本发明属于异噁唑制备领域，具体涉及一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法。
背景技术
异噁唑结构广泛存在于天然产物以及药物分子中，在许多含有异噁唑骨架的药物分子中正是由于这种具有n,o原子的五元杂环结构的存在而表现出重要的生理活性，如抗菌、消炎、抗癌等，因此这一类化合物的合成受到广泛关注。到目前为止，异噁唑骨架的构建主要是通过(1)过渡金属催化下的[3+2]环加成反应；(2)以预先官能团化的偶极子作为反应底物通过环加成反应；(3)环异构化策略等几种方法合成。尽管这些策略多种多样，但依然存在一些局限性，如反应条件苛刻，通常需要强碱或者高温；反应底物复杂，这就使得反应的效率不高，产率低，原子利用率不够，不符合绿色化学的发展理念。
此外，烯丙基作为一种具有高反应活性的基团，将其引入到化合物结构片段尤其是杂环结构片段或者通过烯丙基的转化得到更为丰富的分子结构一直都是化学工作者所追求的目标。在很多天然产物或者复杂化合物的合成过程中，可以通过烯丙基的引入和转化构建其关键结构，且烯丙基的引入也使得这些药物分子的生理活性大大提高。查阅相关文献得知，烯丙基的引入策略主要分为四种：第一种是通过c-h活化的方式实现c-h烯丙基化；第二种是通过有机金属试剂的转金属过程实现；第三种是通过分子内烯丙基迁移引入；第四种是以烯丙醇或者烯丙基卤化合物为底物通过过渡金属催化的策略。文献调研发现这些方法也存在相应的局限性，如c-h活化的策略往往需要导向基团的引入并且伴随反应条件苛刻等弊端；反应产率低以及原子利用率低等。
技术实现要素：
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法。
本发明目的通过以下技术方案实现。
一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法，包括如下步骤：
在反应器中，加入式1结构的底物、3-溴丙烯、钯催化剂、添加剂和溶剂，在70-80℃下搅拌反应，反应产物经分离纯化，得到4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑；
优选地，式1中r1为甲基、各类供电子基苯基、各类吸电子基苯基、噻吩基、环戊基或环己基；r2为长链烷基、短链烷基、各类供电子基苯基、各类吸电子基苯基、噻吩基、环戊基或环己基。
优选地，式1中r1、r2为单取代苯基或多取代苯基。
优选地，式1中r1、r2为2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基。
优选地，所述的钯催化剂是指醋酸钯；钯催化剂的用量与底物的摩尔比为0.05:1-0.1:1。
优选地，所述的添加剂为正丁基溴化铵；所述正丁基溴化铵的加入量与底物的摩尔比为(1-1.2):1，进一步优选为1:1。
优选地，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
优选地，所述搅拌反应的温度为80℃。
优选地，所述搅拌反应的时间为10-40min。
优选地，所述分离纯化是将反应完毕后的反应液冷却至室温，然后加入饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水mgso4干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯为展开剂，通过tlc点板，然后通过板层析分离得到4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑。
优选地，所述的板层析是指以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为展开剂的板层析，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(100-70):1。
优选地，一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法，包括如下步骤：
在普通试管中，依次加入pd(oac)2、正丁基溴化铵(n-bu4nbr)、3-溴丙烯，炔酮肟醚类底物，随后加入普通dmf，在加热条件下敞口搅拌反应，反应结束后产物经分离纯化得到目标产物4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑。
上述合成反应式如下式所示：
本发明的反应原理是以3-溴丙烯和炔酮肟醚为原料，在钯催化剂作用下首先发生分子内氧钯化得到烯基钯中间体，再和3-溴丙烯发生烯烃的迁移插入得到烷基钯中间体，最后发生β-br消除得到最终产物，释放出二价钯回到催化循环体系。
与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：
(1)本发明的合成方法原料易得，经简单的两步就可以合成：第一步通过各种取代基的酰氯和末端炔烃经sonogashira偶联得到相应的炔酮化合物；第二步将上一步得到的炔酮和甲氧基胺盐酸盐在以吡啶作为碱、无水硫酸钠作为吸水剂、甲醇为溶剂、室温搅拌过夜就能以70％-90％的分离收率拿到目标化合物炔酮肟醚。另一份子底物3-溴丙烯也是廉价易得的化学试剂。该方法具有创新性、条件温和、操作安全、产率高、反应时间短、能耗低等优点，并且可以实现5克级规模生产，因而具有潜在的实用价值。
(2)本发明的合成方法具有高效、便捷、底物适应性广、官能团容忍性好等特点。
(3)本发明的合成方法可以一步构建含有裸露烯丙基的全取代异噁唑结构。
(4)本发明的合成方法可以放大量至5克级规模。
附图说明
图1是实施例1所得目标产物的氢谱图；
图2是实施例1所得目标产物的碳谱图；
图3是实施例2所的目标产物的氢谱图；
图4是实施例2所的目标产物的碳谱图；
图5是实施例3所的目标产物的氢谱图；
图6是实施例3所的目标产物的碳谱图；
图7是实施例4所的目标产物的氢谱图；
图8是实施例4所的目标产物的碳谱图；
图9是实施例5所的目标产物的氢谱图；
图10是实施例5所的目标产物的碳谱图；
图11是实施例6所的目标产物的氢谱图；
图12是实施例6所的目标产物的碳谱图；
图13是实施例7所的目标产物的氢谱图；
图14是实施例7所的目标产物的碳谱图；
图15是实施例8所的目标产物的氢谱图；
图16是实施例8所的目标产物的碳谱图；
图17是实施例9所的目标产物的氢谱图；
