本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明涉及一类血脂调节剂及其在防治心肌缺血中的应用。
背景技术：
心肌缺血（myocardialischemia）是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。心脏活动所需要的能量几乎完全靠有氧代谢提供，所以即便在安静的时候，心肌的血氧摄取率也很高（约为70%），正常情况下，机体可通过自身调节，促使血液供需相对恒定，保证心脏正常工作。当某种原因导致心肌血液供需失衡，就构成了真正意义上的心肌缺血。随着人民生活水平的提高，目前心肌缺血在我国的患病率呈逐年上升的趋势，已成为中老年人的常见病和多发病，一些20～30岁的年轻人也出现心肌缺血的表现。
心肌缺血最常见、最主要的原因是冠状动脉粥样硬化，其次还有冠心病、炎症（风湿性、梅毒性和血管闭塞性脉管炎等）、痉挛、栓塞、结缔组织疾病、创伤和先天性畸形等多种，会严重导致心肌梗死。流行病学研究发现，与冠心病、动脉粥样硬化等相关的重要危险因子为高脂血症、高血压病、糖尿病、吸烟、肥胖、同型半胱氨酸增高、体力活动少、高龄和男性等，血脂症的影响尤为重要。
由于心肌缺血有发生心肌梗塞和猝死的危险，因此发现心肌缺血时，要及早治疗。积极预防动脉粥样硬化的发生，如已发生，应积极治疗，防治病变发展并争取逆转。已发生并发症者，应及时治疗，防治恶化，延长患者寿命。
目前治疗包括：（1）非药物治疗：优化生活方式包括低盐低脂饮食、控制体重、适度运动、戒烟、注意休息、减轻精神压力等。（2）药物治疗：a.抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷）防治血栓形成，预防冠状动脉和脑动脉血栓栓塞；b.β-受体阻断剂（如美托洛尔或其缓释片），减慢心率减少心肌的耗氧，预防猝死；c.钙离子拮抗剂；d.其它药物，降低血浆中的胆固醇，稳定动脉斑块，防止斑块脱落形成血栓；e.ras系统阻断剂（如缬沙坦等）预防心室重构，改善心功能等；n.硝酸脂类药物（如单硝酸异山梨脂）：扩张冠状动脉，增加心肌供血；t.溶栓药物溶解急性形成的血栓，用于急性心肌梗死。
本发明的血脂调节剂在体内能被水解成β羟基酸代谢物而发挥作用，其可抑制hmg-coa还原酶，可催化hmg-coa转化为胆固醇的前体物，使得胆固醇合成减少，进而使得血脂下降，从而避免了心肌缺血的发生，具有较高的生物利用价值。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一类血脂调节剂，所述该血脂调节剂具有如下式1化学结构：
r为
x为
其中*相邻c原子、n原子、cl原子或o原子为成键原子。
本发明的另一个目的在于提供一类血脂调节剂的制备方法，所述血脂调节剂的合成步骤为：
1
r为
x为
首先，在无水乙醚中加入化合物2与金属镁，充分搅拌，反应6-10小时，待反应生成有机镁化合物后继续加入化合物3，不断搅拌，生成化合物4；
其次，将化合物4溶解于有机溶剂中，加入化合物5，磁力充分搅拌24h，化合物4发生羟基的o-酰化反应，生成酯，即化合物6；
最后，将氧化剂加入到硫酸水溶液中，在0-20℃下滴加到含有化合物6的丙酮溶液中，充分搅拌，发生氧化反应，生成化合物1，即血脂调节剂。
具体地，所述有机溶剂为多聚磷酸（ppa）或二环己基碳二亚胺（dcc）。
具体地，所述氧化剂为三氧化铬。
本发明的另一个目的在于提供一类血脂调节剂的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式1和药学上可接受的载体，
r为
x为
具体地，所述药学上可接受的载体为填料或增溶剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂、ph调节剂中的一种或几种。
具体地，所述药物组合物为胶囊剂、片剂、散剂、丸剂、颗粒剂或注射剂，优选胶囊剂、片剂或注射剂。
本发明的另一个目的在于提供一类血脂调节剂，所述血脂调节剂式1在防治心肌缺血中的应用，
r为
x为
本发明没有对式1或包含式1的药物组合物的施用方式进行特别限制，代表性的施用方式包括（但并不限于）：口服、胃肠外注射、局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、散剂、丸剂、颗粒剂。在这些固体剂型中，式1与至少一种常规药物载体混合，如与下述成分混合：（a）填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b）粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c）保湿剂，例如甘油；（d）崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠；（e）缓溶剂，例如石蜡；（f）吸收加速剂，例如季胺化合物；（g）润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h）吸附剂，例如高岭土；（i）润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
