本发明涉及(e)-5-溴-4-(2,6-二氟苯基)-2-取代苯乙烯基噻唑类化合物及其应用。
背景技术
二苯乙烯类化合物作为植物抗毒素在自然界中广泛存在，如蓼科植物毛藜芦、何首乌、虎杖，百合科菝葜属植物穿鞘菝葜、决明、桑树根等。天然源的二苯乙烯类化合物具有多种生物活性而引起人们的广泛关注，在新药研发领域具有十分重要的作用。比如，在医药领域具有抗肿瘤(jagrfoodchem,2011,59(16):8632-8638)、提高机体免疫力(bba-biomembranes,1985,837(2):209-212)、抗炎(jagrfoodchem,2017,65(51):11179-11191)、抗hiv(jpharmsci,2004,93(10):2448-2457)等活性；在农药领域具有杀虫(chempharmbull,1992,40(5):1130-1136)、杀蚊(chembiodivers,2016,13:1165-1177)、抗真菌(medchemres,2013,22(5):2196-2206)、溶藻(jagrfoodchem,2015,63(5):1370-1377)等活性。同时，噻唑杂环化合物也具有广谱的生物活性，广泛应用于医药和农药领域，如在医药领域具有抗炎(europeanjournalofmedicinalchemistry,2010,45(9):3692–3701)、抗真菌(eurjmedchem,2011,46(9):3681-3689)、抗癌(bioorgmedchemlett,2011,21(7):1965-1968)等生物活性；在农药领域具有除草(bioorgmedchemlett,2010,20(11):3348-3351)、杀虫(有机化学,2009,29(12):2000-2004)、杀菌(jagrfoodchem,2009,57(10):4279-4286)等生物活性，且有多种商品化杀菌剂(农药,2004,43(11):515-517)。此外，有研究报道卤素取代基的引入可增强药物的活性，广泛应用于药物设计领域(expertopindrugdis,2012,7(5):375-383)。
基于二苯乙烯类和噻唑杂环类化合物均具有良好的生物活性，本发明采用活性亚结构拼接和生物等排体取代的方法将筛选的具有活性的含氟苯基噻唑基团(有机化学,2009,29(12):2000-2004；农药学学报,2010,12(4):463-467)引入二苯乙烯骨架，将二苯乙烯骨架中的一个苯环用含氟苯基噻唑取代，再在噻唑环上引入溴原子，设计合成一类新型含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物。这类化合物同时含有噻唑环、卤素（氟与溴）及类二苯乙烯结构，有望具有较好的生物活性。
本发明设计并合成的系列(e)-5-溴-4-(2,6-二氟苯基)-2-取代苯乙烯基噻唑类化合物，其结构以及生物活性研究均未见有文献报道。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物及其合成方法和应用，该类化合物制备简单，表现出一定的抗癌和抗真菌活性。
所述的一种含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物，其结构如式(i)所示：
式(i)中，苯环上的h被取代基r单取代、多取代或不被取代；
n为0~5的整数，优选为1~2的整数，表示苯环上取代基r的个数；n=0时，表示苯环上的h不被取代；n=1时，表示苯环上的h被取代基r单取代；n=2~5时，表示苯环上的h被取代基r多取代，不同取代位置上的取代基r相同或者不同；
所述取代基r为氢、c1~c8的烷基或c1~c8的卤代烷基、c1~c3的烷氧基、卤素、硝基或氰基。
所述的一种含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物，其特征在于所述取代基r为氢、c1~c5的烷基或c1~c5的卤代烷基、甲氧基或卤素，优选为氢、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、f、cl或br。
所述的一种含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物，其特征在于r(n)为氢、邻甲基、间甲基、对甲基、邻甲氧基、对甲氧基、间甲氧基、对叔丁基、对三氟甲基、对氟、邻氯、对氯、邻溴、间溴或2,4-二氯。
所述的含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1）2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑与亚磷酸三乙酯于回流状态下进行反应，tlc监测至反应结束后，浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，所得浓缩液中加入溶剂dmf、氢氧化钠和如式(iv)所示的取代苯甲醛，在室温下反应，反应结束后经后处理制得如式(ii)所示的含噻唑环的类二苯乙烯化合物；
2）如式(ⅱ)所示的含噻唑环的类二苯乙烯化合物与如式(ⅲ)所示的n-溴代丁二酰亚胺在乙腈溶剂中，于0~100℃下进行溴代反应，制得如式(i)所示的含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物；
式(ⅱ)中，苯环上的h被取代基r单取代、多取代或不被取代；
n为0~5的整数，优选为1~2的整数，表示苯环上取代基r的个数；n=0时，表示苯环上的h不被取代；n=1时，表示苯环上的h被取代基r单取代；n=2~5时，表示苯环上的h被取代基r多取代，不同取代位置上的取代基r相同或者不同；
所述取代基r为氢、c1~c8的烷基或c1~c8的卤代烷基、c1~c3的烷氧基、卤素、硝基或氰基。
所述的含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物的合成方法，其特征在于步骤1）中，2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑、亚磷酸三乙酯、如式(iv)所示的取代苯甲醛以及氢氧化钠的投料物质的量之比为1:1.0～30.0:1.0～8.0:1.0～20.0，优选为1:5.0～20.0:1.0～3.0:1.0～5.0；
2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑与溶剂dmf的质量比为1:2.0～20，优选为1:4.0～10。