图18是实施例9所的目标产物的碳谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
以下各实施例的炔酮肟醚的结构通式如式1：
实施例1
在试管中加入0.025毫摩尔pd(oac)2、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，0.5毫摩尔炔酮肟醚(r1＝r2＝ph)和0.75毫摩尔3-溴丙烯，最后加入1.0毫升n,n-二甲基甲酰胺(dmf)在600rpm转速下，80℃搅拌反应，通过tlc检测反应，反应完毕停止搅拌,冷却至室温加入3ml事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水mgso4干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)为展开剂(pe:ea＝200:1),通过薄层板分离得到最终目标产物,分离收率为99％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示；结构表征数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79-7.77(d,j＝4.0hz,2h),7.71-7.69(m,2h),7.50-7.45(m,6h),6.15-6.05(m,1h),5.26-5.25(d,j＝2.0hz,1h),5.11-5.06(d,j＝8.0hz,1h),3.43-3.42(m,2h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.8,164.0,135.4,129.8,129.6,129.4,128.9,128.7,128.4,128.2,126.9,117.1,110.1,27.1；
ir(kbr)νmax3066,2916,2845,1963,1891,1815,1624,14221261,1167,1071,922,838,757,694,583,484cm-1；
hrms(esi,m/z):[m+h]+calcd.forc18h15no,262.1229；found,262.1226.
经以上数据初步推断得到如下结构：
实施例2
在试管中加入0.025毫摩尔pd(oac)2、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，0.5毫摩尔炔酮肟醚(r1＝ph,r2＝4-meph)和0.75毫摩尔3-溴丙烯，最后加入1.0毫升n,n-二甲基甲酰胺(dmf)在600rpm转速下，80℃搅拌反应，通过tlc检测反应，反应完毕停止搅拌,冷却至室温加入3ml事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水mgso4干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)为展开剂(pe:ea＝200:1),通过薄层板分离得到最终目标产物,分离收率为99％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示；结构表征数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70-7.64(m,4h),7.44-7.43(d,j＝2.0hz,3h),7.26-7.24(d,j＝4.0hz,2h),6.10-6.01(m,1h),5.22-5.20(d,j＝2.0hz,1h),5.08-5.03(d,j＝10.0hz1h),3.39-3.38(m,1h),2.37(s,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ167.0,164.0,140.0,135.5,129.6,126.5,128.7,128.4,126.8,125.4,117.0,109.6,27.1,21.4；
ir(kbr)νmax:3069,2997,2915,2844,2417,1903,1620,1516,1431,1333,1270,1179,1117,1021,918,830,757,694,572,495cm-1；
hrms(esi,m/z):[m+h]+calcd.forc19h17no,276.1386；found,276.1383经以上数据初步推断得到如下结构：
实施例3
在试管中加入0.025毫摩尔pd(oac)2、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，0.5毫摩尔炔酮肟醚(r1＝3,4-dimeoph,r2＝ph)和0.75毫摩尔3-溴丙烯，最后加入1.0毫升n,n-二甲基甲酰胺(dmf)在600rpm转速下，80℃搅拌反应，通过tlc检测反应，反应完毕停止搅拌，冷却至室温加入3ml事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水mgso4干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)为展开剂(pe:ea＝200:1),通过薄层板分离得到最终目标产物,分离收率为98％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图4和图6所示；结构表征数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77-7.75(d,j＝4.0hz,2h),7.49-7.43(m,3h),7.30-7.28(d,j＝4.0hz,2h),6.96-6.94(d,j＝4.0hz,1h),3.92-3.91(d,j＝2.0hz,6h),3.44-3.43(t,2h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.8,163.9,150.1,149.1,135.8,129.8,128.9,128.1,126.8,121.9,121.0,117.1,111.4,111.2,109.8,56.0,55.9,27.3；
ir(kbr)νmax:3074,2937,2836,2584,1599,1521,1439,1329,1528,1147,1025,922,863,757,696,628,518,482cm-1；
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经以上数据初步推断得到如下结构：
