本发明属于金鸡纳碱及其衍生物的合成技术领域，具体涉及一种金鸡纳碱c-2'氨基衍生物及其制备方法。
背景技术
金鸡纳生物碱及其衍生物在药物化学的发展中取得了重要影响，并在不对称合成领域得到了广泛应用。目前来讲，金鸡纳碱的结构修饰工作主要集中在c-6′位和c-9位，桥环双键以及桥环氮原子。而对于金鸡纳碱喹啉环进行结构修饰合成新型金鸡纳碱衍生物的报道较少。截止目前，对于金鸡纳碱c-2'的结构修饰工作主要集中在卤化(j.am.chem.soc,2011,133,12458-12461)和芳烷基化(angew.chem.int.ed,2007,46,5164-5167)。但是，金鸡纳碱c-2'氨基衍生物的制备方法仍未见报道，而该类衍生物无论是作为潜在的手性小分子催化剂或在药物分子的多样性合成方面均具有广阔的应用前景。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种金鸡纳碱c-2'氨基衍生物及其制备方法，该类衍生物无论是作为潜在的手性小分子催化剂或在药物分子的多样性合成方面均具有广阔的应用前景。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种金鸡纳碱c-2'氨基衍生物，其特征在于具有如下结构通式：
其中r为氢、酰胺基、酰硫胺基或磺酰基。
进一步优选，所述金鸡纳碱c-2'氨基衍生物为下列化合物之一：
本发明所述的金鸡纳碱c-2'氨基衍生物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
合成过程的具体步骤为：
(1)制备金鸡纳碱c-9羟基保护衍生物2，在氩气保护下，将金鸡纳碱奎宁1a或辛可宁1b和氯化苄依次加入到n,n二甲基甲酰胺中，室温下搅拌反应2-12小时制得金鸡纳碱c-9羟基成醚的金鸡纳碱衍生物2a或2b；
(2)制备c-9羟基保护的金鸡纳碱单氮氧化物3，将制得的金鸡纳碱c-9羟基成醚的金鸡纳碱衍生物2a或2b与间氯过氧苯甲酸在溶剂中反应2-24小时，随后使用亚硫酸或亚硝酸作为还原剂进一步反应12-24小时制得喹啉环带有氮氧基团的金鸡纳碱衍生物3a或3b；
(3)制备c-2'为伯胺基团的金鸡纳碱衍生物4-1或4-7，将制得喹啉环带有氮氧基团的金鸡纳碱衍生物3a或3b与活化试剂和伯胺依次加入到有机溶剂中，室温反应1-4小时，随后向体系中加入酸反应4-12小时制得c-2'为伯胺基团的金鸡纳碱衍生物4-1或4-7；
(4)制备金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-2至4-6和4-8至4-10，将制得的c-2'为伯胺基团的金鸡纳碱衍生物4-1与苯异氰酸酯或对甲基苯异氰酸酯在溶剂中于0-100℃反应制得金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-2或4-3，将制得的c-2'为伯胺基团的金鸡纳碱衍生物4-1与苯异硫氰酸酯或3,5-三氟甲基苯异硫氰酸酯在溶剂中于0-100℃反应制得金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-4或4-5，将制得的c-2'为伯胺基团的金鸡纳碱衍生物4-1与对甲苯磺酰氯在溶剂中于0-100℃反应制得金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-6；将制得的c-2'为伯胺基团的金鸡纳碱衍生物4-7与对甲基苯异氰酸酯在溶剂中于0-100℃反应制得金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-8，将制得的c-2'为伯胺基团的金鸡纳碱衍生物4-7与3,5-三氟甲基苯异硫氰酸酯在溶剂中于0-100℃反应制得金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-9，将制得的c-2'为伯胺基团的金鸡纳碱衍生物4-7与对甲苯磺酰氯在溶剂中于0-100℃反应制得金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-10。
进一步优选，步骤(1)中所述氯化苄与金鸡纳碱奎宁1a或辛可宁1b的投料摩尔比为1.3:1。
进一步优选，步骤(2)中所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、甲苯、间二甲苯、丙酮或乙酸乙酯中的至少一种。
进一步优选，步骤(3)中所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、甲苯、三氟甲苯或间二甲苯中的至少一种，所述伯胺为叔丁胺、正丁胺、环己胺、苄胺或异丙胺，所述活化试剂为乙酸酐、对甲苯磺酸酐、甲基磺酸酐、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯中的至少一种，所述酸为三氟乙酸、硫酸、硝酸或氢溴酸中的至少一种。