用于肠胃外注射的液体剂型可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
胃肠道给药制剂与注射液给药制剂是目前最为常见的用药形式，且实验操作方便，在本发明具体实施方式中采用灌胃、注射给药进行式1的药效实验，但这并不表示，用药形式仅限于胃肠道给药，本领域技术人员可以根据本发明药物的物理化学性质，结合现代制剂技术和病患的实际需要，将其制备成注射剂、头皮吸收制剂、植入制剂等多种制剂，从而扩大其给药途径，并提高药物靶向性或有效避免不必要的毒副作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
相对于现有技术，本发明具有以下优势：
1、本发明合成了一类新的血脂调节剂，在体内能被水解成β羟基酸代谢物而发挥作用，其可抑制hmg-coa还原酶，可催化hmg-coa转化为胆固醇的前体物，使得胆固醇合成减少，进而使得血脂下降，从而避免了心肌缺血的发生，具有较高的生物利用价值。
2、本发明在合成式ⅰ的过程中，首先通过有机卤化物与金属镁在无水乙醚中反应能生成有机镁化合物，而生成的有机镁化合物可以作为格氏试剂，从而为进一步地与化合物3反应奠定了基础，促进了化合物4的生成，反应条件温和简单，反应快，收率高。
3、本发明在合成式ⅰ的过程中，在进行化合物4发生羟基的o-酰化反应时，本发明以化合物5（即羧酸）作为酰化剂，使用ppa或dcc作为溶剂，不仅能溶解反应原料，更能增强化合物5（即羧酸）的酸性，增强了整个反应的活性，有利于反应的顺利进行。
4、本发明在合成式ⅰ的过程中，通过氧化剂的硫酸水溶液与丙酮溶液的配合加入，提高了化学反应的选择性，而不影响其它基团（如氨基），也不会导致结构重排，氧化能力强，收率良好。
5、通过测试本发明血脂调节剂对大鼠心肌梗死的mis、ast、ck、ldh的抑制作用，证明本发明血脂调节剂对于心肌梗死具有显著的预防和治疗作用，因此可用于心肌缺血的预防和治疗。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
值得注意的是，所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其它化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其它已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其它化合物的制备。
实施例1
[8-[2-(4-乙基-6-氧代四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯的合成。
合成步骤为：
首先，在无水乙醚(100ml)中加入8-溴甲基-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（18g）与金属镁（1.8g），充分搅拌，反应7小时，待反应生成有机镁化合物后继续加入2-溴甲基-4-乙基-6-羟基吡喃（20g），不断搅拌，使生成的有机镁化合物可以作为格氏试剂，进一步与2-溴甲基-4-乙基-6-羟基吡喃反应生成8-[2-(4-乙基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（34.77g）；
其次，将8-[2-(4-乙基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（34.77g）溶解于多聚磷酸(100ml)中，加入丁酸（60ml），磁力充分搅拌24h，8-[2-(4-乙基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘发生羟基的o-酰化反应，生成酯，即[8-[2-(4-乙基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（37.25g）；
最后，将三氧化铬（2.0g）加入到硫酸水溶液（100ml）中，在5℃下滴加到含有[8-[2-(4-乙基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（37.25g）的丙酮溶液（150ml）中，充分搅拌，发生氧化反应，生成[8-[2-(4-乙基-6-氧代四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（34.75g），即上述式1（1），收率为93%。
实施例2
