一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型及其制备方法与流程

本发明涉及一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(简称甲维盐)是通过阿维菌素合成的一种新型高效杀虫杀螨剂，特别对鳞翅目害虫有极高的生物活性，具有毒性低、残留少、无公害等特点，因而被广泛使用于农业生产。

已知甲氨基阿维菌素苯甲酸盐以许多多晶型存在。us6486195公开了甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的四种多晶型，其中晶型b(半水合物)为现有技术的最稳定晶型。对甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的晶型研究仍具有一定的生产应用价值。

技术实现要素：

本发明的第一目的是提供一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型，具有提高稳定性的优点。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型，使用cu-kα辐射，所述新晶型以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.6±0.2°、5.8±0.2°、9.3±0.2°、14.2±0.2°、15.7±0.2°和22.6±0.2°。

进一步优选为：所述新晶型以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.6±0.2°、5.8±0.2°、7.3±0.2°、9.3±0.2°、10.9±0.2°、14.2±0.2°、15.7±0.2°、18.0±0.2°、22.6±0.2°和30.2±0.2°。

进一步优选为：所述新晶型以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

本发明的第二目的是提供一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型的制备方法。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型的制备方法，包括以下步骤：

取纯度高于97％的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，加入乙酸异丙酯，超声使其溶清，用0.22μm有机过滤膜过滤，取滤液在30～32℃下旋蒸浓缩得到油状物；按质量计，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐和乙酸异丙酯的用量比1∶15～18；

配制丁酮饱和的水溶液，放入新晶型的晶种，15～35℃下搅拌分散，得到悬浮液，将油状物放入悬浮液中并搅拌反应2～24hr，过滤取滤饼并于40～45℃下干燥1～2hr，即得；按质量计，丁酮饱和的水溶液、晶种和油状物的用量比为2～3∶0.05～0.08∶1。

进一步优选为：所述新晶型的晶种通过以下方法制备：

配制丁酮和乙醇的混合溶液，丁酮和乙醇的质量比为1∶0.25～0.40；取纯度高于97％的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，加入已配制丁酮和乙醇的混合溶液，超声使其溶清，用0.22μm有机过滤膜过滤，将滤液放入敞口的玻璃小瓶内，放入聚丙烯胺盐酸盐，在4～6℃下挥发12～16hr，得到固体，于40～45℃下干燥1～2hr，即得；

按质量计，丁酮和乙醇的混合溶液、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐和聚丙烯胺盐酸盐的用量比2～3∶1∶0.03～0.04。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

1、本申请的新晶型在25℃干燥器、或60℃鼓风烘箱、或40℃/75％rh环境、或40℃/过氧化氢脲环境下的放置稳定性和现有技术的最稳定晶型b相当；

2、本申请的新晶型在25℃/60％rh、40℃/75％rh下长期放置的稳定性和现有技术的最稳定晶型b相当；

3、本申请的新晶型和现有技术的最稳定晶型b的混合物在10、25和40℃的乙醇、乙醇水溶液(乙醇和水体积比1∶1)、水的悬浮液中做竞争试验，本申请的新晶型的稳定性优于现有的晶型b，用药更为安全。

附图说明

图1是本申请的新晶型的xrpd图谱。

具体实施方式

以下结合附图对本发明作进一步详细说明。

本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的保护范围内都受到专利法的保护。

检测仪器及方法：x-射线粉末衍射(xprd)所使用的仪器为brukerd8advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的kαx-射线，在40kv和40ma的操作条件下、θ-2θ测角仪、mo单色仪、lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是diffracplusxrdcommander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在磷化硅片上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2s.步-1。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

实施例1：一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型，其通过以下方法制备：配制丁酮和乙醇的混合溶液，丁酮和乙醇的质量比为1∶0.25；取纯度为99.0％的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，加入已配制丁酮和乙醇的混合溶液，超声使其溶清，用0.22μm有机过滤膜过滤，将滤液放入敞口的玻璃小瓶内，放入聚丙烯胺盐酸盐，在4℃下挥发16hr，得到固体，于40℃下干燥2.0hr，即得；按质量计，丁酮和乙醇的混合溶液、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐和聚丙烯胺盐酸盐的用量比2.0∶1∶0.03。

其xrpd图谱如图1所示，为新晶型；水分测试为一水合物(tg-ftir联用测试也为一水合物)。

实施例2：一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型，其通过以下方法制备：配制丁酮和乙醇的混合溶液，丁酮和乙醇的质量比为1∶0.33；取纯度为98.1％的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，加入已配制丁酮和乙醇的混合溶液，超声使其溶清，用0.22μm有机过滤膜过滤，将滤液放入敞口的玻璃小瓶内，放入聚丙烯胺盐酸盐，在5℃下挥发14hr，得到固体，于42℃下干燥1.5hr，得到和图1一致的新晶型；按质量计，丁酮和乙醇的混合溶液、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐和聚丙烯胺盐酸盐的用量比2.5∶1∶0.04。

实施例3：一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型，其通过以下方法制备：配制丁酮和乙醇的混合溶液，丁酮和乙醇的质量比为1∶0.40；取纯度为97.2％的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，加入已配制丁酮和乙醇的混合溶液，超声使其溶清，用0.22μm有机过滤膜过滤，将滤液放入敞口的玻璃小瓶内，放入聚丙烯胺盐酸盐，在6℃下挥发12hr，得到固体，于45℃下干燥1.0hr，得到和图1一致的新晶型；按质量计，丁酮和乙醇的混合溶液、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐和聚丙烯胺盐酸盐的用量比3.0∶1∶0.04。