实施例4
在试管中加入0.025毫摩尔pd(oac)2、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，0.5毫摩尔炔酮肟醚(r1＝ph,r2＝2-thienyl)和0.75毫摩尔3-溴丙烯，最后加入1.0毫升n,n-二甲基甲酰胺(dmf)在600rpm转速下，80℃搅拌反应，通过tlc检测反应，反应完毕停止搅拌,冷却至室温加入3ml事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水mgso4干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)为展开剂(pe:ea＝200:1),通过薄层板分离得到最终目标产物,分离收率为95％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示；结构表征数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71-7.70(d,j＝2.0hz,2h),7.57-7.51(d,j＝12.0hz,5h),7.19(s,1h),6.12-6.05(m,1h),5.25-5.23(d,j＝2.0hz,1h),5.13-5.09(d,j＝8.0hz,1h),3.48(s,2h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.9,162.4,134.5,129.7,129.1,128.8,128.4,127.9,127.8,127.1,116.9,109.7,27.0；
ir(kbr)νmax:3079,2985,2913,2841,1965,1816,1617,1522,1437,1339,124,1165,1068,1000,925,844,754,706,577,485cm-1；
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经以上数据初步推断得到如下结构：
实施例5
在试管中加入0.025毫摩尔pd(oac)2、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，0.5毫摩尔炔酮肟醚(r1＝2-苯基乙烯基，r2＝ph)和0.75毫摩尔3-溴丙烯，最后加入1.0毫升n,n-二甲基甲酰胺(dmf)在600rpm转速下，80℃搅拌反应，通过tlc检测反应，反应完毕停止搅拌,冷却至室温加入3ml事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水mgso4干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)为展开剂(pe:ea＝200:1),通过薄层板分离得到最终目标产物,分离收率为95％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示；结构表征数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70-7.68(d,j＝2.0hz,2h),7.53-7.45(m,6h),7.38-7.30(m,3h),6.96-6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.11-6.04(m,1h),5.23-5.21(d,j＝2.0hz,1h),5.12-5.08(d,j＝8.0hz,1h),3.45(s,2h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.5,161.1,136.3,135.6,134.8,129.8,128.9,128.8,128.1,127.1,127.0,116.9,114.7,110.4,26.9；
ir(kbr)νmax:3057,2918,2849,1961,1888,1817,1629,1499,1431,1272,1197,1072,973,917,846,756,689,564,496cm-1；
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经以上数据初步推断得到如下结构：
实施例6
在试管中加入0.025毫摩尔pd(oac)2、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，0.5毫摩尔炔酮肟醚(r1＝2-thienyl,r2＝ph)和0.75毫摩尔3-溴丙烯，最后加入1.0毫升n,n-二甲基甲酰胺(dmf)在600rpm转速下，80℃搅拌反应，通过tlc检测反应，反应完毕停止搅拌,冷却至室温加入3ml事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水mgso4干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)为展开剂(pe:ea＝200:1),通过薄层板分离得到最终目标产物,分离收率为94％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示；结构表征数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73-7.71(d,j＝2.0hz,2h),7.49-7.42(m,5h),7.13(s,1h),6.16-6.08(m,1h),5.26-5.24(d,j＝4.0hz,1h),5.12-5.07(d,j＝8.0hz,1h),3.51-3.50(d,j＝2.0hz,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ167.4,158.5,134.8,130.1,130.0,128.9,127.9,127.8,127.7,127.6,127.0,117.2,109.7,27.1；
ir(kbr)νmax:3077,2990,2917,2846,1814,1618,1427,1236,1163,1066,994,919,842,754,575,483cm-1；
hrms(esi,m/z):[m+h]+calcd.forc16h13nos,268.0795；found,268.0791.
