本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种2R/2S-三氟甲基吗啉及其盐酸盐的制备方法及应用。
背景技术：
吗啉类分子砌块是一类重要的六元氮、氧杂环化合物，以其独特的结构在药物研发中占有重要地位，目前市场上在售的由美国FDA批准的含有吗啉片段的药物有19种之多。而将三氟甲基引入至吗啉片段中，可以显著得改善药物的理化和药理学特性。手性-2-三氟甲基吗啉及其盐酸盐是吗啉类分子砌块化合物的一种，其是医药合成的一种重要中间体，可以用来制备吡唑并嘧啶类化合物作为AMPA受体调节剂；用来制备IRAK4活性抑制剂；用来制备3-取代的2-氨基氮杂吲哚衍生物作为GPR43激动剂和正向变构调节剂及其制剂；还可以用来制备喹啉甲酰胺和苯甲酸的制备喹啉腈衍生物，作为mGluR2负变构调节剂等，因此手性-2-三氟甲基吗啉及其盐酸盐具有广阔的市场前景。
专利WO2012113850报道了化合物I的合成方法：
试剂和条件：(a)TEA，DCM，溴乙酰氯，0℃，30min；(b)NaH，THF，-5℃～室温，30min，收率96％；(c)BH3/THF，THF，室温～70℃，2.5h，收率29％；(d)Pd/C，MeOH，25℃，收率95％。
该方法报道了以1,1,1-三氟-3-[(苯基甲基)氨基]-2-丙醇(化合物VIII)，与溴乙酰氯发生取代反应后得到化合物IX；化合物IX在NaH作用下关环生成化合物X；经过硼烷还原后后处理得到消旋体化合物，经过SFC手性分离后得到绝对构型化合物XI；最后经过Pd/C脱苄基后成盐酸盐得到化合物I-1。此路线第四步需要用Chiralcel OJ20μm手性柱进行SFC手性拆分，分离得到两个绝对构型的产品，用简单的柱层析或者重结晶分离不能得到所需绝对构型的中间体产物，此条件对设备要求非常高，在普通有机合成实验室很难实现分离提纯，不适合大规模制备。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种制备光学纯的2R/2S-三氟甲基吗啉及其盐酸盐的新方法，该方法操作简便、收率高，降低了成本，可以实现实验室的快速制备。
以1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷(化合物II)为原料，与(S)-(-)-α-甲基苄胺(化合物III)反应生成化合物IV；化合物IV与酰卤进行缩合反应生成化合物V；化合物V在碱性条件下关环，柱层析分离得到两个非对映异构体化合物VI和化合物VI'；化合物VI和化合物VI'再分别经过选择性还原羰基得到化合物VII和化合物VII'；化合物VII和化合物VII'最后脱氨基保护基制得2R/2S-三氟甲基吗啉及其盐酸盐(化合物I和化合物I')。
本发明提供一种化合物I的制备方法：
其中，X为氯或者溴；化合物V经过关环反应，分离得到两个绝对构型化合物，化合物VI和化合物VI'；化合物VI进行后续反应生成化合物VII'；化合物VI'进行后续反应生成化合物VII'；化合物VII合成得到化合物I或者化合物I的盐酸盐；化合物VII'合成得到化合物I'或者化合物I'的盐酸盐。
化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物II和化合物III的摩尔比范围为1∶1～2∶1；反应温度范围为10～40℃。
化合物IV制备化合物V的步骤中，酰卤氯乙酰氯或者氯乙酰溴；碱为三乙胺或者二异丙基乙胺。化合物IV、酰卤和碱的摩尔比范围为1∶1～1.5∶1～3；反应温度范围为0℃～室温。
化合物V制备化合物VI和化合物VI'的步骤中，碱选用碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或者二异丙基乙胺；化合物V与碱的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度范围为30～80℃；采用柱层析分离的方法得到化合物VI和化合物VI'；洗脱剂选用正庚烷/乙酸乙酯、石油醚/乙酸乙酯、石油醚/四氢呋喃或者石油醚/乙醇/乙酸乙酯(正庚烷/乙酸乙酯和石油醚/乙酸乙酯的比例为100/1～15/1；石油醚/四氢呋喃的比例为60/1～20/1；石油醚/乙醇/乙酸乙酯的比例为90/1/3～30/1/3)。
化合物VI制备化合物VII或者化合物VI'制备化合物VII'的步骤中，还原剂选用硼烷、氢化铝锂、硼氢化钠/三氟化硼乙醚或者红铝；化合物VI与还原剂或者化合物VI'与还原剂的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度范围为-10～70℃。
化合物VII制备化合物I或者化合物VII'制备化合物I'的步骤中，所述的催化剂为钯碳或者氢氧化钯碳；还原剂为氢气、甲酸或者甲酸铵；反应温度范围为10～60℃。
