本发明涉及一种拉罗替尼中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
larotrectinib(中文名拉罗替尼)是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶(trk)抑制剂，当癌细胞中的trk基因与其他基因之一融合时出现的遗传异常的产物。larotrectinib由arraybiopharma公司开发，由loxooncology进行临床研究。2017年6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会(asco)年会上公布了larotrectinib的临床试验结果，试验结果显示：在17种不同类型晚期肿瘤患者(包括儿童和成年人)的临床试验中，使用larotrectinib治疗后76％的患者达到缓解，并且larotrectinib的缓解较持久，在开始治疗后79％的患者缓解可持续12个月。目前，larotrectinib有望成为第一个通过“篮子”临床试验(baskettrial)获批的靶向药物。larotrectinib的具体化学结构式如下所示：
5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯，cas号为：1443623-92-4，分子式为：c10h9f2n，分子量为：181.18，化学结构式为：
目前关于5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯的合成报道，主要有以下几种合成路线：
1)专利wo2009140128a2公开的5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯的合成路线：
该路线以2,5-二氟苯基氯化镁为原料，经过两步反应制备得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯，不仅需要在-78℃的低温下进行反应，还需要使用价格昂贵的格氏试剂2,5-二氟苯基氯化镁，反应条件苛刻，成本高昂，因此该合成路线不适合工业化生产。
2)专利us20160137654和us20170281632公开的5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯的合成路线：
该路线以2-溴-1,4-二氟苯为原料，经过两步合成5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯，但是制备过程中也需要使用价格昂贵的格氏试剂异丙基氯化镁，反应条件苛刻，成本高昂，因此该合成路线也不适合工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种反应条件温和、成本低廉的拉罗替尼中间体(即：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯)的制备方法，以满足该中间体及拉罗替尼的工业化生产需求。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种拉罗替尼中间体的制备方法，所述拉罗替尼中间体为式ⅰ化合物，包括如下合成路线中的步骤a或步骤b～c：
作为优选方案，所述的步骤a是由式ⅱ化合物(即4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)与氮化合物发生环化反应得到式ⅰ化合物(即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯)。
作为进一步优选方案，步骤a中，所述的氮化合物为nh3或含铵根离子(nh4+)的化合物(例如：nh4cl、nh4oac、(nh4)2so4)。
作为进一步优选方案，式ⅱ化合物：氮化合物的摩尔比为1：(1～10)。
作为优选方案，所述的步骤b是由式ⅱ化合物(即4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)与叠氮钠发生反应得到式ⅲ化合物(即4-叠氮-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)。
作为进一步优选方案，式ⅱ化合物：叠氮钠或叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为1:1～2:3。
作为优选方案，所述的步骤c是由式ⅲ化合物与还原剂进行反应得到式ⅰ化合物(即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯)。
作为进一步优选方案，所述的步骤c是由式ⅲ化合物在水存在下与三苯基膦反应得到式ⅰ化合物。
作为更进一步优选方案，所述的步骤c是由式ⅲ化合物在水和有机溶剂形成的混合溶剂体系中与三苯基膦反应得到式ⅰ化合物。
作为更进一步优选方案，所述的有机溶剂为醚类溶剂，例如：四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲醚等，有机溶剂：水的体积比为(3～10):1。
作为更进一步优选方案，式ⅲ化合物:三苯基膦的摩尔比为1:1～1:2。
作为优选方案，所述的式ⅱ化合物是由式ⅳ化合物(即对二氟苯)在路易斯酸催化下与4-氯丁酰氯发生傅-克反应得到，其反应式如下：
以廉价易得的对二氟苯原料，仅需一步反应，即可制得式ⅱ化合物，操作简单，成本低廉，易于规模化生产。
作为进一步优选方案，所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、氯化铁中的任意一种。
作为进一步优选方案，式ⅳ化合物：路易斯酸的摩尔比为1:1～1:3。
作为进一步优选方案，式ⅳ化合物：4-氯丁酰氯的摩尔比为1:1～2:3。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明以廉价易得的式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为原料，经过简单的一步或两步反应即可制得所需的拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯，整个路线操作简单，生产成本低、反应条件温和，适合规模化生产，对实现拉罗替尼的工业化具有极强的实用价值，相对于现有技术具有显著性进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1：