经以上数据初步推断得到如下结构：
实施例7
在试管中加入0.025毫摩尔pd(oac)2、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，0.5毫摩尔炔酮肟醚(r1＝4-f-3-meph,r2＝ph))和0.75毫摩尔3-溴丙烯，最后加入1.0毫升n,n-二甲基甲酰胺(dmf)在600rpm转速下，80℃搅拌反应，通过tlc检测反应，反应完毕停止搅拌,冷却至室温加入3ml事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水mgso4干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)为展开剂(pe:ea＝200:1),通过薄层板分离得到最终目标产物,分离收率为94％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图13和图14所示；结构表征数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77-7.75(m,2h),7.57-7.55(d,j＝2.0hz,1h,1h),7.50-7.44(m,4h),7.11-7.06(m,1h),6.14-6.05(m,1h),5.27-5.25(d,j＝4.0hz,1h),5.10-5.06(d,j＝8.0hz,1h),3.41-3.40(d,j＝2.0hz,1h),2.33(s,1h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.9,163.5,163.4,161.0,135.4,131.7,129.8,128.9,127.5,127.4,126.9,125.6,125.4,125.2,125.1,117.2,115.5,115.3,109.9,27.1,14.6；
ir(kbr)νmax:3070,2921,2851,1891,1603,1508,1434,1325,1250,1182,1119,1057,971,970,827,755,692,615,553,441cm-1；
hrms(esi,m/z):[m+h]+calcd.forc19h16fno,294.1292；found,294.1289.
经以上数据初步推断得到如下结构：
实施例8
在试管中加入0.025毫摩尔pd(oac)2、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，0.5毫摩尔炔酮肟醚(r1＝ph，r2＝n-propyl)和0.75毫摩尔3-溴丙烯，最后加入1.0毫升n,n-二甲基甲酰胺(dmf)在600rpm转速下，80℃搅拌反应，通过tlc检测反应，反应完毕停止搅拌,冷却至室温加入3ml事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水mgso4干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)为展开剂(pe:ea＝200:1),通过薄层板分离得到最终目标产物,分离收率为97％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图15和图16所示；结构表征数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66-7.65(m,2h),7.44(s,3h),5.96-5.87(m,1h),5.11-5.09(d,j＝2.0hz,1h),5.01-4.97(d,j＝8.0hz,1h),3.24(s,2h),2.74-2.70(m,2h),1.81-1.76(m,2h),1.04-1.00(m,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.6,162.6,135.5,129.8,129.3,128.6,128.1,116.0,109.9,27.6,26.4,21.0,13.9；
ir(kbr)νmax:3069,2957,1966,1865,1824,1700,1625,1444,1339,1273,1176,1063,992,919,761,698,564cm-1；
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经以上数据初步推断得到如下结构：
实施例9
在试管中加入0.025毫摩尔pd(oac)2、0.5毫摩尔正丁基溴化铵，0.5毫摩尔炔酮肟醚(r1＝环己基，r2＝ph)和0.75毫摩尔3-溴丙烯，最后加入1.0毫升n,n-二甲基甲酰胺(dmf)在600rpm转速下，80℃搅拌反应，通过tlc检测反应，反应完毕停止搅拌,冷却至室温加入3ml事先配置好的饱和氯化铵溶液，再加入乙酸乙酯萃取3次合并有机相，用无水mgso4干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，以石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)为展开剂(pe:ea＝200:1),通过薄层板分离得到最终目标产物,分离收率为93％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图17和图18所示；结构表征数据如下所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71-7.69(d,j＝2.0hz,2h),7.48-7.40(m,3h),6.06-5.97(m,1h),5.18-5.15(d,j＝2.0hz,1h),5.06-5.01(d,j＝8.0hz,1h),3.38-3.35(m,2h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.4,165.3,135.2,129.4,128.7,128.5,126.9,116.4,108.9,35.6,31.8,26.6,26.5,25.9；
ir(kbr)νmax3069,2925,2853,1628,1437,1348,1268,1162,1070,980,909,830,754,690cm-1；
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经以上数据初步推断得到如下结构：
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。