有益效果
以1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷(化合物II)为原料，与(S)-(-)-α-甲基苄胺(化合物III)反应生成化合物IV；化合物IV与酰卤进行缩合反应生成化合物V；化合物V在碱性条件下关环，柱层析分离得到两个非对映异构体化合物VI和化合物VI'；化合物VI/化合物VI'再经过选择性还原羰基得到化合物VII/化合物VII'；最后脱氨基保护基制得2R/2S-三氟甲基吗啉及其盐酸盐(化合物I/化合物I')。本发明，通过引入一个手性化合物，合成得到非对映异构体，不需要SFC手性分离，可以通过柱层析分离轻松得到绝对构型的目标化合物，操作简便，便于纯化，解决了现有技术的不足，分离得到R和S两个绝对构型化合物总收率可达到70％，其中两个构型的比例为1.05∶1，适合于大规模生产。
专利WO2016053772A1中公开了化合物X，化合物I-1可以用来制备化合物X：
可以采用以下合成路线：
化合物X是一种IRAK4活性抑制剂。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
THF：四氢呋喃；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
DCM：二氯甲烷；
DMSO：二甲基亚砜；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物IV的制备：
氮气氛围下，将化合物III(648.3g，5.35mol，1.0e.q.)加入5L四口瓶中，室温搅拌10min，滴加入化合物II(600.0g，5.35mol，1.0e.q.)，控温10～15℃。滴完，室温反应1h，有大量固体析出，静置反应12h，核磁检测原料反应完，搅拌下加入正己烷打浆，过滤，滤饼干燥得到化合物IV为白色固体920.9g，收率：73.8％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.46～7.26(m，5H)，3.99～3.76(m，2H)，2.91～2.70(m，2H)，1.43～1.41(d，3H)。
化合物V-1的制备：
氮气氛围下，将化合物IV(920.0g，3.94mol，1.0e.q.)加入到20L四口瓶中，加入DCM 7500mL，搅拌下室温加入TEA(398.65g，3.94mol，1.0e.q.)，加完，控温0℃，开始滴加氯乙酰氯(444.98g，3.94mol，1.0e.q.)，滴加完室温搅拌反应30min，TLC检测原料反应完。反应体系中加入水淬灭反应，静置分层，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机相浓缩，得到粗品化合物V-1为黑色油状物1200g，直接投入下一步反应。
化合物VI的制备:
将化合物V-1(1164g，3.94mol，1.0e.q.)加入到10L四口瓶中，加入MeOH 5.0L，水500mL，搅拌下，加入碳酸钾(544.55g，3.94mol，1.0e.q.)，加完，加热至回流搅拌反应3h，TLC检测原料反应完。反应液浓缩出大部分甲醇，加入水10L，搅拌后EA萃取，分液后，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩，得到化合物VI为褐色油状物制砂柱层析纯化(正庚烷/EA＝100/1～15/1洗脱)，得到化合物VI为黄色油状物390.8g，收率：36.3％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.41～7.32(m，5H)，6.17～6.11(m，1H)，4.51～4.46(d，1H)，4.35～4.30(d，1H)，4.03～3.97(m，1H)，3.45～3.42(m，1H)，3.04～3.00(m，1H)，1.59～1.57(d，3H)。化合物VII的制备：
氮气氛围下，将化合物VI(300g，1.09mol，1.0e.q.)加入到10L四口瓶中，加入THF 1000mL，随后分批加入1.0M BH3-THF 1090mL，加完，体系加热至回流，搅拌反应4h，TLC检测原料反应完。回流时，缓慢滴加入甲醇(175g)，滴加完甲醇，再滴加6N盐酸900mL，滴加完回流搅拌反应1h，浓缩除去大部分THF，加入水3.5L，搅拌下用碳酸钾固体调pH至9，EA萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤后，浓缩得到化合物VII为黄色油状物制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得到化合物VII为黄色油状物233.1g，收率82.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：7.36～7.24(m，5H)，4.14～4.12(m，1H)，3.86～3.83(d，1H)，3.57～3.51(m，2H)，3.02～2.99(d，1H)，2.55～2.52(m，1H)，2.08～1.99(m，2H)，1.32～1.31(d，3H)。化合物I-1的制备：