所述的含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物的合成方法，其特征在于如式(ⅱ)所示的含噻唑环的类二苯乙烯化合物与如式(ⅲ)所示的n-溴代丁二酰亚胺的投料物质的量之比为1:1.0~20.0，优选为1:1.0~5.0；
所述的如式(ⅱ)所示的含噻唑环的类二苯乙烯化合物与乙腈溶剂的质量比为1:2.0～20，优选为1:4.0～10。
所述的含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物的合成方法，其特征在于步骤2）中，反应温度为20~50℃，反应时间为0.5~6小时。
所述的含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物的合成方法，其特征在于步骤2）反应结束后，反应液中加入冰水，搅拌，若有固体析出，重结晶提纯得到如式（i）所示的含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物；若无固体析出，则用乙酸乙酯萃取，脱溶，残余液体柱层析分离得到如式（i）所示的含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物，冰水的加入体积与2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑的质量比为33-50:1，体积单位为ml，质量单位为g，由于dmf量比较少，加入大量水能保证产品的析出。
所述的含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物的合成方法，其特征在于重结晶所用溶剂为乙醇、乙酸乙酯、正己烷、石油醚中的一种或两种以上的混合液；柱层析所用洗脱剂为乙酸乙酯与正己烷的混合液，或者为乙酸乙酯与石油醚的混合液。
所述的含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物作为抗肿瘤药物或者抗菌剂的应用。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明提供了一类新型的(e)-5-溴-4-(2,6-二氟苯基)-2-取代苯乙烯基噻唑类化合物，该类化合物制备简单，表现出一定的抗癌和抗真菌活性。在实施例中用dna松散实验对合成的化合物进行了抗肿瘤活性测定，dna松散实验结果表明，大部分化合物在50μm浓度时都有一定的抗肿瘤活性；在100mg/l浓度下，本发明的(e)-5-溴-4-(2,6-二氟苯基)-2-取代苯乙烯基噻唑类化合物，对供试靶标均表现出一定的抑制活性，其中化合物ia、ib、id对小麦赤霉病菌抑制率均在50%以上，化合物id对黄瓜蔓枯病菌的抑制率为56.7%，表现出中等的抑制活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1衍生物ia(r(n)=h)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入15ml(86.8mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约1h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入20mldmf、苯甲醛(1.3g,12mmol)和氢氧化钠(0.9g,22mmol)反应。tlc检测反应过程，约3个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1.6g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-苯乙烯基噻唑，计算其收率为54.7%。m.p.:79～80℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.56(d,j=7.5hz,2h),7.50–7.37(m,5h),7.37–7.26(m,2h),7.02(t,j=8.0hz,2h)；
hrms(esi)calcdc17h11f2ns[m+h]+300.0688,found300.0662。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-苯乙烯基噻唑（3.0g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（2.14g,12mmol）溶于15ml乙腈中，于20℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约2.5个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1.9g，收率50.2%。m.p.:103～105℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.54(d,j=7.5hz,2h),7.49–7.33(m,5h),7.27(d,j=16.5hz,1h),7.09–7.00(m,2h)；
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实施例2衍生物ib(r(n)=邻氯)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入9.0ml(50.0mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约1.5h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入25mldmf、邻氯苯甲醛(1.4g,10mmol)和氢氧化钠(1.3g,32mmol)反应。tlc检测反应过程，约3.5个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙醇重结晶得黄色固体1.4g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-邻氯苯乙烯基噻唑，计算其收率为40.6%。m.p.:87～89℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.83(d,j=16.0hz,1h),7.74–7.67(dd,j=7.5,1.5hz,1h),7.50(s,1h),7.48–7.38(m,2h),7.38–7.20(m,3h),7.02(t,j=8.5hz,1h)；