进一步优选，步骤(4)中所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯或间二甲苯中的至少一种。
本发明通过对金鸡纳碱奎宁和辛可宁进行结构修饰合成了一系列喹啉环c-2'氨基衍生物，该类衍生物不仅是潜在的手性有机小分子催化剂，并且为其进一步衍生化研究，合成新结构的金鸡纳碱药物分子奠定了基础。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
金鸡纳碱衍生物2a的制备：
分别称取qn(奎宁)3.24g(10mmol)，氢化钠0.80g(200mmol，2倍当量)加入至三口反应瓶中。另外用氩气置换空气，置换后在冰浴和氩气保护下加入30ml无水四氢呋喃(无水dmf)，搅拌1小时后，缓慢滴加，加入1.5ml苄氯(13mmol；1.3倍当量)，边加边搅拌，加完后，撤去冰浴。室温下反应6小时，反应完全后，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，萃取3次后，收集上层有机层，用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥得到3.93g乳白色粉固体2a，产率95％。
实施例2
金鸡纳碱衍生物3a的制备：
称取2a4.14g(10mmol)置于反应瓶中，用氯仿溶解搅拌10分钟左右，冰浴条件下缓慢加入4.30g(25mmol，2.5倍当量)间氯过氧苯甲酸，边加边搅拌，反应小时后，撤去冰浴，室温下反应3小时，点样，观察反应进度，反应完全后，用25％氢氧化钠调节ph9-10，氯仿：甲醇＝10：1萃取，萃取4次，收集，浓缩得双氮氧化物到粗品，置于三口反应瓶中,丙酮溶解，用氩气置换空气，氩气保护。另外再称取1.23g亚硫酸搅拌溶解，混匀。将混合溶液在冰浴条件下加入到反应瓶中，边加边搅拌，反应15小时后，反应完全后，用氢氧化钠调节ph9-10，用氯仿萃取4次后，用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发，浓缩。柱层析(流动相：20％乙酸乙酯：10％甲醇：2％三乙胺：70％石油醚，硅胶粉湿法上柱)，干燥得到3.20g黄色油状物3a，产率为78％。
实施例3
金鸡纳碱衍生物3a的合成；实施例3所施的发明过程与实施例2相同，但使用相等摩尔量的亚硝酸代替原有还原剂亚硫酸，最终产品收率75％。
实施例4-11所施的发明过程与实施例2相同，但使用下表中所列的溶剂代替原有反应溶剂，结果见表1。
表1使用不同反应溶剂制备金鸡纳碱衍生物3a
实施例12
称取3a0.43g(1mmol)置于三口反应瓶中，加入2ml二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入0.38ml叔丁胺，搅拌10分钟溶解，用氩气置换空气，氩气保护，再缓慢加入0.46g(2mmol)，对甲苯磺酸酐(ts2o)，室温下反应20分钟，反应完全后浓缩备用。量取2ml三氟乙酸，加入上一步粗品，在油浴70℃和氩气保护下反应6小时反应完全，用25％氢氧化钠调节ph至碱性，用氯仿萃取4次，收集有机层，用水洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥得到0.39g深黄色晶状体4-1，产率90％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝9.2hz,1h),7.44–7.27(m,7h),6.88(s,1h),5.76(ddd,j＝17.5,10.3,7.7hz,1h),5.19(s,1h),5.04–4.90(m,2h),4.65(s,2h),4.51(t,j＝11.9hz,2h),3.89(s,3h),3.45(s,1h),3.25–3.06(m,2h),2.82–2.57(m,2h),2.30(s,1h),1.93–1.44(m,6h)。
实施例13-17所施的发明过程与实施例12相同，但使用下表中所列的溶剂代替原有反应溶剂，结果见表2。
表2使用不同反应溶剂制备金鸡纳碱衍生物4-1
实施例18-21所施的发明过程与实施例12相同，但使用下表中所列的伯胺代替叔丁胺，结果见表3。
表3使用不同伯胺制备金鸡纳碱衍生物4-1
实施例22-25所施的发明过程与实施例12相同，但使用下表中所列的反应活化试剂来代替对甲苯磺酸酐，结果见表4。
表4使用不同活化试剂制备金鸡纳碱衍生物4-1
实施例26-29所施的发明过程与实施例12相同，但使用下表中所列的酸来代替三氟乙酸，结果见表5。
表5使用不同酸制备金鸡纳碱衍生物4-1
实施例30
