本发明涉及医药中间体技术领域，特别涉及一种对苯丁氧基苯甲酸的合成工艺。
背景技术：
对苯丁氧基苯甲酸(4-(4-phenylbutoxy)benzoicacid)，分子式：c17h18o3，分子量：270.32，cas号：30131-16-9，属于医药中间体，可以用于新型抗哮喘药普仑司特的合成。其结构如下：
文献记载的对苯丁氧基苯甲酸合成方法不多，具有代表性的方法有：
文献1报道对苯丁氧基苯甲酸的合成方法为：
该合成方法工艺复杂步骤很多，使用原材料苯和中间产物4-苯基-1-丁基溴都是剧毒化合物，同时使用的三氯化铝作为催化剂会产生大量的废水，难以处理，成本很高。
文献2报道以苯丁醇为起始原料合成对苯丁氧基苯甲酸的合成方法：
该合成方法虽然工艺不复杂，但是所用的起始原料苯丁醇以及4-氯(或氟或溴或碘)苯腈价格昂贵，成本很高，并且如果用的是4-溴苯腈，会产生高毒性的刺鼻恶臭氢溴酸，不适合大规模工业化生产。
文献3报道以苯丁醇为起始原料，合成路线如下：
该合成方法包含了苯丁醇的合成方法，苯丁醇价格昂贵，自己做苯丁醇，工序多工艺复杂，成本比较高，同样不适合大规模工业化生产。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种对苯丁氧基苯甲酸的合成工艺，该合成路线步骤简单，操作方便，在合成过程中避免了剧毒中间体苯丁溴和大量废水的产生，这样不仅环境友好，更节约了生产成本，采用本工艺合成得到的对苯丁氧基苯甲酸纯度较高，适合大规模工业化生产。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种对苯丁氧基苯甲酸的合成工艺，包括以下合成步骤：
氯苯与镁进行格式反应得到格氏试剂，格氏试剂再与1-溴-4-氯丁烷进行耦合反应得到1-氯-4-苯基丁烷，1-氯-4-苯基丁烷再与对羟基苯甲酸进行缩合反应得到对苯丁氧基苯甲酸，其反应方程式如下所示：
本发明提供的一种对苯丁氧基苯甲酸的合成工艺，该合成路线步骤简单，操作方便，在合成过程中避免了剧毒中间体苯丁溴和大量废水的产生，这样不仅环境友好，更节约了生产成本，采用本工艺合成得到的对苯丁氧基苯甲酸纯度较高，适合大规模工业化生产。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以作如下改进：
作为优选方案，所述氯苯与所述镁物质的量比为1∶0.9～1.2，所述镁为镁屑或镁粉中的任一种。
作为优选方案，格氏试剂的合成方法，包括如下步骤：
1)加入镁、四氢呋喃和碘混合搅拌；
2)进行负压抽真空；
3)通入氮气进行置换；
4)滴加氯苯进行混合搅拌反应得到格式试剂，反应温度为-20℃-0℃，反应时间为12h-24h。
作为优选方案，1-氯-4-苯基丁烷的合成方法，包括如下步骤：
1)加入1-溴-4-氯丁烷，进行负压抽真空；
2)通入氮气进行置换；
3)在温度为-20～0℃下滴加所述格氏试剂进行混合搅拌反应，反应温度小于0℃，反应时间为12h；
4)对四氢呋喃进行回收处理；
5)加入盐酸溶液调节其氢离子浓度指数为2-3；
6)加入甲苯进行萃取，旋蒸得到红色或红棕色液体；
7)减压精馏得到1-氯-4-苯基丁烷。
作为优选方案，所述盐酸溶液物质的量浓度为3～4mol/l。
作为优选方案，对苯丁氧基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
1)通入氮气进行保护；
2)加入1-氯-4-苯基丁烷、二甲苯和对羟基苯甲酸，相转移催化剂、缚酸剂，130℃-140℃回流24h，反应结束后温度调节至室温；