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将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-邻氯苯乙烯基噻唑（3.34g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（5.34g,30mmol）溶于30ml乙腈中，于45℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约1.0个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙醇重结晶得黄色固体2.5g，收率60.6%；m.p.:144～147℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.74(d,j=16.0hz,1h),7.70–7.64(m,1h),7.48–7.38(m,2h),7.33–7.24(m,3h),7.11–6.98(m,2h)；
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实施例3衍生物ic(r(n)=对氯)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入12ml(69.5mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约3h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入22mldmf、对氯苯甲醛(2.8g,20mmol)和氢氧化钠(2.0g,50mmol)反应。tlc检测反应过程，约2.5个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用正己烷重结晶得黄色固体1.9g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对氯苯乙烯基噻唑，计算其收率为56.1%。m.p.:91～93℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.50–7.45(m,3h),7.40(d,j=16.0hz,1h),7.38–7.29(m,4h),7.02(t,j=8.0hz,2h)；
hrms(esi)calcdc17h10clf2ns[m+h]+334.0263,found334.0254。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对氯苯乙烯基噻唑（3.34g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（2.67g,15mmol）溶于25ml乙腈中，于25℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约2.0个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用石油醚重结晶得黄色固体2.4g，收率58.2%。m.p.:110～119℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.46(d,j=8.5hz,2h),7.43-7.40(m,1h),7.36(d,j=8.5hz,2h),7.32(d,j=16.0hz,1h),7.22(d,j=16.0hz,1h),7.04(m,j=8.5hz,2h)；
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实施例4衍生物id(r(n)=对三氟甲基)的合成
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入16ml(92.6mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约2h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入30mldmf、对三氟甲基苯甲醛(5.3g,30mmol)和氢氧化钠(1.2g,30mmol)反应。tlc检测反应过程，约2个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙酸乙酯和石油醚混合液（v乙酸乙酯:v石油醚=1:1）重结晶得黄色固体2.3g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对三氟甲基苯乙烯基噻唑，计算其收率为62.4%。m.p.:117～119℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.65(s,4h),7.52(s,1h),7.47(s,2h),7.39–7.30(m,1h),7.03(t,j=8.0hz,2h)；
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将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对三氟甲基苯乙烯基噻唑（3.68g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（7.12g,40mmol）溶于50ml乙腈中，于25℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约2.5个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用正己烷重结晶得黄色固体2.9g，收率65.0%。m.p.:89～91℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.70–7.59(dd,j=8.5,5.0hz4h),7.44(m,1h),7.39(d,j=16.5hz,1h),7.33(d,j=16.5hz,1h),7.09–7.01(m,2h)；
