本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种四氢异喹啉并咪唑骨架化合物及其制备方法。
背景技术
四氢异喹啉骨架衍生物广泛存在于许多具有重要生物活性的天然产物和药物分子中，其在药物化学中具有重要应用价值和多样的药理作用，如有较强的抗高血压、抗心律失常、抗血栓活性等作用。因此发展高效合成四氢异喹啉衍生物的新方法是非常活跃的研究领域之一。近些年来，四氢异喹啉类化合物在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、抗凝血、支气管扩张及中枢神经系统作用等方面更是取得了一定的研究进展。由于四氢异喹啉类衍生物的结构具有多样性，会产生多样的药效作用，如有较强的抗血栓活性、抗心律失常、抗高血压，亦是抗胃溃疡药不可或缺的中间体，并且有些还会影响巧通道阻断和肾上腺素受体发挥作用。因此，经由化学合成对其结构进行改造、修饰和优化四氢异喹啉化合物结构多样性是重要的途径，同时也可为新药的研发提供广阔的思路。
技术实现要素：
本发明的目的是为了提供一种四氢异喹啉并咪唑骨架化合物及其制备方法，所述四氢异喹啉并咪唑骨架化合物可以用作生物碱，在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、抗凝血、支气管扩张及中枢神经系统作用等方面具有活性。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种四氢异喹啉并咪唑骨架化合物，该化合物具有如下式(1)所示结构式，
其中，*为手性碳原子，r1为烷基、烷氧基、h、f、cl、br、i、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；r2为苄基、烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基或苄氧羰基；r3和r4各自为h或c1-c16的烷基；n为0-4的整数。
优选地，r1为c1-c16的烷基、c1-c16的烷氧基、h、f、cl、br、i或硝基；r2为苄基、c1-c16的烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基或苄氧羰基；r3和r4各自为h或c1-c10的烷基；n为0、1或2。
更优选地，r1为c1-c6的烷基、c1-c6的烷氧基、h、f、cl、br或i，r2为苄基或c1-c6的烷基，r3和r4各自为h或c1-c6的烷基。
最优选地，r1为甲基、甲氧基、h、f、cl、br或i，r2为苄基，r3和r4均为h或者甲基。
本发明第二方面提供一种制备如前文所述的式(1)所示的四氢异喹啉并咪唑骨架化合物的方法，该方法包括：在有机溶剂的存在下，将式(2)所示的取代或未取代的3,4-二氢异喹啉与式(3)所示的n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅烷)脂肪胺进行环加成反应，
其中，r1、r2、r3、r4和n的定义如前文所述。
按照本发明所述的方法可以高效率地合成四氢异喹啉并咪唑骨架化合物，该合成方法无催化剂使用，反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，产率较高(一般为92％-98％)。
而且，本发明所述的四氢异喹啉并咪唑骨架化合物可以用作生物碱，在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、抗凝血、支气管扩张及中枢神经系统作用等方面具有活性。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明所述的四氢异喹啉并咪唑骨架化合物具有如下式(1)所示结构式，
其中，*为手性碳原子，r1为烷基、烷氧基、h、f、cl、br、i、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基；r2为苄基、烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基或苄氧羰基；r3和r4各自为h或c1-c16的烷基；n为0-4的整数。
在式(1)中，优选地，r1为c1-c16的烷基、c1-c16的烷氧基、h、f、cl、br、i或硝基。更优选地，r1为c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基、h、f、cl、br或i。进一步优选地，r1为c1-c6的烷基(如c1-c4的烷基)、c1-c6的烷氧基(如c1-c4的烷氧基)、h、f、cl、br或i。c1-c6的烷基例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。c1-c6的烷氧基例如可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在式(1)中，优选地，r2为苄基、c1-c16的烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基或苄氧羰基。更优选地，r2为苄基、c1-c6的烷基(如c1-c4的烷基)或苄氧羰基。c1-c6的烷基例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
在式(1)中，优选地，r3和r4各自为h或c1-c10的烷基。更优选地为r3和r4各自为h或c1-c6的烷基(如c1-c4的烷基)。c1-c6的烷基例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
在一种优选实施方式中，在式(1)中，r1为c1-c6的烷基、c1-c6的烷氧基、h、f、cl、br或i，r2为苄基、c1-c6的烷基或苄氧羰基，r3和r4各自为h或c1-c6的烷基。
本发明所述的四氢异喹啉并咪唑骨架化合物的制备方法包括：在有机溶剂的存在下，将式(2)所示的取代或未取代的3,4-二氢异喹啉与式(3)所示的n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅烷)脂肪胺进行环加成反应，
其中，r1、r2、r3、r4和n的定义如前文所述。
在本文中，me是指甲基，tms是指三甲基硅烷基。
在本发明所述的方法中，优选地，所述环加成反应在三氟乙酸的存在下进行。
在本发明中，所述环加成反应的反应路线如下。
在本发明所述的方法中，取代或未取代的3,4-二氢异喹啉、n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅烷)脂肪胺和三氟乙酸的摩尔比可以为1：(1-2)：(1-2)，优选为1：(1.2-1.8)：(1.2-1.8)，更优选为1：(1.3-1.6)：(1.3-1.6)。
在本发明所述的方法中，所述环加成反应的反应条件可以包括：温度为0-50℃，时间为12-48h。
在本发明所述的方法中，所述有机溶剂可以为本领域的常规选择，例如可以为乙腈、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、二氧六环、二甲苯、苯、二甲亚砜和甲酰胺中的至少一种。