将化合物VII(207.5g，0.8mol，1.0e.q.)加入5L单口瓶中，加入甲醇2.5L，加毕，冰浴控温10～25℃，加入盐酸207.5mL，加完加入钯碳10.37g，氢气氛围下，室温搅拌反应20h，TLC检测反应完毕，反应液过滤，滤液浓缩干，有大量固体析出，加入丙酮/乙醚＝1/1混合溶剂打浆，过滤，滤饼再用乙醚打浆，过滤，滤饼真空干燥后得到化合物I-1为白色固体104.3g，收率：68％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.05(s，2H)，4.68～4.57(m，1H)，4.14～3.94(m，2H)，3.47～3.44(m，1H)，3.27～3.23(m，1H)，3.11～3.0(m，2H)。GC纯度：99％，ee值：98％。[α]＝6.47°，c＝1.035g/100mL，MeOH。
实施例2
化合物IV的制备：
氮气氛围下，将化合物III(108.0g，0.89mol，1.0e.q.)加入1L四口瓶中，室温搅拌10min，滴加入化合物II(119.8g，1.07mol，1.2e.q.)，控温25～35℃。滴完，室温搅拌反应1.5h，有大量固体析出，静置反应12h，核磁检测原料反应完，搅拌下加入正己烷打浆，过滤，滤饼干燥得到化合物IV为白色固体180.4g，收率：86.9％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.46～7.26(m，5H)，3.99～3.76(m，2H)，2.91～2.70(m，2H)，1.43～1.41(d，3H)。
化合物V-1的制备：
氮气氛围下，将化合物IV(100g，0.429mol，1.0e.q.)加入到2L四口瓶中，加入DCM 500mL，搅拌下室温加入三乙胺(65.07g，0.643mol，1.5e.q.)，加完，控温0℃，开始滴加氯乙酰氯(72.64g，0.64mol，1.5e.q.)，滴加完搅拌反应30min，TLC检测原料反应完。反应体系中加入水800mL淬灭反应，静置分层，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机相浓缩，得到粗品化合物V-1为黑色油状物200g，直接投入下一步反应。
化合物VI'的制备：
将化合物V-1(200g，0.429mol，1.0e.q.)加入到2L四口瓶中，加入THF 500mL，搅拌下，加入DIPEA(83.24g，0.644mol，1.5e.q.)，加完，加热至回流搅拌反应3h，TLC检测原料反应完。反应液浓缩出大部分THF，加入水1L，搅拌后EA萃取，分液后，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA＝100/1～15/1洗脱)，得到化合物VI'为黄色油状物41.03g，收率：35％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.40～7.26(m，5H)，6.12～6.07(m，1H)，4.48～4.44(d，1H)，4.33～4.29(d，1H)，4.18～4.09(m，1H)，3.23～3.19(m，1H)，3.01～2.98(m，1H)，1.56～1.54(d，3H)。
化合物VII'的制备：
氮气氛围下，将化合物VI'(40g，0.146mol，1.0e.q.)加入到1L四口瓶中，加入400mL甲苯，随后0℃下滴加入65％红铝的甲苯溶液(90.8g，0.292mol，2.0e.q.)，加完，加热至60℃搅拌反应4h，TLC检测原料反应完。冷却至0℃，1N NaOH淬灭反应，EA稀释反应液后，1N NaOH水溶液洗涤，饱和氯化钠洗涤后，浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得到化合物VII'为黄色油状物30.1g，收率79.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：7.36～7.24(m，5H)，4.08～4.04(m，1H)，3.96～3.93(d，1H)，3.66～3.59(m，1H)，3.52～3.47(m，1H)，2.88～2.84(d，1H)，2.71～2.69(d，1H)，2.15～2.08(m，1H)，1.96～1.90(m，1H)，1.32(d，3H)。
