本发明属于医药领域，具体涉及一种阿哌沙班n-1晶体的制备方法。
背景技术：
阿哌沙班(apixaban)化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，一种新型口服的选择性活化ⅹ因子抑制剂，可用于治疗深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓。
2007年，百时美施贵宝与辉瑞正式执行全球战略性合作协议，联合开发并销售抗凝血产品阿哌沙班；2011年，在欧盟27国及冰岛、挪威，率先批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(vte)，于2013年4月正式在中国上市。
在现已报道晶型中，晶型η2-2颗粒较大，使用时需转化为晶型n-1；晶型dmf-5和晶型fa-2分别为dmf和fa溶剂化的晶型，含有dmf和fa，高温不稳定；晶型α带有静电，易转晶，不适合用于制剂；晶型n-1是目前已知的较为稳定的晶型，易于贮存和运输。但其制备工艺根据文献报道需要特殊的剪切设备，才能得到这种晶型，这种剪切设备目前还没有在制药领域广泛使用。
cn105985336a公开了一种阿哌沙班n-1晶型的合成工艺，，通过在结晶前蒸出部分溶剂，直接从溶剂中结晶得到。使用上述方法得到的阿哌沙班的收率约为85％，原料的损耗较大，且使用了大量的溶剂进行处理，不符合工业生产的需求。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明提供了一种适用于大规模生产的阿哌沙班n-1晶体的制备方法，本方法操作简单，且阿哌沙班n-1晶体的收率高达94％，纯度好，hplc检测纯度≥99.9％。同时，结晶后的滤液可回收再利用，降低了原料损耗，有效降低了工业生产的成本。
本发明提供的一种适于大规模生产阿哌沙班n-1晶体的方法如下：
(1)取阿哌沙班粗品溶解于第一溶剂中；
(2)在一定温度下滴加第二溶剂，滴毕降温，保温搅拌；
(3)沉淀，过滤，洗涤并干燥后得到白色阿哌沙班n-1晶体。
其中，步骤(1)中所述的第一溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
步骤(1)中，阿哌沙班粗品与第一溶剂的料液比为1.5mol-6mol：10l。优选地，料液比为1.5mol-4mol：10l；进一步优选地，料液比为1.8mol-3mol：10l。
步骤(2)中，所述的一定温度为20-50℃。优选地，溶解温度为25-40℃，进一步优选地，溶解温度为20-30℃。
步骤(2)中，所述的第二溶剂为水，加入的第二溶剂与第一溶剂的体积比为0.8-1.2:1，优选地体积比为1-1.2:1。
步骤(2)中，所述的保温搅拌在0-20℃范围内进行；优选地，保温的范围为0-10℃。
步骤(3)中，使用纯化水进行洗涤，鼓风干燥，得到白色的阿哌沙班晶体。
步骤(3)中，过滤得到的滤液可进行回收利用。
与现有技术相比，本发明提供的阿哌沙班n-1晶体的制备方法，具有如下技术优势：
(1)制备得到的阿哌沙班n-1晶体的纯度高，hplc纯度≥99.9％；
(2)
本技术：
所述的制备方法可产率较高，最高可达到94％，适于工业推广；
(3)本申请所述的制备方法中，沉淀后的母液可进行回收利用，可节省原料，有效降低工业成本。
【附图说明】
图1：阿哌沙班n-1晶体的pxrd衍射图谱
图2：阿哌沙班n-1晶体的pxrd衍射峰
图3：阿哌沙班n-1晶体的dsc图谱
图4：阿哌沙班n-1晶体的hplc图谱
【具体实施方式】
实施例1：
将1kg阿哌沙班粗品和10ldmf加入到反应釜中溶解澄清，30℃下，缓慢滴加14l纯化水，滴毕，降温到15℃以下保温搅拌2小时后，过滤，滤饼用10l纯化水洗三次，抽干，65℃鼓风干燥12小时后，得白色晶状固体0.94kg，收率94％。
实施例2：
将1kg阿哌沙班粗品和12ldmf加入到反应釜中溶解澄清，20℃下，缓慢滴加14l纯化水，滴毕，降温到20℃以下保温搅拌2小时后，过滤，滤饼用10l纯化水洗三次，抽干，65℃鼓风干燥12小时后，得白色晶状固体0.92kg，收率92％。经测定，hplc纯度为99.93％，dsc值为239.22℃。
对比例1
在氮气保护下，将阿哌沙班1kg加入到反应釜中，加入乙腈40kg，开启搅拌，升温至回流，搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙腈，蒸除乙腈约25kg后，停止蒸馏，降温，约3小时降至20℃。保温搅拌2小时，过滤，干燥得到阿哌沙班n-1晶型800g，收率80％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。