本发明涉及医药及农药化学品的合成领域，具体内容为度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成新路线。
背景技术
2,4-二氟苄胺是一种非常重要的化学中间体，其最重要的用途就是制备抗艾滋病药物度鲁特韦(dolutegravir)。度鲁特韦是一种新型的整合酶抑制剂，由葛兰素史克研发，于2013年在美国批准上市。由于其所表现出的高效低毒的优点，近年来的市场销售上涨迅猛，且势头被一致看好。在目前度鲁特韦已知的几条合成路线中，2,4-二氟苄胺都是不能越过的关键性中间体。因此，研发出一种高效、绿色、低成本的2,4-二氟苄胺制备工艺是非常有意义的。
目前，2,4-二氟苄胺的生产工业上普遍采用以2,4-二氯苯甲腈为原料的路线：
该路线存在原料不易得，氟代收率较低，三废排放量较大等缺点。
目前，2,4-二氟苄胺的合成还有如下报道的工艺：
吴晓东等提供了种以间二氟苯为原料，先氯甲基化，再和乌洛托品对接，最后水解制备2,4-二氟苄胺的方法(cn105017026a)：
该方法反应条件较温和，收率较高，但存在较严重的环保问题，氯甲基化和最后水解后将会残留大量的废酸以及高氨氮、高盐废水。
另外，报道较多的路线是以2,4-二氟苯甲腈出发进行还原的方法，其中有在氨气气氛下加压氢化还原的方法(us5068371，chemisitry-aeuropeanjournal,2013,19(14),4437-4440)，也有以硼烷-thf络合物还原2,4-二苯甲腈的方法(j.med.chem.,2006,49,6197-6208)以及以lialh4为还原剂的方法(wo2012076673)，但这些方法都存在安全隐患大、操作条件苛刻、收率较低、成本过高等问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于开发出一种路线简洁的、绿色的、低成本的2,4-二氟苄胺的易于工业化的生产路线，技术方案如下：
具体来说，分为以下四个步骤：
a).以间二氟苯为起始原料，在路易斯酸的催化下与环氧乙烷发生傅科烷基化反应，制备中间产物2,4-二氟苯乙醇；
b).步骤a)产物不经分离纯化直接进行第二步反应，将2,4-二氟苯乙醇氧化生成2,4-二氟苯乙酸；
c).步骤b)产物2,4-二氟苯乙酸与氯化亚砜、氨气反应制备2,4-二氟苯乙酰胺；
d).步骤c)产物2,4二氟苯乙酰胺在溴素的诱导下与次氯酸钠水溶液反应,发生霍夫曼降解,制备目标产物2,4-二氟苄胺。
优选的，步骤a)中所用的路易斯酸包括alcl3或zncl2或bf3·乙醚，优选为alcl3；所加入路易斯酸的比例为原料间二氟苯1.0-1.8倍当量，环氧乙烷的用量为间二氟苯1.0-1.8倍当量，优选为1.5倍当量；反应温度70-150℃，优选为80-120℃。
优选的，步骤b)中所用的氧化剂为kmno4或k2so5或o3，优选为o3，所加入氧化剂的量为间二氟苯2.5-7.5倍当量，反应温度为-15-105℃，适宜的温度可以随着氧化剂的种类进行调整。
优选的，步骤c)中氯化亚砜和氨气的用量分别为2,4-二氟苯乙酸的1.1和1.6倍当量，反应温度为25-80℃,优选为50℃。
优选的，步骤d)中溴素和次氯酸钠的量为2,4-二氟苯乙酸的0.1-0.6和1.1-2.5倍当量，优选为0.2倍和1.5倍当量；所用次氯酸钠水溶液的浓度为10％-30％，优选为高浓度30％；反应温度为35-100℃，优选为50℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于:
本发明制备方法原料简单易得，路线简洁，绿色环保，低成本，易于工业化的生产。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
取间二氟苯114g(1mol)、alcl3173g(1.3mol)加入到167g硝基苯(200ml，1.36mol)中，加热至70℃，剧烈搅拌下缓慢通入环氧乙烷46.5g(1.05mol)，体系有明显的放热，控制温度不超过80℃。环氧乙烷通入结束后将体系温度调至100-105℃，继续反应2小时。反应结束后将反应体系搅拌下缓慢倒入400g冰水中，浓盐酸调ph到1，静置，分出有机层。有机层用少量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂。体系减压整除大部分的溶剂硝基苯，剩余浅棕色油状物直接用于下一步反应。
前步油状物加入到180g氯苯(1.62mol，200ml)中，搅拌溶解，体系降温至0℃，缓慢通入o3，在此过程中逐渐有固体析出。大约1.5小时反应结束。体系加入150ml水，naoh调ph至11，分出有机层。水层100ml×3二氯甲烷反提。分出有机层后水层用浓盐酸调ph至1，大量晶体析出。过滤，冰水洗涤滤饼，烘干，得2,4-二氟苯乙酸白色粉末146g。以间二氟苯计收率85％。
取前步产物2,4-二氟苯乙酸86g(0.5mol)溶解于300ml二氯甲烷中，常温下滴加氯化亚砜62g(0.52mol)，滴加完毕后升温至50℃反应1小时，剧烈搅拌下缓慢通入氨气(尾气进入吸收装置)，保持50℃反应1.5小时。常压蒸出溶剂二氯甲烷，得棕色油状物直接进入下一步反应。
上步所得棕色油状物加入到250ml30％的次氯酸钠溶液中，搅拌下缓慢升温至50℃，滴加溴素32g(0.2mol)，保持该温度反应2小时。反应结束后用naoh调ph11-12，150ml×3二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥后，先常压蒸出大部分二氯甲烷，加装韦氏分馏柱减压分馏，收集82-86℃(15mmhg)的馏分，得无色至浅棕色透明液体2,4-二氟苄胺58.6g，纯度大于99.5％，以2,4-二氟苯乙酸计收率82％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。