金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-2的制备：称取4-10.36g(0.8mmol)加入反应瓶中，再加入10ml无水四氢呋喃，搅拌10分钟左右溶解，氩气置换空气，在温室条件下加入0.11g(0.93mmol)苯异氰酸酯，加完后氩气保护反应0.5小时,取样，点板，(展开剂：20％乙酸乙酯：5％甲醇：2％三乙胺：75％石油醚)反应完全后，柱层析(20％乙酸乙酯：5％甲醇：2％三乙胺：75％石油醚),收集产品点，浓缩，干燥得到0.24g橙黄色晶状体4-2，计算产率为53％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.56(s,1h),9.71(s,1h),7.86(dd,j＝9.1,1.5hz,1h),7.63(td,j＝5.3,1.9hz,2h),7.47–7.25(m,8h),7.13(d,j＝8.2hz,2h),5.88–5.63(m,1h),5.14(s,1h),5.10–4.90(m,2h),4.60–4.40(m,2h),3.92(s,3h),3.43(d,j＝7.0hz,1h),3.30–3.02(m,2h),2.70–2.55(m,2h),2.32–2.22(m,1h),1.95–1.60(m,4h),1.58–1.23(m,2h)。
实施例31
所施的发明过程与实施例30相同，但使用对甲基苯异氰酸酯来代替苯异氰酸酯，最终得到0.22g黄色固体4-3，计算产率为51％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.52(s,1h),9.70(s,1h),7.87(dd,j＝9.2,1.4hz,1h),7.64(td,j＝5.2,2.1hz,2h),7.46–7.26(m,8h),7.13(d,j＝8.1hz,2h),5.89–5.65(m,1h),5.14(s,1h),5.03–4.86(m,2h),4.61–4.39(m,2h),3.93(s,3h),3.40(d,j＝7.0hz,1h),3.25–3.05(m,2h),2.65(dd,j＝22.5,9.8hz,2h),2.36(s,3h),2.32–2.22(m,1h),1.93–1.63(m,4h),1.58–1.46(m,1h),1.29(s,1h)。
实施例32
所施的发明过程与实施例30相同，但使用苯异硫氰酸酯来代替苯异氰酸酯，最终得到0.17g黄色固体4-4，计算产率为42％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.57(s,1h),9.72(s,1h),7.86(dd,j＝9.1,1.5hz,1h),7.63(td,j＝5.4,2.0hz,2h),7.50–7.24(m,8h),7.13(d,j＝8.0hz,2h),5.86–5.61(m,1h),5.20(s,1h),5.11–4.93(m,2h),4.61–4.42(m,2h),3.93(s,3h),3.43(d,j＝7.1hz,1h),3.31–3.04(m,2h),2.71–2.54(m,2h),2.33–2.21(m,1h),1.91–1.63(m,4h),1.59–1.20(m,2h)。
实施例33
所施的发明过程与实施例30相同，但使用3,5-三氟甲基苯异氰酸酯来代替苯异氰酸酯，最终得到0.17g淡黄色固体4-5，计算产率为41％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ14.85(s,1h),8.76(s,1h),8.37(s,2h),7.87–7.71(m,2h),7.47–7.30(m,7h),6.99(s,1h),5.79(ddd,j＝17.4,10.4,7.4hz,1h),5.16–4.90(m,3h),4.57–4.40(m,2h),3.93(s,3h),3.27(s,2h),3.07(s,1h),2.70(s,2h),2.31(s,1h),1.95–1.66(m,5h),1.55(s,1h)。
实施例34
金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-6的制备：
称取4-10.215g(0.5mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷溶解，溶解完后加入0.1g(0.75mmol)对甲苯磺酰氯，再加入0.19g(1.5mmol)三乙胺，反应12小时后补加0.1g(0.75mmol)对甲苯磺酰氯，0.19g(1.5mmol)三乙胺，室温下一共反应24小时。反应完后，旋蒸浓缩，柱层析(20％乙酸乙酯：10％甲醇：2％三乙胺：70％石油醚)，收集产品点，浓缩，干燥得到0.11g白色固体，产率38％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝9.3hz,1h),7.97–7.91(m,3h),7.47–7.33(m,6h),7.24(d,j＝8.1hz,3h),5.82–5.69(m,1h),5.27(s,1h),5.12–4.75(m,2h),4.68–4.32(m,2h),3.96(s,3h),3.45(s,1h),3.24–3.02(m,2h),2.82–2.55(m,2h),2.44(s,3h),2.35–2.21(m,1h),1.80-1.74(m,3h),1.53(s,2h)。