3)加入液碱进行洗涤，二甲苯浓缩，
4)加入甲醇溶解，反应温度调节至小于20℃；
5)最后进行过滤，甲醇部分浓缩，降温过滤得到对苯丁氧基苯甲酸。
作为优选方案，所述液碱的浓度为1％-5％，所述液碱为氢氧化钠溶液。
作为优选方案，所述相转移催化剂为聚乙二醇，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵中的一种或多种。
作为优选方案，所述缚酸剂为碳酸钠，碳酸钾，吡啶中的一种或多种。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非特别指明，以下实施例中所用的试剂均可从正规渠道商购获得。
除非特别指明，以下实施例中对苯丁氧基苯甲酸用气相色谱法(gc)和高效液相色谱法(hplc)进行定量。
气相色谱法(gc)：安捷伦db-1气相色谱柱柱温为60℃，每分钟升30℃，升到180℃；再每分钟升3℃，升至240℃，保持3分钟；汽化温度为280℃，检测温度为300℃；
高效液相色谱法(hplc)：ods-3液相色谱柱子，流动相为水、乙腈、三乙胺和醋酸，水、乙腈、三乙胺和醋酸的质量比为400∶600∶0.5∶1；波长为254nm；反应过程中采用高效液相色谱(hplc)进行中控。
一种对苯丁氧基苯甲酸的合成工艺，包括以下合成步骤：
氯苯与镁进行格式反应得到格氏试剂，格氏试剂再与1-溴-4-氯丁烷进行耦合反应得到1-氯-4-苯基丁烷，1-氯-4-苯基丁烷再与对羟基苯甲酸进行缩合反应得到对苯丁氧基苯甲酸，其反应方程式如下所示：
本发明提供的一种对苯丁氧基苯甲酸的合成工艺，该合成路线步骤简单，操作方便，在合成过程中避免了剧毒中间体苯丁溴和大量废水的产生，这样不仅环境友好，更节约了生产成本，采用本工艺合成得到的对苯丁氧基苯甲酸纯度较高，适合大规模工业化生产。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以作如下改进：
在一些实施例中，所述氯苯与所述镁物质的量比为1∶0.9～1.2，所述镁为镁屑或镁粉中的任一种。
在一些实施例中，格氏试剂的合成方法，包括如下步骤：
1)加入镁、四氢呋喃和碘混合搅拌；
2)进行负压抽真空；
3)通入氮气进行置换；
4)滴加氯苯进行混合搅拌反应得到格式试剂，反应温度为-20℃-0℃，反应时间为12h-24h。
在一些实施例中，1-氯-4-苯基丁烷的合成方法，包括如下步骤：
1)加入1-溴-4-氯丁烷，进行负压抽真空；
2)通入氮气进行置换；
3)在温度为-20～0℃下滴加所述格氏试剂进行混合搅拌反应，反应温度小于0℃，反应时间为12h；
4)对四氢呋喃进行回收处理；
5)加入盐酸溶液调节其氢离子浓度指数为2-3；
6)加入甲苯进行萃取，旋蒸得到红色或红棕色液体；
7)减压精馏得到1-氯-4-苯基丁烷。
在一些实施例中，所述盐酸溶液物质的量浓度为3～4mol/l。
在一些实施例中，对苯丁氧基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
1)通入氮气进行保护；
2)加入1-氯-4-苯基丁烷、二甲苯和对羟基苯甲酸，相转移催化剂、缚酸剂，130-140℃回流24h，反应结束后温度调节至室温；
3)加入液碱进行洗涤，二甲苯浓缩，
4)加入甲醇溶解，反应温度调节至小于20℃；
5)最后进行过滤，甲醇部分浓缩，降温过滤得到对苯丁氧基苯甲酸。
在一些实施例中，所述液碱的浓度为1％-5％，所述液碱为氢氧化钠溶液。
在一些实施例中，所述相转移催化剂为聚乙二醇，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵中的一种或多种。
