本发明涉及化学合成领域，具体而言，涉及一种化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
卡格列净(canagliflozin)目前是临床用于糖尿病治疗的一类药物，属于第一个被fda批准的sglt-2抑制剂。sglt-2是一个新型的糖尿病治疗靶点，与传统糖尿病治疗药物作用机理不同，它可以从尿中排出体内多余的葡萄糖，从而能够减少糖基化蛋白，改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性、改善β细胞功能，同时能进一步改善肝脏胰岛素抵抗，从而促使较高的肝糖输出恢复正常。
卡格列净的原研公司为武田，目前国内卡格列净合成的主要方法如下所示：
其在合成过程中，由于化合物1质量的可控性不高，且格氏加成反应条件比较苛刻，需要在低温无水无氧的环境中进行，所以反应过程中，会引入特殊的有关物质。
现有技术中，虽然已有部分卡格列净杂质的结构得到解析，但仍有部分杂质的结构未知，不利于对卡格列净药物生产过程中纯度的控制以及生产流程的优化。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
根据本发明的一方面，本发明涉及一种化学式如下所示的化合物：
根据本发明的一方面，本发明还涉及如上所述化合物的制备方法，包括：
a).
b).
c).将所述格氏试剂与
d).
e).
其中，步骤a)和b)无先后顺序。
该方法各步反应机理明确，制备得到的产物的5个手性中心确定；起始原料廉价易得，工艺操作易控制，合成效率高，成本低，有利于大量制备；反应操作过程简单，未涉及特殊的反应设备。
根据本发明的一方面，本发明还涉及如上所述化合物作为标准品或对照品在卡格列净产品质量控制中的应用。
本发明通过制备合成卡格列净的有关物质的标准品，进一步应用于卡格列净原料药制备的质量控制和研究，为提高原料药的质量提供了新的方向。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明一个实施例中卡格列净杂质式i的色谱图；
图2为本发明一个实施例中卡格列净杂质式i的质谱图；
图3为本发明一个实施例中卡格列净杂质式i的核磁图。
具体实施方式
根据本发明的一方面，本发明涉及一种化学式如下所示的化合物：
根据本发明的一方面，本发明还涉及所述化合物的制备方法；
该方法以d-葡萄糖酸内酯为原料，经乙酸酐乙酰化保护，与已活化的卤代物中间体进行亲核加成反应，再经还原，水解得到含量较高的该杂质的粗品，再经柱层析纯化得到该杂质的纯品，经hplc检测纯度达99％以上。
在一些实施方式中，所述方法包括：
a).
b).
c).将所述格氏试剂与
d).
e).
其中，步骤a)和b)无先后顺序。
在一些实施方式中，在步骤a)中，所述乙酰化保护的反应在阳离子交换树脂的参与下进行；
在一些实施方式中，在进行乙酰化保护时，所述d-葡萄糖酸内酯与乙酸酐的质量比为2～4∶6～8。
在一些实施方式中，在步骤b)中，在所述生成格氏试剂的反应体系中还包括氯化锂；
在一些实施方式中，所述异丙基氯化镁与氯化锂以络合物溶液的形式加入
在一些实施方式中，所述
在一些实施方式中，所述络合物溶液中络合物的浓度为0.8～1.0mol/l；
在一些实施方式中，所述
在一些实施方式中，所述卤代基为i或br。
在一些实施方式中，所述生成格氏试剂的反应温度为-10℃～0℃(还可以选择-8℃，-6℃，-4℃，-2℃)，反应时间为1h～2h。
在一些实施方式中，在步骤c)中，所述亲核加成反应的反应条件具体为：
c1).
