本发明涉及一种药物、其制备方法及用途,所述的药物是瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate),确切讲本发明涉及一种8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂
背景技术:
化合物8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂
多聚adp转移酶(parp)是dna切除修复通道中的关键因子,而瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)则能够抑制prap酶活性,使dna断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加,进而可导致细胞的凋亡,尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用,瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的这种作用模式使之对多种类型的肿瘤具有治疗潜力;另外,由于瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)对损伤的dna修复通道的特异性抑制,该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药,增强dna损伤,加强以往化疗药物的抗肿瘤疗效。瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)等parp抑制剂能够特异性的抑制伴随着dna损伤或同源重组修复缺陷的肿瘤细胞系的生长,增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性,而对dna修复功能正常的组织细胞并无杀伤作用,特异性高、副作用小,是抗肿瘤靶向治疗的典型药物。
辉瑞公司在wo2011/098971中公布了8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂
药物的多晶型对制剂的质量、生产工艺、体内药物的溶出、生物有效性等方面都有显著的影响,并因此影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。
技术实现要素:
本发明提供了一种8-氟-2-{4-【(甲基氨基)甲基】苯基}-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂
本发明所述的新晶型的瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐,其在cu-ka射线的x-射线粉末衍射图2theta值为5.91°,11.97°,18.11°,19.34°,22.26°,25.53°处有特征峰。
本发明所述的新晶型的瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐,其在cu-ka射线的x-射线粉末衍射图2theta值为13.31,14.62,15.92°,16.49°,18.94°,20.34°,23.89°,30.56°处有特征峰。其xprd图基本如图1所示。在一些实施方式中,上述新晶型其差示扫描量热分析(dsc)图谱中,在300-310℃范围内有吸收峰;在一些实施方式中,上述新晶型其差示量热分析图谱中,在302.37℃处有吸收峰;其差示量热分析图基本如图2所示。
在一些实施方式中,上述新晶型的热重分析图中,在100-310℃范围内具有较小失重,其热重分析(tga)图基本如图3所示。
本发明提供的新晶型可用于生产治疗由聚(adp-核糖)聚合酶活性所介导的哺乳动物疾病病状,包括诸如癌症的疾病病状,尤其是用于制备预防或治疗具有dna修复功能的肿瘤,特别是brca基因突变相关的两种以上的组合癌症如卵巢癌、胃癌、乳腺癌,以及用于与brca1和brca2基因突变相关的肿瘤药物。
本发明的有益效果:
本发明提供的上述新晶型具有稳定性好,溶解度、溶出性能优良,具备成药性能。所述的新晶型生产工艺具有条件温和,操作简单,重现性好等特点,适合工业化生产。新晶型产品在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天的稳定性对比试验结果,从x-射线粉末衍射图、差示量热分析(dsc)和热重分析(tga)结果来看,新晶型产品在各种条件下很稳定。瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的xprd叠加谱图见图4;
瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的dsc叠加谱图见图5;
瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的tga叠加谱图见图6。
本发明的新晶型瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)可用于制备预防或治疗具有dna修复功能的肿瘤,特别是brca基因突变相关的两种以上的组合癌症如卵巢癌、胃癌、乳腺癌,以及用于与brca1和brca2基因突变相关的肿瘤药物的用途。
附图说明
图1a:瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型的xprd谱图;
图1b:与图1的瑞卡帕布s樟脑磺酸盐新晶型__xprd谱图对应2-theta(°)图.
图2:瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型的dsc谱图;
图3:瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型的tga谱图
图4:瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的xprd叠加谱图;
图5:瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的dsc叠加谱图。
图6:瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型在高温、高湿、光照和常温条件下放置15天后的tga叠加谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案,进一步披露一些非限制实施例对本发明做进一步的详细说明。
本发明用到的瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)可以通过以下的方法得到。
实施例1:瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型的制备:
于反应瓶中加入100mg瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate),加入10倍体积的dmso,加热溶清,60℃下缓慢滴加thf至有固体析出,控温搅拌30min,继续缓慢滴加至20倍体积的thf后停止,养晶,过滤,干燥,得到上述新晶型固体约80mg。
实施例2:瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型的制备
于反应瓶中加入100mg瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate),加入10倍体积的dmso,加热溶清,60℃下缓慢滴加二氧六环至有固体析出,控温搅拌30min,继续缓慢滴加至15倍体积的二氧六环后停止,养晶,过滤,干燥,得到上述新晶型固体约78mg。
实施例3
瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型的制备
于反应瓶中加入100mg瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate),加入6倍体积的dmf,加热溶清,40℃下缓慢滴加至有固体析出,控温搅拌30min,继续缓慢滴加至15倍体积的后停止,养晶,过滤,干燥,得到上述新晶型固体约75mg。
实施例4:瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate)的新晶型的制备
于反应瓶中加入100mg瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐(rucaparibcamsylate),加入8倍体积的dmf,加热溶清,50℃下缓慢滴加thf至有固体析出,控温搅拌30min,继续缓慢滴加至15倍体积的thf后停止,养晶,过滤,干燥,得到上述新晶型固体约82mg。