稀基叠氮酸3a(10mmol)和对氯苯乙酮醛4a(10mmol)，在25℃反应下搅拌24小时，把溶剂由二氯甲烷换成100ml甲苯，然后不经分离继续加入三苯基膦(11mmol)，于室温下继续搅拌12小时,反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂，残留物经硅胶柱进行柱层析分离纯化得到2.99g白色固体7a，产率73％。
实施例3
向装有1ml二氯甲烷的烧瓶中依次加入叔丁基异腈2a(0.10mmol)，对甲苯基稀基叠氮酸3a(0.10mmol)和对氯苯乙酮醛4a(0.10mmol)，在25℃反应下搅拌24小时，把溶剂由二氯甲烷换成1ml甲苯，然后不经分离继续加入三苯基膦(0.11mmol)，于室温下继续搅拌12小时,反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂，残留物经硅胶柱进行柱层析分离纯化得到0.036g白色固体7a，产率87％。
实施例4
向装有10ml二氯甲烷的烧瓶中依次加入叔丁基异腈2a(1.0mmol)，对甲苯基稀基叠氮酸3a(1.0mmol)和对氯苯乙酮醛4a(1.0mmol)，在25℃反应下搅拌24小时，然后不经分离继续加入三苯基膦(1.1mmol)，于室温下继续搅拌12小时,反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂，不能得到白色固体7a。
实施例5
向装有10ml二氯甲烷的烧瓶中依次加入对甲苯磺酰基异腈2b(1.0mmol)，对氟苯基稀基叠氮酸3b(1.0mmol)和对溴苯乙酮醛4b(1.0mmol)，在25℃反应下搅拌24小时，把溶剂由二氯甲烷换成10ml甲苯，然后不经分离继续加入三苯基膦(1.1mmol)，于室温下继续搅拌12小时,反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂，残留物经硅胶柱进行柱层析分离纯化得到0.212g淡黄色固体7b，产率38％。
实施例6
向装有10ml二氯甲烷的烧瓶中依次加入乙酸异辛酯基异腈2c(1.0mmol)，对甲苯基稀基叠氮酸3c(1.0mmol)和对氯苯乙酮醛4c(1.0mmol)，在25℃反应下搅拌24小时，把溶剂由二氯甲烷换成10ml甲苯，然后不经分离继续加入三苯基膦(1.1mmol)，于室温下继续搅拌12小时,反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂，残留物经硅胶柱进行柱层析分离纯化得到0.394g淡黄色油7c，产率75％。
实施例9
向装有10ml二氯甲烷的烧瓶中依次加入对氯苄基异腈2d(1.0mmol)，对甲苯基稀基叠氮酸3d(1.0mmol)和对氯苯乙酮醛4d(1.0mmol)，在25℃反应下搅拌24小时，把溶剂由二氯甲烷换成10ml甲苯，然后不经分离继续加入三苯基膦(1.1mmol)，于室温下继续搅拌12小时,反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂，残留物经硅胶柱进行柱层析分离纯化得到0.374g白色固体7d，产率78％。
实施例10
表1：化合物(i)浓度100ppm下的抑菌活性测试结果
从上述表1可以看出，本发明的式(i)所表示的化合物对指状青霉菌(penicilliumdigitatum)、意大利青霉菌(penicilliumitalicum)具有一定的抑制活性。其中以化合物7b效果最好，对上述两种真菌的抑菌率都在50％以上。
本发明的化合物作为杀菌剂使用时，可将本发明的化合物与其它植保上允许的载体或稀释剂混合，借此将其调制成通常使用的各种剂型，如混剂、颗粒剂、水乳剂等来使用，也可以与其它农药如杀菌剂、杀虫剂、除草剂及植物生长调节剂混合使用或同时并用。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。