当路易斯酸为三氯化铝时，式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)的制备：
将式ⅳ化合物(对二氟苯，10g，87.65mmol)和氯丁酰氯(12.3g，1.0eq)溶于二氯甲烷(100ml)中，在15～20℃下，分批加入无水三氯化铝(14.02g，105.18mmol)，加料完毕后，室温反应12小时，结束反应，加水(50ml)淬灭反应，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得式ⅱ化合物(11g，收率57％)。
实施例2：
当路易斯酸为氯化锌时，式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)的制备：
将式ⅳ化合物(对二氟苯，10g，87.65mmol)和氯丁酰氯(12.3g，1.0eq)溶于二氯甲烷(100ml)中，在15～20℃下，分批加入无水氯化锌(14.33g，105.18mmol)，加料完毕后，室温反应12小时，结束反应，加水(50ml)淬灭反应，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得式ⅱ化合物(9.3g，收率49％)。
实施例3：
当路易斯酸为氯化铁时，式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)的制备：
将式ⅳ化合物(对二氟苯，10g，87.65mmol)和氯丁酰氯(12.3g，1.0eq)溶于二氯甲烷(100ml)中，在15～20℃下，分批加入无水氯化铁(17.06g，105.18mmol)，加料完毕后，室温反应12小时，结束反应，加水(50ml)淬灭反应，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得式ⅱ化合物(8g，收率41％)。
实施例4：
式ⅲ化合物(4-叠氮-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)的制备：
将式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮，1g，4.57mmol)溶于dmf(10ml)中，加入nan3(0.327g，5.03mmol)，加料完毕后，在30℃下反应12小时，结束反应，向反应液中加入10ml水，搅拌下有固体析出，收集析出的固体，干燥，即得式ⅲ化合物，所得产物无需纯化直接下一步反应。
实施例5：
当式ⅲ化合物(4-叠氮-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为反应物时，式ⅰ化合物，即拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯的制备：
将实施例4制得的式ⅲ化合物(4-叠氮-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)溶于四氢呋喃(8ml)和水(2ml)的混合溶剂中，室温下加入三苯基膦(1.22g，4.66mmol)，加料完毕后，室温反应8小时，结束反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，即得式ⅰ化合物(700mg，两步合计收率84％)。
实施例6：
当式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为反应物，氮化合物为nh4cl时，式ⅰ化合物，即拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯的制备：
将式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮，1g，4.57mmol)溶于meoh(20ml)中，室温下加入nh4cl(1.22g，22.8mmol)，加料完毕后，回流反应8小时，结束反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，即得式ⅰ化合物(500mg，收率60％)。
实施例7：
当式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为反应物，氮化合物为nh4oac时，式ⅰ化合物，即拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯的制备：
将式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮，1g，4.57mmol)溶于meoh(20ml)中，室温下加入nh4oac(1.76g，22.8mmol)，加料完毕后，回流反应8小时，结束反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，即得式ⅰ化合物(550mg，收率66％)。
实施例8：
当式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为反应物，氮化合物为nh3时，式ⅰ化合物，即拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯的制备：
将式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮，1g，4.57mmol)溶于含氨气的thf(6m,20ml)中，在50～60℃下蒙罐反应8小时，结束反应，反应液减压浓缩，即得式ⅰ化合物(550mg，收率66％)。
综上所述，本发明以式ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为原料，仅需一步或两步反应即可制得拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯，具有操作简单、生产成本低、反应条件温和等优点，对实现5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯和拉罗替尼的工业化具有极强的实用价值，相对于现有技术具有显著性进步。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。