在本发明所述的方法中，反应产物(即目标产物式(1)所示的四氢异喹啉并咪唑骨架化合物)可以通过柱层析的方法进行分离。分离过程所使用的溶剂可以为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂，优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。在石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的质量比可以为1：(2-8)，优选为1：(2-5)。
本发明所述的方法是使用取代或未取代的3,4-二氢异喹啉与n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅烷)脂肪胺作为原料，高效率地合成具有多功能官能团的[3+2]环加成产物。该合成方法无催化剂使用，反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，产率也较高(一般为92％-98％)，而且合成的化合物具有四氢异喹啉并咪唑骨架。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下实施例中，n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅烷)脂肪胺均购自北京百灵威科技有限公司。
实施例1
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-1)所示的3,4-二氢异喹啉(1mmol)、式(3-1)所示的n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅烷)脂肪胺(1mmol)、三氟乙酸(1mmol)和二氯甲烷10ml，置入室温搅拌反应12小时，使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(二者质量比为1：3)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为96％。
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝7.6hz,2h),7.30(t,j＝7.2hz,2h),7.23(t,j＝7.6hz,1h),7.15–7.12(m,3h),6.99–6.97(m,1h),4.38(t,j＝8.0hz,1h),3.82–3.77(m,3h),3.72(d,j＝6.8hz,1h),3.20–3.16(m,1h),3.10–3.04(m,1h),2.99–2.93(m,1h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.75(t,j＝8.8hz,1h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.3,136.9,134.7,128.4,128.3,128.2,126.9,126.4,126.0,76.7,59.7,59.0,46.5,29.0,28.1.
高分辨质谱计算值：c18h20n2+h+265.1699,实测值：265.1693.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-1)所示。
实施例2
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-2)所示的7-溴-3,4-二氢异喹啉(1mmol)、式(3-1)所示的n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅烷)脂肪胺(1mmol)、三氟乙酸(1mmol)和二氯甲烷10ml，置入室温搅拌反应12小时，使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(二者质量比为1：2)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为98％。
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30–7.23(m,4h),7.20–7.17(m,2h),7.07(s,1h),6.93(d,j＝8.4hz,1h),4.27(t,j＝7.6hz,1h),3.74–3.64(m,4h),3.12–3.08(m,1h),2.99–2.96(m,1h),2.90–2.87(m,1h),2.73–2.65(m,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.4,139.2,133.9,130.2,129.3,129.2,128.5,128.4,127.1,119.6,76.5,59.4,59.0,58.97,46.3,27.5.
高分辨质谱计算值：c18h19brn2+h+343.0804，实测值：343.0805.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-2)所示。
实施例3
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-3)所示的5-溴-3,4-二氢异喹啉(1mmol)、式(3-1)所示的n-甲氧基甲基-n-(三甲基硅烷)脂肪胺(1mmol)、三氟乙酸(1mmol)和二氯甲烷10ml，置入室温搅拌反应24小时，使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(二者质量比为1：2)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为92％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.36–7.33(m,3h),7.29(d,j＝7.6hz,1h),7.26–7.24(m,1h),7.00(t,j＝7.6hz,1h),6.93(d,j＝7.6hz,1h),4.31–4.27(m,1h),3.83–3.75(m,4h),3.18(t,j＝8.4hz,1h),3.10–3.08(m,1h),2.98–2.90(m,2h),2.85–2.81(m,1h),2.80–2.74(m,1h).
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.4,139.2,134.5,130.3,128.43,128.40,127.3,127.1,125.6,125.0,76.5,60.2,59.2,58.7,46.3,28.8.
高分辨质谱计算值：c18h19brn2+h+343.0804，实测值：343.0806.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-3)所示。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。