[8-[2-(4-甲氧基-6-氧代四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯的合成。
合成步骤为：
首先，在无水乙醚(100ml)中加入8-溴甲基-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（25g）与金属镁（2.1g），充分搅拌，反应8小时，待反应生成有机镁化合物后继续加入2-溴甲基-4-乙氧基-6-羟基吡喃（27.2g），不断搅拌，使生成的有机镁化合物可以作为格氏试剂，进一步与2-溴甲基-4-乙氧基-6-羟基吡喃反应生成8-[2-(4-乙氧基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（48.29g）；
其次，将8-[2-(4-乙氧基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（48.29g）溶解于二环己基碳二亚胺(100ml)中，加入丁酸（100ml），磁力充分搅拌24h，8-[2-(4-乙氧基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘发生羟基的o-酰化反应，生成酯，即[8-[2-(4-乙氧基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（52.02g）；
最后，将三氧化铬（3.9）加入到硫酸水溶液（100ml）中，在10℃下滴加到含有[8-[2-(4-乙氧基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（52.02g）的丙酮溶液（200ml）中，充分搅拌，发生氧化反应，生成[8-[2-(4-甲氧基-6-氧代四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（49.35g），即上述式1（2），收率为93.02%。
实施例3
[8-[2-(4-硝基-6-氧代四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯的合成。
合成步骤为：
首先，在无水乙醚(100ml)中加入8-溴甲基-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（18g）与金属镁（0.8g），充分搅拌，反应6小时，待反应生成有机镁化合物后继续加入2-溴甲基-4-硝基-6-羟基吡喃（20g），不断搅拌，使生成的有机镁化合物可以作为格氏试剂，进一步与2-溴甲基-4-硝基-6-羟基吡喃反应生成8-[2-(4-硝基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（27.1g）；
其次，将8-[2-(4-硝基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（27.1g）溶解于多聚磷酸(100ml)中，加入丁酸（60ml），磁力充分搅拌24h，8-[2-(4-硝基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘发生羟基的o-酰化反应，生成酯，即[8-[2-(4-硝基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（22.89g）；
最后，将三氧化铬（1.0g）加入到硫酸水溶液（100ml）中，在5℃下滴加到含有[8-[2-(4-硝基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（22.89g）的丙酮溶液（150ml）中，充分搅拌，发生氧化反应，生成[8-[2-(4-硝基-6-氧代四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（16.58g），即上述式1（3），收率为69.9%。
实施例4
[8-[2-(4-氨基-6-氧代四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯的合成。
合成步骤为：
首先，在无水乙醚(100ml)中加入8-溴甲基-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（25g）与金属镁（2.1g），充分搅拌，反应3小时，待反应生成有机镁化合物后继续加入2-溴甲基-4-氨基-6-羟基吡喃（27.2g），不断搅拌，使生成的有机镁化合物可以作为格氏试剂，进一步与2-溴甲基-4-氨基-6-羟基吡喃反应生成8-[2-(4-乙氧基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（35.9g）；