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实施例5衍生物ie(r(n)=对甲氧基)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入35ml(200mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约1h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入15mldmf、对甲氧基苯甲醛(3.4g,25mmol)和氢氧化钠(1.6g,40mmol)反应。tlc检测反应过程，约1.5个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙醇重结晶得黄色固体2.2g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对甲氧基苯乙烯基噻唑，计算其收率为68.0%。m.p.:132～133℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.51(d,j=8.5hz,2h),7.43(s,1h),7.41(d,j=16.0hz,1h),7.37–7.31(m,1h),7.28(d,j=16.0hz,1h),7.02(t,j=8.0hz,2h),6.93(d,j=8.5hz,2h),3.85(s,3h)；
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将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对甲氧基苯乙烯基噻唑（3.30g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（3.56g,20mmol）溶于35ml乙腈中，于35℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约1.5个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙醇和石油醚混合液（v乙醇:v石油醚=2:1）重结晶得黄色固体2.7g，收率66.1%。m.p.:102～107℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.48(d,j=9.0hz,2h),7.43(m,,1h),7.31(d,j=16.0hz,1h),7.14(d,j=16.0hz,1h),7.07–7.00(m,2h),6.93(d,j=8.5hz,2h),3.85(s,3h)；
hrms(esi)calcdc18h12brf2nos[m+h]+,407.9864found.445.9884。
实施例6衍生物if(r(n)=2,4-二氯)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入11ml(63.7mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约3h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入18mldmf、2,4-二氯苯甲醛(3.4g,25mmol)和氢氧化钠(0.8g,20mmol)反应。tlc检测反应过程，约3个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用环己烷重结晶得黄色固体1.8g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-(2,4-二氯苯乙烯基)噻唑，计算其收率为48.2%。m.p.:107～108℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.72(d,j=16.0hz,1h),7.60(d,j=8.5hz,1h),7.50(s,1h),7.41(d,j=2.0hz,1h),7.36(d,j=16.0hz,1h),7.34–7.28(m,1h),7.25(dd,j=8.5,2.0hz,1h),7.01(t,j=8.0hz,1h)；hrms(esi)calcdc17h9cl2f2ns[m+h]+367.9874,found367.9873。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-(2,4-二氯苯乙烯基)噻唑（3.69g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（6.23g,35mmol）溶于45ml乙腈中，于50℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约1个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙酸乙酯重结晶得黄色固体2.6g，收率58.1%。m.p.:96～100℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.66(d,j=16.5hz,1h),7.60(d,j=8.5hz,1h),7.46–7.41(m,2h),7.30–7.28(m,1h),7.25(d,j=16.5hz,1h),7.04(t,j=8.5,2h)；
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实施例7衍生物ig(r(n)=对甲基)的合成
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入10ml(57.9mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约1h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入20mldmf、对甲基苯甲醛(1.5g,12mmol)和氢氧化钠(0.4g,10mmol)反应。tlc检测反应过程，约4个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用石油醚重结晶得黄色固体2.1g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对甲基苯乙烯基噻唑，收率66.3%。m.p.:149～150℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.50–7.41(m,4h),7.37(d,j=16.0hz,1h),7.35–7.28(m,1h),7.21(d,j=8.0hz,2h),7.02(t,j=8.0hz,2h),2.38(s,3h)；