c2).调节反应体系ph至6～7后，升温至20℃～30℃搅拌20min～40min，静置分层，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无液体流出。
在一些实施方式中，在步骤d)中，所述路易斯酸为三氟化硼的醚，优选三氟化硼乙醚；
所述有机硅烷为三乙基硅烷；
优选的，所述低温为0～10℃；
优选的，所述还原反应的时间为1h～2h。
在一些实施方式中，在步骤d)后，步骤e)之前还包括：
在步骤d)反应结束后，调节反应体系ph＝7～8并加入甲醇，充分搅拌以析出沉淀后过滤得到含有
在一些实施方式中，在步骤e)中，所述脱保护反应在甲醇甲醇钠体系进行。
在一些实施方式中，所述脱保护反应通过加入醋酸调节ph值为6～7以终止反应。
在一些实施方式中，在所述脱保护反应完成后，所述方法还包括：
将反应液减压浓缩，蒸干溶剂得到粗品，使用柱层析纯化所述粗品；
在一些实施方式中，在所述柱层析过程中，洗脱剂为二氯甲烷、正己烷、甲醇；
在一些实施方式中，所述二氯甲烷、正己烷、甲醇的体积比为1∶1∶(2～4)，优选1∶1∶3。
本发明反应后处理简单，仅需通过硅胶柱层析除去普通的杂质，不需经过制备液相色谱仪和昂贵的手性制备柱分离。
根据本发明的一方面，本发明还涉及如上所述化合物作为标准品或对照品在卡格列净产品质量控制中的应用。
利用本发明提供的方法使该杂质的合成实现定向制备，为工业化生产列净系列糖尿病治疗药物产品的质量研究及杂质定量控制提供了可靠的杂质对照品。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
s1、d-葡萄糖酸内酯20g，加入100ml干燥的三口烧瓶中，加入70g乙酸酐，室温下加入30g阳离子交换树脂，加入完毕后40～50℃保温反应2～3小时，tlc监控反应液基本无葡萄糖酸内脂，反应完成后，过滤出阳离子交换树脂，将滤液控制70～80℃减压浓缩至无馏分，得到棕黄色油状粘稠液体化合物1约41g，收率约105％。
s2、向100ml干燥的三口烧瓶中，加入甲苯30ml，
s3、在另外250ml的三口烧瓶中加入20g的化合物1和20ml四氢呋喃，在氮气保护下降温至-35℃，加入制备好的格氏试剂，保温反应1小时后，缓慢加入10％的盐酸水溶液调节ph值为6～7，再升温至30～30℃搅拌30分钟，静置分层，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无液体流出，得到油状物中间体2直接用于下一步。
s4、将60ml乙腈和上一步得到的中间体2加入250ml三口烧瓶中，加入5g三乙基硅烷，降温至0～10℃，加入11g三氟化硼乙醚，控温反应1～2小时，tlc监控反应完成。反应完成后，加入约15ml氨水调节ph值为7～8，加入60ml甲醇，有固体析出，搅拌1小时后过滤，将滤液减压浓缩至无液体流出，得到油状物中间体3直接用于下一步。
s5、向50ml三口烧瓶中加入甲醇20ml和上一步得到的中间体3，室温搅拌均匀，加入5ml甲醇钠甲醇溶液，控温20～30℃反应1～2小时，tlc监控反应完全。反应完成后，降温至0～5℃，加入醋酸调节ph值为6～7，然后将反应液减压浓缩，蒸干溶剂得到粗品卡格列净杂质式i，柱层析纯化，洗脱剂比例为(二氯甲烷∶正己烷∶甲醇＝1∶1∶3)，收集组分，浓缩干燥，得到类白色固体卡格列净杂质960mg。
实施例2
s1、d-葡萄糖酸内酯300g，加入1000ml干燥的三口烧瓶中，加入800g乙酸酐，室温下加入450g阳离子交换树脂，加入完毕后40～50℃保温反应6～8小时，tlc监控反应液基本无葡萄糖酸内脂，反应完成后，过滤出阳离子交换树脂，将滤液控制70～80℃减压浓缩至无馏分，得到棕黄色油状粘稠液体化合物1约642g，收率约110％。
s2、向100ml干燥的三口烧瓶中，加入甲苯30ml，
s3～s5通实施例1。
实验例
以下为采用本发明实施例2制备的卡格列净杂质式i进行定性定量检测的方法。本发明发现制备的卡格列净杂质式i能够使卡格列净成品的质量检测更加准确、可控，且采用原研的工艺路线生产的卡格列净成品中，该杂质也是残留在成品中的最大杂质，如没有确定卡格列净杂质式i的结构，则无法有效控制卡格列净原料药中的有关物质。
以下采用本发明制备的卡格列净杂质式i对卡格列净成品进行检测的方法。
有关物质：取卡格列净约25mg，用乙腈-水(80∶20)溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的供试品溶液；另取卡格列净杂质式i对照品约25mg，用乙腈-水(80∶20)溶解并定量稀释制成每1ml含2μg的对照品溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相a为0.05％磷酸，流动相b为乙腈，按下表进行梯度洗脱。柱温为30℃，波长为225nm，流速为1.0ml/min。各取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
梯度洗脱表：
供试品溶液色谱图中，如有检出卡格列净杂质式i，按外标法进行计算，不得超过0.1％。
结果如图1所示。
通过上述检测方法对卡格列净式i进行检测，可准确快速的定性定量检测原料中的有关物质，有利于在生产过程中及时快速的确定成品质量，确定原料药质量。
另外，卡格列净杂质式i的质谱图如图2所示；
卡格列净杂质式i的核磁图如图3所示。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。