其次，将8-[2-(4-氨基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘（35.9g）溶解于二环己基碳二亚胺(100ml)中，加入丁酸（100ml），磁力充分搅拌12h，8-[2-(4-氨基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1-羟基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘发生羟基的o-酰化反应，生成酯，即[8-[2-(4-氨基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（40.1g）；
最后，将三氧化铬（3.9）加入到硫酸水溶液（100ml）中，在-5℃下滴加到含有[8-[2-(4-氨基-6-羟基四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（40.1g）的丙酮溶液（200ml）中，充分搅拌，发生氧化反应，生成[8-[2-(4-氨基-6-氧代四氢吡喃-2-基)乙基]-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基]丁酸酯（36.2g），即上述式1（4），收率为65.8%。
通过实施例1、实施例2、实施例3及实施例4可以看出，改变反应时间、反应温度、金属镁与氧化剂的含量均能影响最终产品（本发明血脂调节剂）的收率，即式1（1）、式1（2）、式1（3）与式1（4）化合物的含量，反应时间过短、反应温度过低、金属镁含量过少、氧化剂含量过少均会降低最终产品（本发明血脂调节剂）的收率，即式1（1）、式1（2）、式1（3）与式1（4）化合物的含量，因而采用本发明实施例1-实施例2所述的反应时间、反应温度、金属镁与氧化剂的含量产品收率均可达到90%以上，收率较高。
按照实施例1合成的方法，合成以下化合物即实施例5-实施例12化合物，实施例5-实施例12最终分别得到的化合物化学结构为1（5）-式1（12）；
按照实施例2合成的方法，合成以下化合物即实施例13-实施例20化合物，实施例13-实施例20最终分别得到的化合物化学结构为1（13）-式1（20）
实施例5-实施例20即1（5）-式1（20））化合物见下表。
本发明通过测试血脂调节剂（式1）在大鼠心肌梗死模型中的作用来进一步解释血脂调节剂（式1）的抗心肌缺血效果。
取雌雄各半、体重240～260g的大鼠共70只，随机分为7组，每组10只，分别为假手术组、梗死模型组、试验化合物1-5组。其中，假手术组和梗死模型组灌胃0.5％羧甲基纤维素钠5ml/kg·d×3d，试验化合物1-5组分别灌胃实施例1、实施例2、实施例5、实施例6及实施例7制备的式1（1）化合物、1（2）化合物、1（5）化合物、1（6）化合物及1（7）化合物，剂量25mg/kg·d×3d。末次给药后30min将大鼠乙醚麻醉，开胸找出左冠状动脉前降支，于左心耳下2～3mm处用0号线立即结扎之，将心脏送回胸腔，迅速挤出胸腔内气体，拉紧荷包缝合线结扎以关闭胸腔，整个开胸时间不超过30秒，假手术组不结扎而只置手术线。结扎冠脉24h后，以戊巴比妥钠30mg/kg腹腔静脉麻醉，腹主动脉插管取血，用cobas-fara自动生化分析仪测血清ck、ast及ldh活性。取血后剖取大鼠心脏，用生理盐水洗净心腔内积血，去掉心房组织及脂肪，称重，将左心室心肌横切4～5片，然后浸入n-bt磷酸缓冲液中，置37℃恒温水浴，待染色完全后取出，正常组织染色，缺血组织不染色。切下缺血心肌称重，用缺血心肌与左心室湿重的百分比计算心肌梗死面积(mis)。用spss10.0统计软件处理实验数据，以均数±标准差(x±s)表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验。
下表1为测试1（1）化合物、1（2）化合物、1（5）化合物、1（6）化合物及1（7）化合物对大鼠心肌梗死的mis、ast、ck、ldh的抑制作用。
上述试验结果表明，与假手术组相比，梗死模型组的心肌梗死面积，以及血清ck、ast及ldh活性均明显增加(p<0.01～p<0.001)，表明大鼠的急性心肌梗死模型建模成功。与梗死模型组相比，1（1）化合物、1（2）化合物、1（5）化合物、1（6）化合物及1（7）化合物能够明显缩小心肌梗死大鼠的心肌梗死面积(p<0.01～p<0.001)，能够显著降低血清ck、ast及ldh活性(p<0.01～p<0.001)，表示本发明1（1）化合物、1（2）化合物、1（5）化合物、1（6）化合物及1（7）化合物对于心肌梗死具有显著的预防和治疗作用，因此可用于心肌缺血的预防和治疗。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围有所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施案例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。