hrms(esi)calcdc18h13f2ns[m+h]+314.0810,found314.0804。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对甲基苯乙烯基噻唑（3.14g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（2.50g,14mmol）溶于20ml乙腈中，于30℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约3个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用石油醚重结晶得黄色固体2.5g，收率63.7%。m.p.:144～148℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.46(d,j=8.0hz,2h),7.44(d,j=16.5hz,1h),7.37(d,j=16.5hz,1h),7.35–7.31(m,1h),7.21(d,j=8.0hz,2h),7.02(t,j=8.0hz,2h),2.39(s,3h)；
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实施例8衍生物ih(r(n)=对叔丁基)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入26ml(150mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约3h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入20mldmf、对叔丁基苯甲醛(2.5g,15mmol)和氢氧化钠(0.8g,20mmol)反应。tlc检测反应过程，约3.5个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用石油醚重结晶得黄色固体1.5g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对叔丁基苯乙烯基噻唑，收率43.5%。m.p.:55～60℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.51(d,j=8.0hz,2h),7.47–7.41(m,4h),7.39(d,j=16.0hz,1h),7.36–7.29(m,1h),7.02(t,j=8.0hz,2h),1.36(s,9h)；
hrms(esi)calcdc21h19f2ns[m+h]+356.1206,found356.1119。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对叔丁基苯乙烯基噻唑（3.56g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（4.45g,25mmol）溶于30ml乙腈中，于20℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约5个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，用乙酸乙酯萃取，脱溶，残余液体用柱层析（所用洗脱剂为乙酸乙酯与正己烷的混合液，v乙酸乙酯:v正己烷=1:5）分离得黄色液体2.8g，收率64.4%。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.48(d,j=8.5hz,2h),7.44–7.39(m,3h),7.35(d,j=16.5hz,1h),7.25(d,j=16.5hz,1h),7.08–7.01(t,j=8.5hz,2h),1.35(s,9h)；
hrms(esi)calcdc21h18brf2ns[m+h]+434.0384,found434.0411。
实施例9衍生物ii(r(n)=对氟)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入17ml(98.43mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约1.5h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入28mldmf、对氟苯甲醛(2.3g,18mmol)和氢氧化钠(1.2g,30mmol)反应。tlc检测反应过程，约3个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙醇重结晶得黄色固体1.7g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对氟苯乙烯基噻唑，收率55.3%。m.p.:95～99℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.52(dd,j=8.5,5.0hz,2h),7.46(s,1h),7.41(d,j=16.0hz,1h),7.36–7.27(m,2h),7.08(t,j=8.5hz,2h),7.01(t,j=8.5hz,2h)；
hrms(esi)calcdc17h10f3ns[m+h]+318.0559,found318.0552。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-对氟苯乙烯基噻唑（3.18g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（2.67g,15mmol）溶于35ml乙腈中，于30℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约3个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有大量固体析出，过滤，然后用乙酸乙酯和正己烷混合液（v乙酸乙酯:v正己烷=2:1）重结晶得黄色固体2.3g，收率58.0%。m.p.:105～106℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.51(dd,j=5.5,8.5hz,2h),7.43(m,1h),7.33(d,j=16.0hz,1h),7.18(d,j=16.0hz,1h),7.09(t,j=8.5hz,2h),7.04(t,j=8.5hz,2h)；