化合物I'-1的制备：
将化合物VII'(16.01g，0.062mol，1.0e.q.)加1L单口瓶中，加入甲醇200mL，加毕，冰浴控温10～25℃，加入盐酸16mL，加完加入钯碳2g，氢气氛围下，室温搅拌反应20h，TLC检测反应完毕，反应液过滤，滤液浓缩干，有大量固体析出，加入丙酮/乙醚＝1/1混合溶剂打浆，过滤，滤饼再用乙醚打浆，过滤，滤饼真空干燥后得到化合物I'-1为白色固体10.54g，收率88.8％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：10.05(s，2H)，4.68～4.57(m，1H)，4.14～3.94(m，2H)，3.47～3.44(m，1H)，3.27～3.23(m，1H)，3.11～3.0(m，2H)。GC纯度：99％，ee值：97.5％。[α]＝-6.41°，c＝0.640g/100mL，MeOH。
实施例3
化合物IV的制备：
氮气氛围下，将化合物III(300.1g，2.48mol，1.0e.q.)加入5L四口瓶中，搅拌10min，滴加入化合物II(554.8g，4.95mol，2.0e.q.)，控温10℃。滴完，40℃搅拌反应5h，有大量固体析出，静置反应16h，核磁检测原料反应完，搅拌下加入正己烷打浆，过滤，滤饼干燥得到化合物IV为白色固体484.7g，收率：83.8％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.46～7.26(m，5H)，3.99～3.76(m，2H)，2.91～2.70(m，2H)，1.43～1.41(d，3H)。
化合物V-2的制备：
氮气氛围下，将化合物IV(400g，1.72mol，1.0e.q.)加入到10L四口瓶中，加入DCM 4L，搅拌下室温加入三乙胺(520.6g，5.15mol，3.0e.q.)，加完，控温0℃，开始滴加溴乙酰氯(404.9g，2.57mol，1.5e.q.)，滴加完室温搅拌反应30min，TLC检测原料反应完。反应体系中加入水7.5L淬灭反应，静置分层，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机相浓缩，得到粗品化合物V-2为黑色油状物600g，直接投入下一步反应。
化合物VI的制备：
将化合物V-2(600g，1.72mol，1.0e.q.)加入到20L四口瓶中，加入甲醇6.0L，水600mL，搅拌下，加入碳酸钠(546.9g，5.16mol，3.0e.q.)，加完，加热至回流搅拌反应3h，TLC检测原料反应完。反应液浓缩出大部分甲醇，加入水10L，搅拌后EA萃取，分液后，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩，得到粗品化合物VI为褐色油状物，制砂柱层析纯化(石油醚/四氢呋喃＝60/1～20/1洗脱)，得到化合物VI为黄色油状物141.5g，收率：30.1％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.41～7.32(m，5H)，6.17～6.11(m，1H)，4.51～4.46(d，1H)，4.35～4.30(d，1H)，4.03～3.97(m，1H)，3.45～3.42(m，1H)，3.04～3.00(m，1H)，1.59～1.57(d，3H)。
化合物VII的制备：
氮气氛围下，将化合物VI(140g，0.512mol，1.0e.q.)加入到5L四口瓶中，加入THF 1500mL，0℃下，随后分批加入NaBH4(58.2g，1.53mol，3.0e.q.)，搅拌反应30min后，-10℃下加入Et2O*BF3(218.2g，1.53mol，3.0e.q.)，加完加热至回流搅拌反应2h，TLC检测原料反应完。缓慢滴加甲醇淬灭反应，浓缩除去溶剂，再加入2N盐酸1800mL，加热至回流搅拌反应2h，冷却后，EA萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤后，浓缩得到化合物VII为黄色油状物制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得到化合物VII为黄色油状物108.2g，收率81.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：7.36～7.24(m，5H)，4.14～4.12(m，1H)，3.86～3.83(d，1H)，3.57～3.51(m，2H)，3.02～2.99(d，1H)，2.55～2.52(m，1H)，2.08～1.99(m，2H)，1.32～1.31(d，3H)。
化合物I-2的制备：
