本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种咪唑乙基香草酸醚钠盐的制备方法。
背景技术
咪唑乙基香草酸醚钠盐是一种具有抗血小板聚集作用的药物，可用于治疗血栓性的心、脑缺血或梗死。
中国专利cn101851209a公开了一种咪唑乙基香草酸醚的制备方法，以香草酸甲酯为起始原料，经与1,2-二溴乙烷成醚反应，然后再和咪唑进行缩合，后经碱水解后与盐酸成盐制得咪唑乙基香草酸醚的盐酸盐。具体合成路线如下：
该工艺成醚反应的过程中使用了一种较为特殊且昂贵的甲基三丁酮肟基硅烷作为催化剂，同时因反应物1,2-二溴乙烷中两个溴原子的活性完全相同，导致反应过程中很难控制生成单取代的目标中间体，杂质较多，后处理需采用柱层析纯化，收率仅为59％；缩合反应的过程中，采用氢化钠为碱，反应温度为95℃，条件过于剧烈，导致杂质增加，后处理过程中需采用柱层析纯化，收率仅为55％。同时采用上述工艺路线将导致整个工艺中最主要的原料香草酸甲酯需经过两个低收率步骤的反应才能制得中间体化合物(ⅱ)，其摩尔收率仅为32.45％，单耗较大，也会导致产品成本明显上升。
同时在上述专利中使用了咪唑乙基香草酸醚的盐酸盐作为目标产物，在后续中需经氢氧化钠中和后生成咪唑乙基香草酸醚的钠盐进行给药，较为复杂，因此将其直接制备为钠盐更利于给药。
技术实现要素：
本发明公开了一种制备咪唑乙基香草酸醚钠盐的制备方法，采用咪唑为起始原料，经强碱活化后常规条件下进行缩合反应，即可高收率的获得中间体化合物(ⅲ)；再与香草酸甲酯在碱催化下反应即可制得中间体化合物(ⅱ)；然后通过氢氧化钠水解成盐即可制得化合物(ⅰ)。具体反应如下：
其中r＝-br、-oso2ch3或
r优选-br。
其中起始原料咪唑优选先经强碱活化后再与(iv)进行缩合反应。
强碱优选氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
成醚反应中中间体化合物(ⅲ)与香草酸甲酯优选在碱性条件下反应制得中间体化合物(ⅱ)。碱优选碳酸钾或碳酸铯。
更优选的制备方法，包括：将咪唑加入溶剂中溶解，再加入强碱脱氢后加入(iv)进行缩合反应，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取、洗涤，分取有机层干燥后减压蒸馏除去乙酸乙酯得到中间体化合物(ⅲ)；加入二甲基甲酰胺溶解，再加入香草酸甲酯和碱反应，反应完毕后过滤除去不溶物，减压蒸馏除去二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯和水萃取、洗涤，分取有机层干燥后减压蒸馏除去乙酸乙酯，并经过甲基叔丁基醚打浆纯化后得到中间体化合物(ⅱ)；加入醇和水溶解，然后加入氢氧化钠反应，反应完毕后减压蒸馏除去醇，再加入丙酮析晶得到目标化合物(ⅰ)。
其中溶解咪唑的溶剂优选二甲基甲酰胺或乙腈。
醇优选甲醇、乙醇或异丙醇。
本发明缩合反应的温度优选为50～80℃。
本发明的制备方法，反应条件温和，后处理简便，缩合步骤的收率约为70％，成醚步骤的收率约为80％，明显高于现有文献中的反应收率；同时无需额外柱层析等的纯化手段，制备中间体化合物(ⅱ)的过程主要原料香草酸甲酯的摩尔收率可由32.45％提高至约80％，同时也避免了较为昂贵的甲基三丁酮肟基硅烷的使用，可使产品的制备成本大幅降低。
具体实施方式
实施例1
将咪唑(6.8g，100mmol)加入20ml无水乙腈(或二甲基甲酰胺)中，搅拌溶解后冰水浴降温至0～10℃，氮气保护下分批加入60％的氢化钠(4.2g，105mmol)，加毕保温反应24h。然后加入1-氯-2-溴乙烷(35.8g，250mmol)，升温至50～80℃反应完毕后。减压蒸馏除去乙腈(或二甲基甲酰胺)，加入水20ml，乙酸乙酯50ml×3萃取洗涤，合并有机层加入饱和食盐水20ml洗涤，分取有机层加入10g无水硫酸钠干燥，再经过滤、洗涤后减压浓缩除去乙酸乙酯及过量的1-氯-2-溴乙烷得到中间体化合物(ⅰ)9.8g，收率75.0％，纯度97.6％。
实施例2
将上述实施例1中的1-氯-2-溴乙烷更换为2-氯乙基甲磺酸酯(39.6g，250mmol)，收率80.7％，纯度98.5％。
