本发明属于药物中间体的制备，具体涉及一种茚达特罗中间体的制备方法。
背景技术
茚达特罗(indacaterol)，化学名称为(r)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1h-喹啉-2-酮，是瑞士诺华公司开发的一种支气管扩张药物，属于新型超长效β2受体激动剂，它能快速有效持久的控制慢性阻塞性肺病(copd)患者的症状，改善肺功能，适于copd成年患者稳定期的维持治疗。
茚达特罗的结构式如下：
上述路线存在以下缺点：①使用了价格非常昂贵的原料：邻二乙基苯(10000元/kg)；②在第二步环化反应中生成了大量的异构体，不便于采用常规的方法分离提纯，需采用柱层析纯化；③合成过程中使用了大量的硫酸和醋酸作为溶剂，经济性以及环境友好度都不好，难于工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于一种茚达特罗中间体—5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺的制备方法，它包括以下步骤：
(1)在有机溶剂以及碱存在的条件下，化合物1与乙酰氯反应，即得化合物2；
(2)化合物2与乙酰氯反应后，即得化合物3；
(3)化合物3经过催化加氢后即得化后物4；
(4)化后物4与乙酰氯反应后，即得化合物5；
(5)化合物5经过催化加氢后即得化合物6；
(6)化合物6与酸反应后即得化合物7。
进一步地，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；优选地，所述溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤(1)中，所述碱选自三乙胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、乙二胺；优选地，所述碱选自三乙胺。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与乙酰氯的摩尔比为1:1～1.2，优选为1:1.1。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与有机溶剂的重量体积比为1:5～8，优选为1:7。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与碱的摩尔比为1:2～3，优选为1:2.5。
进一步地，步骤(2)中，所述化合物2与乙酰氯的摩尔比为1:1.2。
进一步地，步骤(3)中，所述催化加氢的催化剂为pd/c，pd/c与化合物3的重量比为1:20。
进一步地，步骤(4)中，所述化合4与乙酰氯的摩尔比为1:1.2。
进一步地，步骤(5)中，所述催化加氢的催化剂为pd/c，pd/c与化合物5的重量比为1:20。
本发明采用价格低廉的原料，操作上简单易行，反应的选择性好，无需柱层析等繁琐的操作，最终制备得到的产物的收率高达92.6％，整个路线的总收率高达71.2％，非常适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1、茚达特罗中间体5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备
(1)n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(化合物2)的合成
将化合物1(100g，0.751mol)和二氯甲烷(700ml)加入到在2l三口瓶中，再加入三乙胺(189.6g，1.877mol)，控温小于10℃，加入乙酰氯(64.9g，0.827mol)，加完后升温至室温反应2h，tlc监控反应完全。加入2n盐酸(200ml)淬灭反应，分液，有机相用自来水(150mlx2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩后得到126.8g白色固体(化合物2)，收率96.3％。
(2)n-(5-乙酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(化合物3)的合成
将三氯化铝(106.7g，0.800mol)和二氯甲烷(400ml)加入到1l三口瓶中，降温至0-10℃，加入乙酰氯(37.7g，0.480mol)，加完后继续在0-10℃搅拌20分钟，然后加入化合物2(70g，0.400mol)，加完后在0-10℃反应1h，tlc监控反应完全。加入2n盐酸(200ml)淬灭反应，分液，有机相用自来水(150mlx2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩后得粗品，用正己烷(400ml)打浆纯化，过滤，干燥后得到78.6g白色固体(化合物3)，收率90.5％。
(3)n-(5-乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(化合物4)的合成
将化合物3(75g，0.345mol)和乙醇(750ml)加入2l到三口瓶中，搅拌溶解后加入5％pd/c(3.75g)，通入氢气室温反应6h，tlc监控反应完全。停止通氢气，垫硅藻土过滤除去pd/c，滤液减压浓缩后得到化合物4(64.7g，收率98.8％)。
(4)n-(5-乙酰基-6-乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(化合物5)的合成
将三氯化铝(91.8g，0.688mol)和二氯甲烷(400ml)加入到1l三口瓶中，降温至0-10℃，加入乙酰氯(32.4g，0.413mol)，加完后继续在0-10℃搅拌20分钟，然后加入化合物4(70g，0.344mol)，加完后在0-10℃反应1h，tlc监控反应完全。加入2n盐酸(200ml)淬灭反应，分液，有机相用自来水(150mlx2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩后得粗品，用甲基叔丁基醚正己烷(400ml)打浆纯化，过滤，干燥后得到79.2g白色固体(化合物5)，收率93.7％。
(5)n-(5,6-乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(化合物6)的合成
将化合物5(60g，0.245mol)和乙醇(600ml)加入2l到三口瓶中，搅拌溶解后加入5％pd/c(3.0g)，通入氢气室温反应6h，tlc监控反应完全。停止通氢气，垫硅藻土过滤除去pd/c，滤液减压浓缩后得到粗品，用正己烷(400ml)洗涤，干燥后得到53.9g白色固体(化合物6)53.9g，收率95.3％。
(6)5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐(化合物7)的合成
将化合物6(100g，0.432mol)和3n盐酸(1500ml)加入到2l三口瓶中，回流反应10h后，tlc监控反应完全。过滤，滤饼依次用水、正己烷洗涤，干燥后得到90.4g白色固体(化合物7)，收率92.6％。
综上，本发明采用价格低廉的原料，操作上简单易行，反应的选择性好，无需柱层析等繁琐的操作，最终制备得到的产物的收率高达92.6％，整个路线的总收率高达71.2％，非常适合工业化生产。