将化合物VII(103.7g，0.4mol，1.0e.q.)加入5L单口瓶中，加入甲醇1.5L，加毕，加完加入钯碳20.75g，加入甲酸40g，T＝60℃反应10h，TLC检测原料反应完全，反应液过滤，滤液浓缩，制砂柱层析纯化的化合物I-2为黄色油状物48.9g，收率78.8％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H8F3NO：155；found：156；GC纯度：99％，ee值：98％。
实施例4
化合物IV的制备：
氮气氛围下，将化合物III(108.0g，0.89mol，1.0e.q.)加入1L四口瓶中，室温搅拌10min，滴加入化合物II(149.6g，1.33mol，1.5e.q.)，控温35～40℃。滴完，40℃搅拌反应1h，有大量固体析出，静置反应12h，核磁检测原料反应完，将反应瓶中固体搅碎，加入正己烷打浆，过滤，滤饼干燥得到化合物IV为白色固体183g，收率：87.9％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.46～7.26(m，5H)，3.99～3.76(m，2H)，2.91～2.70(m，2H)，1.43～1.41(d，3H)。化合物V-1的制备：
氮气氛围下，将化合物IV(100g，0.429mol，1.0e.q.)加入到2L四口瓶中，加入1,2-二氯乙烷700mL，搅拌下室温加入DIPEA(110.8g，0.858mol，2.0e.q.)，加完，控温0℃，开始滴加溴乙酰氯(81.02g，0.515mol，1.2e.q.)，滴加完搅拌反应30min，TLC检测原料反应完。反应体系中加入水800mL淬灭反应，静置分层，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机相浓缩，得到粗品化合物V-1为黑色油状物160g，直接投入下一步反应。
化合物VI'的制备：
将化合物V-1(145.9g，0.429mol，1.0e.q.)加入到2L四口瓶中，加入THF 500mL，搅拌下，加入TEA(86.8g，0.858mol，2e.q.)，加完，加热至回流搅拌反应3h，TLC检测原料反应完。反应液浓缩出大部分THF，加入水1L，搅拌后EA萃取，分液后，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩，得到粗品化合物VI'为褐色油状物，制砂柱层析纯化(PE/EtOH/EA＝90/1/3～30/1/3洗脱)，得到化合物VI'为黄色油状物38.72g，，收率：33％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.40～7.26(m，5H)，6.12～6.07(m，1H)，4.48～4.44(d，1H)，4.33～4.29(d，1H)，4.18～4.09(m，1H)，3.23～3.19(m，1H)，3.01～2.98(m，1H)，1.56～1.54(d，3H)。
化合物VII'的制备：
氮气氛围下，将化合物VI'(30g，0.110mol，1.0e.q.)加入到1L四口瓶中，加入THF 60mL，降温至0℃，分批加入LiAlH4(8.32g，0.22mol，2.0e.q.)，加完，0℃下，搅拌反应2h，TLC检测原料反应完。冰浴下，缓慢滴加入水(8.32g)，15％NaOH水溶液(8.32g)；水(24.96g)；滴加完搅拌30min后，抽滤除去残渣，THF淋洗残渣，浓缩得到化合物VII'为黄色油状物制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得到化合物VII'为黄色油状物20.9g，收率73.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：7.36～7.24(m，5H)，4.08～4.04(m，1H)，3.96～3.93(d，1H)，3.66～3.59(m，1H)，3.52～3.47(m，1H)，2.88～2.84(d，1H)，2.71～2.69(d，1H)，2.15～2.08(m，1H)，1.96～1.90(m，1H)，1.32(d，3H)。
化合物I'-2的制备：
将化合物VII'(16.00g，0.062mol，1.0e.q.)加1L单口瓶中，加入EtOH 200mL，加完加入氢氧化钯/碳1.6g，甲酸铵(39.06g，0.62mol，10e.q.)，T＝50℃反应16h。LC-MS检测原料消失，减压旋蒸除去甲醇，制砂柱层析纯化得化合物I'-2为黄色油状物6.62g，收率68.8％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H8F3NO：155；found：156；GC纯度：99％，ee值：97.5％。