hrms(esi)calcdc17h9brf3ns[m+h]+395.9664,found395.9688。
实施例10衍生物ij(r(n)=邻甲基)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入10ml(57.9mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约2.5h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入20mldmf、邻甲基苯甲醛(2.6g,22mmol)和氢氧化钠(0.8g,20mmol)反应。tlc检测反应过程，约2.5个小时反应结束，将反应液倒入100ml冰水，搅拌，乙酸乙酯萃取，然后柱层析（所用洗脱剂为乙酸乙酯与正己烷的混合液，v乙酸乙酯:v正己烷=1:4）分离得黄色液体2.1g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-邻甲基苯乙烯基噻唑，收率67.6%。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.72(d,j=16.0hz,1h),7.68–7.60(m,1h),7.47(s,,1h),7.37–7.30(m,2h),7.28–7.20(m,3h),7.07–6.99(t,j=8.0hz,2h),2.49(s,3h)；
hrms(esi)calcdc18h13f2ns[m+h]+314.0810,found314.0802。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-邻甲基苯乙烯基噻唑（3.14g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（7.12g,40mmol）溶于25ml乙腈中，于30℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约2.5个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙醇重结晶得黄色固体2.1g，收率53.5%。m.p.:128～132℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.64–7.58(m,2h),7.43(m,,1h),7.30–7.16(m,4h),7.08–7.01(m,2h),2.47(s,3h)；
hrms(esi)calcdc18h12brf2ns[m+h]+391.9915,found391.9912。
实施例11衍生物ik(r(n)=间甲基)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入18ml(104.2mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约3h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入20mldmf、间甲基苯甲醛(1.8g,15mmol)和氢氧化钠(1.6g,40mmol)反应。tlc检测反应过程，约2.5个小时反应结束，将反应液倒入100ml冰水，搅拌，乙酸乙酯萃取，然后用柱层析（所用洗脱剂为乙酸乙酯与正己烷的混合液，v乙酸乙酯:v正己烷=1:5）分离得黄色液体1.8g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-间甲基苯乙烯基噻唑，收率57.3%。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.46(s,1h),7.43(d,j=3.0hz,2h),7.38(d,j=6.5hz,2h),7.31(m,2h),7.16(d,j=7.5hz,1h),7.02(t,j=8.5hz,2h),2.39(s,3h)；
hrms(esi)calcdc18h13f2ns[m+h]+314.0810,found314.0788。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-间甲基苯乙烯基噻唑（3.14g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（3.56g,20mmol）溶于35ml乙腈中，于40℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约2.0个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用石油醚重结晶得黄色固体2.4g，收率61.1%。m.p.:65～70℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.47–7.39(m,1h),7.37–7.32(m,3h),7.31–7.24(m,2h),7.17(d,j=7.5hz,1h),7.04(dd,j=8.5,7.5hz,2h),2.39(s,3h)；
hrms(esi)calcdc18h12brf2ns[m+h]+391.9915,found391.9928。
实施例12衍生物il(r(n)=间溴)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入10ml(57.9mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约2h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入24mldmf、间溴苯甲醛(3.7g,20mmol)和氢氧化钠(1.6g,40mmol)反应。tlc检测反应过程，约4个小时反应结束，将反应液倒入100ml冰水，搅拌，乙酸乙酯萃取，然后用柱层析（所用洗脱剂为乙酸乙酯与正己烷的混合液，v乙酸乙酯:v石油醚=1:3）分离得黄色液体1.7g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-间溴苯乙烯基噻唑，收率45.2%。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(s,1h),7.49(s,1h),7.45(t,j=8.0hz,2h),7.36(s,2h),7.35–7.29(m,1h),7.24(t,j=8.0hz,1h),7.02(t,j=8.0hz,2h)；