实施例35
金鸡纳碱衍生物2b的制备：实施例35所施的发明过程与实施例1相同，但使用金鸡纳碱辛可宁来代替奎宁作为起始原料，最终得到金鸡纳碱衍生物2b，收率83％。
实施例36
金鸡纳碱衍生物3b的制备：实施例36所施的发明过程与实施例2相同，但使用2b来代替2a作为起始原料，最终得到金鸡纳碱衍生物3b，收率81％。
实施例37
金鸡纳碱衍生物4-7的制备：实施例37所施的发明过程与实施例12相同，但使用3b来代替2b作为起始原料，最终得到金鸡纳碱衍生物4-7，收率78％；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.91(d,j＝8.4hz,1h),7.72(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.58(ddd,j＝8.4,6.8,1.4hz,1h),7.42–7.29(m,6h),6.88(s,1h),6.00(ddd,j＝17.6,10.4,7.5hz,1h),5.26(s,1h),5.11–4.96(m,2h),4.87(s,1h),4.57–4.34(m,2h),3.31(s,1h),3.19–2.64(m,5h),2.24(q,j＝8.6hz,1h),2.13–2.04(m,1h),1.77(tt,j＝4.2,2.0hz,1h),1.60–1.35(m,3h),1.34–1.19(m,1h)。
实施例38
金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-8的制备：实施例36所施的发明过程与实施例31相同，但使用金鸡纳碱衍生物4-7来代替4-1，最终得到4-8，收率42％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.53(s,1h),7.93(d,j＝8.3hz,2h),7.71(dd,j＝8.3,1.3hz,3h),7.58–7.29(m,8h),6.88(s,1h),5.83–5.61(m,1h),5.12(s,1h),5.03–4.88(m,2h),4.62–4.33(m,2h),3.95(s,3h),3.40(d,j＝7.0hz,1h),3.21–3.03(m,2h),2.65-2.36(m,5h),2.32–2.21(m,1h),1.94–1.65(m,4h),1.58-1.31(m,2h)。
实施例39
金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-9的制备：实施例39所施的发明过程与实施例33相同，但使用金鸡纳碱衍生物4-7来代替4-1，最终得到4-9，收率53％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.45(s,1h),7.95(d,j＝8.3hz,2h),7.71–7.62(m,2h),7.58–7.29(m,8h),6.88(s,1h),5.80–5.63(m,1h),5.15(s,1h),5.04–4.87(m,2h),4.67–4.39(m,2h),3.32(d,j＝6.9hz,1h),3.25–3.04(m,2h),2.78–2.29(m,5h),2.28–2.21(s,1h),1.98–1.61(m,4h),1.58-1.20(m,2h)。
实施例40
金鸡纳碱c-2'氨基衍生物4-10的制备：实施例40所施的发明过程与实施例34相同，但使用金鸡纳碱衍生物4-7来代替4-1，最终得到4-10，收率38％；1hnmr(400mhz,cdcl3)8.05(d,j＝9.1hz,1h),7.98–7.88(m,4h),7.54–7.31(m,6h),7.23(d,j＝8.1hz,3h),5.81–5.70(m,1h),5.30(s,1h),5.17–4.71(m,2h),4.61–4.31(m,2h),3.42(s,1h),3.23–3.01(m,2h),2.86–2.51(m,2h),2.46–2.22(m,3h),1.85-1.72(m,3h),1.52(s,2h)。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。