实施例4：一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型，其通过以下方法制备：

取纯度为99.0％的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，加入乙酸异丙酯，超声使其溶清，用0.22μm有机过滤膜过滤，取滤液在30℃下旋蒸浓缩得到油状物；按质量计，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐和乙酸异丙酯的用量比1∶15；

配制丁酮饱和的水溶液，放入新晶型的晶种，15℃下搅拌分散，得到悬浮液，将油状物放入悬浮液中并搅拌反应24hr，过滤取滤饼并于40℃下干燥2.0hr，即得，纯度为99.60％；按质量计，丁酮饱和的水溶液、晶种和油状物的用量比为2.0∶0.05∶1。

丁酮饱和的水溶液，指丁酮在水中已饱和不能再溶入，其通过以下方法制备：在分液漏斗中放入水和丁酮，振摇充分，放置分层后，取下层即可。

实施例5：一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型，其通过以下方法制备：

取纯度为98.1％的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，加入乙酸异丙酯，超声使其溶清，用0.22μm有机过滤膜过滤，取滤液在32℃下旋蒸浓缩得到油状物；按质量计，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐和乙酸异丙酯的用量比1∶16；

配制丁酮饱和的水溶液，放入新晶型的晶种，25℃下搅拌分散，得到悬浮液，将油状物放入悬浮液中并搅拌反应10hr，过滤取滤饼并于42℃下干燥1.5hr，即得，纯度为99.58％；按质量计，丁酮饱和的水溶液、晶种和油状物的用量比为2.5∶0.06∶1。

丁酮饱和的水溶液，指丁酮在水中已饱和不能再溶入，其通过以下方法制备：在分液漏斗中放入水和丁酮，振摇充分，放置分层后，取下层即可。

实施例6：一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新晶型，其通过以下方法制备：

取纯度为97.2％的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，加入乙酸异丙酯，超声使其溶清，用0.22μm有机过滤膜过滤，取滤液在32℃下旋蒸浓缩得到油状物；按质量计，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐和乙酸异丙酯的用量比1∶18；

配制丁酮饱和的水溶液，放入新晶型的晶种，35℃下搅拌分散，得到悬浮液，将油状物放入悬浮液中并搅拌反应2hr，过滤取滤饼并于45℃下干燥1.0hr，即得，纯度为99.57％；按质量计，丁酮饱和的水溶液、晶种和油状物的用量比为3.0∶0.08∶1。

丁酮饱和的水溶液，指丁酮在水中已饱和不能再溶入，其通过以下方法制备：在分液漏斗中放入水和丁酮，振摇充分，放置分层后，取下层即可。

性能表征

1、稳定性测试

取市售纯度为99.51％甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(经xrpd测试为现有的最稳定晶型b)为对照组，以本申请制备纯度为99.60％的新晶型为试验组，进行测试。

测试内容为：各取20mg样品置于20ml玻璃瓶中，分别敞口放置于25℃干燥器、或60℃鼓风烘箱、或40℃/75％rh环境、或40℃/过氧化氢脲环境下10天，于放置前后进行hplc纯度表征和xrpd晶型表征。平行试验5次，取平均值。

测试结果如表1所示。表1显示：本申请的新晶型和现有技术的最稳定晶型b在25℃干燥器、或60℃鼓风烘箱、或40℃/75％rh环境、或40℃/过氧化氢脲环境下10天的纯度变化可忽略不计，且晶型保持不变，本申请的新晶型在测试条件下的稳定性和现有技术的最稳定晶型b的稳定性相当。

表1稳定性测试(放置10天)

2、长期稳定性测试

取市售纯度为99.51％甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(经xrpd测试为现有的最稳定晶型b)为对照组，以本申请制备纯度为99.60％的新晶型为试验组，进行测试。

测试内容为：各取20mg样品置于20ml玻璃瓶中，分别敞口放置于25℃/60％rh、或40℃/75％rh环境下60、180天，于放置前后进行hplc纯度表征和xrpd晶型表征。平行试验5次，取平均值。

测试结果如表2所示。表2显示：本申请的新晶型和现有技术的最稳定晶型b在25℃/60％rh下放置60、180天的纯度变化可忽略不计，且晶型保持不变；本申请的新晶型和现有技术的最稳定晶型b在40℃/75％rh下放置180天的纯度稍有下降，但晶型保持不变；本申请的新晶型在测试条件下的稳定性和现有技术的最稳定晶型b的稳定性相当。

表2长期稳定性测试

3、竞争测试

取市售纯度为99.51％甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(经xrpd测试为现有的最稳定晶型b)和本申请制备纯度为99.60％的新晶型(暂以晶型vi命名)，按质量比1∶1混合，分别配制成乙醇、乙醇水溶液(乙醇和水体积比1∶1)、水的悬浮液，搅拌12hr、48hr和10d后测试其晶型，搅拌温度有10、25和40℃。平行试验5次，取平均值。

测试结果如表3所示。表3显示：晶型b和晶型vi混合物在10、25和40℃的乙醇、乙醇水溶液(乙醇和水体积比1∶1)、水的悬浮液中做竞争试验，均为晶型vi为稳定，说明在测试条件下晶型vi的稳定性优于现有的晶型b。

表3竞争测试

以上内容不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。