在一些实施例中，所述缚酸剂为碳酸钠，碳酸钾，吡啶中的一种或多种。
实施例1，
格氏反应为：向500ml四口烧瓶中，投入19克镁屑，250克干燥的四氢呋喃，碘0.1克；进行负压抽真空，通入氮气置换三次；温度降至-10℃，开始缓慢滴加含有76克氯苯的溶液，注意反应过程，48小时滴完，搅拌反应12h-24h。
耦合反应为：向500ml四口烧瓶中，加入83.1克1-溴-4-氯丁烷，进行负压抽真空，通入氮气置换三次，温度降至-20～0℃开始滴加已制备的格式试剂，滴加过程中控制温度小于0℃，搅拌12h，高效液相色谱法(hplc)中控，对四氢呋喃进行回收处理，加入100ml甲苯，加入10％盐酸溶液调节其氢离子浓度指数至2-3；水相用甲苯100ml*3萃取，旋蒸得红色或红棕色液体，合并有机相，浓缩，得90克的粗品1-氯-4-苯基丁烷；收率90％；粗品再精馏得到1-氯-4-苯基丁烷，收率为90％；摩尔收率为81％。
缩合反应为：向500ml四口烧瓶中，通入氮气进行保护，加入1-氯-4-苯基丁烷75克，对羟基苯甲酸69克，碳酸钾65克，二甲苯175克，聚乙二醇0.75克；130～140℃回流24h，高效液相色谱法(hplc)中控反应结束后，降温至室温，加入1～5％液碱进行洗涤，二甲苯浓缩，加入甲醇溶解，反应温度调节至小于20℃，过滤，甲醇部分浓缩，降温过滤得到对苯丁氧基苯甲酸，其摩尔收率为85.2％，纯度为98.56％(通过高效液相色谱法(hplc)进行检测得到)。本实施例中的合成工艺步骤简单，操作方便，在合成过程中避免了剧毒中间体苯丁溴和大量废水的产生，这样不仅环境友好，更节约了生产成本，采用本工艺合成得到的对苯丁氧基苯甲酸纯度较高，适合大规模工业化生产。
实施例2，
其余与上述实施例相同，不同之处在于相转移催化剂和原料的摩尔量，格氏反应：在500ml四口烧瓶中，投入16克镁屑，250克干燥的四氢呋喃，碘0.1克；进行负压抽真空，通入氮气置换三次；反应温度调节至0℃，开始缓慢滴加含有76克氯苯的溶液，注意反应过程，48小时滴完；搅拌12h-24h。
耦合反应为：在四口烧瓶中，加入83.1克1-溴-4-氯丁烷，进行负压抽真空，通入氮气置换三次，反应温度调节至-20～0℃开始滴加已制备的格式试剂，滴加过程中控制温度小于0℃，搅拌12h，高效液相色谱法(hplc)中控，对四氢呋喃进行回收处理，加入100ml甲苯，加入10％盐酸溶液调节其氢离子浓度指数至2-3；水相用甲苯100ml*3萃取，旋蒸得红色或红棕色液体，合并有机相，浓缩，得90克的粗品1-氯-4-苯基丁烷；收率90％；粗品再精馏得到1-氯-4-苯基丁烷，收率为90％；摩尔收率为80.6％。
缩合反应为：在500ml的四口烧瓶中，加入1-氯-4-苯基丁烷75克，对羟基苯甲酸69克，碳酸钾65克，二甲苯175克，四丁基溴化铵0.75克；130～140℃回流24h，高效液相色谱法(hplc)中控反应结束后，降温至室温，加入1～5％液碱进行洗涤，二甲苯浓缩，加入甲醇溶解，反应温度调节至小于20℃，过滤，甲醇部分浓缩，降温过滤得到对苯丁氧基苯甲酸，本实施例的摩尔收率为83.5％，纯度为98.88％(通过高效液相色谱法(hplc)进行检测得到)。本实施例中的合成工艺步骤简单，操作方便，在合成过程中避免了剧毒中间体苯丁溴和大量废水的产生，这样不仅环境友好，更节约了生产成本，采用本工艺合成得到的对苯丁氧基苯甲酸纯度较高，适合大规模工业化生产。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。