实施例3
将上述实施例1中的1-氯-2-溴乙烷更换为2-氯乙基对甲苯磺酸酯(250mmol，58.7g)，收率66.3％，纯度98.2％。
实施例4
将咪唑(6.8g，100mmol)加入20ml无水甲醇(或叔丁醇)中，搅拌溶解后加入甲醇钠或叔丁醇钾(100mmol，分别为5.4g、11.2g)，加毕升温至50～80℃反应5～6h，减压浓缩回收甲醇或者叔丁醇至干。加入20ml无水乙腈(或二甲基甲酰胺)溶解，然后加入1-氯-2-溴乙烷(35.8g，250mmol)，加毕升温至50～80℃反应完毕后。减压蒸馏除去乙腈(或二甲基甲酰胺)，加入水20ml，乙酸乙酯50ml×3萃取洗涤，合并有机层加入饱和食盐水20ml洗涤，分取有机层加入10g无水硫酸钠干燥，再经过滤、洗涤后减压浓缩除去乙酸乙酯及过量的1-氯-2-溴乙烷得到中间体化合物(ⅰ)9.3g，收率71.2％，纯度96.3％。
实施例5
将上述实施例4中的1-氯-2-溴乙烷更换为2-氯乙基甲磺酸酯(39.6g，250mmol)，收率72.7％，纯度97.4％。
实施例6
将上述实施例4中的1-氯-2-溴乙烷更换为2-氯乙基对甲苯磺酸酯(250mmol，58.7g)，收率67.1％，纯度97.5％。
实施例7
将咪唑(6.8g，100mmol)加入35％氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液(100mmol，分别为11.4g、16.0g)中，搅拌升温至回流反应30min，减压浓缩回收水至干，并进一步通过干燥除去剩余的少量水。加入20ml无水乙腈(或二甲基甲酰胺)溶解，再加入1-氯-2-溴乙烷(35.8g，250mmol)，加毕升温至50～80℃反应完毕后。减压蒸馏除去乙腈(或二甲基甲酰胺)，加入水20ml，乙酸乙酯50ml×3萃取洗涤，合并有机层加入饱和食盐水20ml洗涤，分取有机层加入10g无水硫酸钠干燥，再经过滤、洗涤后减压浓缩除去乙酸乙酯及过量的1-氯-2-溴乙烷得到中间体化合物(ⅰ)9.7g，收率74.3％，纯度98.1％。
实施例8
将上述实施例7中的1-氯-2-溴乙烷更换为2-氯乙基甲磺酸酯(39.6g，250mmol)，收率77.1％，纯度98.4％。
实施例9
将上述实施例7中的1-氯-2-溴乙烷更换为2-氯乙基对甲苯磺酸酯(250mmol，58.7g)，收率68.0％，纯度98.8％。
实施例10
将中间体化合物(ⅰ)(19.5g，0.15mol，按照上述实施例7法制得)、香草酸甲酯(18.2g，0.1mol)加入80ml二甲基甲酰胺中搅拌溶解后，加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)，升温至50～80℃反应完毕后。降至室温，过滤除去不溶物，剩余滤液减压蒸馏除去二甲基甲酰胺，加入水20ml，乙酸乙酯100ml×3萃取洗涤，合并有机层加入饱和食盐水20ml洗涤，分取有机层加入20g无水硫酸钠干燥，再经过滤、洗涤后减压浓缩除去乙酸乙酯。剩余物加入甲基叔丁基醚80ml回流温度下打浆纯化后，降至室温，过滤、洗涤、干燥后得到中间体化合物(ⅱ)21.8g，收率79.0％，纯度99.1％。
实施例11
将上述实施例10中的碳酸钾更换为碳酸铯，收率82.2％，纯度98.7％。
实施例12
将上述实施例10中所得的中间体化合物(ⅱ)(13.8g，50mmol)、氢氧化钠(4.0g，100mol)加入甲醇(或乙醇、异丙醇)水溶液(醇75ml、水25ml)中，室温搅拌反应完全后，反应液减压蒸馏除去醇，然后加入丙酮250ml，室温搅拌析晶，过滤、洗涤，滤饼干燥后得到目标化合物(ⅰ)11.5g，收率81.0％，纯度99.3％。1h-nmr(d2o，500mhz)δ：7.70(s,1h,imidazoleh)，7.47(s,1h,arh)，7.45(d,1h,arh)，7.18(s,1h,imidazoleh)，6.97(s,1h,imidazoleh)，6.92(d,1h,arh)，4.39(s,4h,ch2-ch2)，3.82(s,3h,och3)；esi-ms(+c)m/z：263.0(m-na+2h)。