hrms(esi)calcdc17h10brf2ns[m+h]+377.9758,found377.9753。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-间溴苯乙烯基噻唑（3.79g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（4.45g,25mmol）溶于35ml乙腈中，于30℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约4.5个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙醇重结晶得黄色固体2.5g，收率54.6%。m.p.:84～87℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(t,j=2.0hz,1h),7.51–7.39(m,3h),7.33–7.20(m,3h),7.04(dd,j=8.5,7.5hz,2h)；
hrms(esi)calcdc17h9br2f2ns[m+h]+455.8863,found455.8873。
实施例13衍生物im(r(n)=邻溴)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入13ml(75.2mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约2.5h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入20mldmf、邻溴苯甲醛(2.8g,15mmol)和氢氧化钠(1.2g,30mmol)反应。tlc检测反应过程，约3个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙酸乙酯和正己烷混合液（v乙酸乙酯:v正己烷=2:1）重结晶得黄色固体1.8g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-邻溴苯乙烯基噻唑，收率48.4%。m.p.:75～77℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.77(d,j=16.0hz,1h),7.68(dd,j=7.5,1.0hz,1h),7.60(dd,j=8.0,1.0hz,1h),7.49(s,1h),7.41–7.27(m,3h),7.17(td,j=8.0,1.5hz,1h),7.01(t,j=8.0hz,2h)；
hrms(esi)calcdc17h10brf2ns[m+h]+377.9758,found377.9755。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-邻溴苯乙烯基噻唑（3.79g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（6.23g,35mmol）溶于40ml乙腈中，于20℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约5.5个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用乙酸乙酯和石油醚混合液（v乙酸乙酯:v石油醚=2:1）重结晶得黄色固体2.4g，收率52.5%。m.p.:141～148℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.70(d,j=16.0hz,1h),7.66(dd,j=8.0,1.5hz,1h),7.62(dd,j=8.0,1.0hz,1h),7.43(m,,1h),7.35(t,j=7.5hz,1h),7.27–7.17(m,2h),7.04(dd,j=8.5,7.5hz,2h)；
hrms(esi)calcdc17h9br2f2ns[m+h]+455.8863,found455.8855。
实施例14衍生物in(r(n)=间甲氧基)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入15ml(86.8mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约1.5h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入20mldmf、间甲氧基苯甲醛(2.5g,18mmol)和氢氧化钠(1.0g,25mmol)反应。tlc检测反应过程，约1.5个小时反应结束，将反应液倒入150ml冰水，搅拌，有固体析出，过滤，然后用石油醚重结晶得黄色固体2.2g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-间甲氧基苯乙烯基噻唑，收率67.4%。m.p.:60～62℃；
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.48(s,1h),7.42(s,2h),7.37–7.27(m,2h),7.16(d,j=8.0hz,1h),7.10(t,j=2.0hz,1h),7.02(t,j=8.5hz,2h),6.90(dd,j=8.0,2.5hz,1h),3.85(s,3h)；
hrms(esi)calcdc18h13f2nos[m+h]+330.0759,found330.0749。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-间甲氧基苯乙烯基噻唑（3.30g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（3.56g,20mmol）溶于45ml乙腈中，于25℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约2.5个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，乙酸乙酯萃取，然后用柱层析（所用洗脱剂为乙酸乙酯与正己烷的混合液，v乙酸乙酯:v正己烷=1:5）分离得黄色液体1.9g，收率46.5%。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.47–7.39(m,1h),7.36–7.29(m,2h),7.26(d,j=16.0hz,1h),7.13(d,j=7.5hz,1h),7.09–7.01(m,3h),6.91(dd,j=8.0,2.5hz,1h),3.84(s,3h)；
hrms(esi)calcdc18h12brf2nos[m+h]+407.9864,found407.9867。
实施例15衍生物io(r(n)=邻甲氧基)的合成：
将2-(溴甲基)-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(2.9g,10mmol)加入10ml(57.9mmol)亚磷酸三乙酯中，加热至回流，tlc检测反应，约2.5h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入20mldmf、邻甲氧基苯甲醛(2.1g,15mmol)和氢氧化钠(1.2g,30mmol)反应。tlc检测反应过程，约2个小时反应结束，将反应液倒入100ml冰水，搅拌，乙酸乙酯萃取，然后用柱层析（所用洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，v乙酸乙酯:v石油醚=1:5）分离得黄色液体1.6g，即为(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-邻甲氧基苯乙烯基噻唑，收率50.1%。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.76(d,j=16.0hz,1h),7.58(dd,j=7.5,1.5hz,1h),7.53(d,j=16.0hz,1h),7.44(s,1h),7.34–7.25(m,2h),7.05–6.97(m,3h),6.92(d,j=8.5hz,1h),3.89(s,3h)；
hrms(esi)calcdc18h13f2nos[m+h]+330.0759,found330.0745。
将按上述方法制备的(e)-4-(2,6-二氟苯基)-2-邻甲氧基苯乙烯基噻唑（3.30g,10mmol）与n-溴代丁二酰亚胺（5.34g,30mmol）溶于30ml乙腈中，于40℃下进行搅拌反应。tlc检测反应过程，约1.5个小时反应结束，在反应液中加入冰水，搅拌，乙酸乙酯萃取，然后用柱层析（所用洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，v乙酸乙酯:v石油醚=1:4）分离得2.2g黄色液体，收率53.8%。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.42(m,,1h),7.36–7.28(m,2h),7.26(d,j=16.5hz,1h),7.12(d,j=8.0hz,1h),7.09–7.00(m,3h),6.91(dd,j=8.0,2.5hz,1h),3.83(s,3h)；
hrms(esi)calcdc18h12brf2nos[m+h]+407.9864,found407.9869。
实施例16抗肿瘤活性测试：
实验采用dna松散实验测试了实施例1～15中合成的(e)-5-溴-4-(2,6-二氟苯基)-2-取代苯乙烯基噻唑类化合物对拓扑异构酶i（topi）的抑制活性，测试浓度为50μm。
具体实验过程如下：反应系统(20μl)：0.2μg负超螺旋型质粒p322dna1μl,0.5u的topi1μl，50μm待测化合物1μl，缓冲溶液(20mmtris,ph7.5,0.1mmedta,10mmmgcl2,100mmkcl,50μg/mlacetylatedbsa)补足体积。
配置好样品后，在37℃下孵育半个小时。孵育完毕后加入4μl6×loadingbuffer混合，加入0.8%琼脂糖凝胶的样品孔中，4.6v/cm电泳1.5小时。电泳结束后，将琼脂糖凝胶放入1×gelred的水溶液中染色0.5小时，照相。
测试结果见表1。
表150μm下化合物ia-io的抗肿瘤活性
注a：topi（拓扑异构酶i）的dna松散实验抑制活性以cpt（喜树碱）（阳性对照药物对top1有抑制活性）作为对照组。所得数据相对于cpt50μm，定量表示方法如下：++++，表示80%以上的活性；+++表示40%到79%之间；++表示10%到39%之间；+，小于10%的活性。
由表1可知，在50μm浓度下，本发明实施例所示的化合物ia-io都有一定的抗肿瘤活性。
实施例17抗真菌活性测试：
试验靶标：小麦赤霉病菌fusahumgraminearum，黄瓜蔓枯病菌mycosphaerellamelonis，番茄灰霉病菌botrytiscinerea，水稻纹枯病菌thanatephoruscucumeris。
采用含药马铃薯琼脂培养基(pda)法对实施例1～15合成的15个(e)-5-溴-4-(2,6-二氟苯基)-2-取代苯乙烯基噻唑类化合物及空白药剂进行了上述靶标病菌的杀菌活性测定，普筛浓度为100mg/l。
具体的，测试方法参照《农药生物活性评价sop》。采用含药培养基法：取各500mg/l化合物药液2ml，加入冷却至45℃的8ml的pda中，制成终浓度为100mg/l的含药培养基平板。然后从培养好的试验病菌菌落边缘取6.5mm直径菌丝块，移至含药培养基上，每处理4次重复（每个样品同样程序测试4次，最后计算平均抑制率）。处理完毕，置于28℃的恒温生化培养箱中培养，4天后测量菌落直径，计算生长抑制率。
生长抑制率(%)=[(空白对照菌落直径–处理菌落直径)/空白对照菌落直径]×100%；
测试结果见表2。
本实施例空白对照的条件是不含药的培养基，其他操作条件一样。
表2100mg/l下化合物ia-io的杀菌活性
注：嘧菌酯为对照药物，ck为空白对照。
表2杀菌活性测试结果表明，在100mg/l浓度下，本发明的(e)-5-溴-4-(2,6-二氟苯基)-2-取代苯乙烯基噻唑类化合物，对供试靶标均表现出一定的抑制活性，其中化合物ia、ib、id对小麦赤霉病菌抑制率均在50%以上，化合物id对黄瓜蔓枯病菌的抑制率为56.7%，表现出中等的抑制活性。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。