本申请属于有机合成技术领域,具体涉及一种吩噻嗪/吩恶嗪类化合物的电化学合成方法。
背景技术
吩噻嗪类化合物从合成之初就被发现具有一系列的药理活性,其传统药用性质即为抗组胺性和精神安定性,因此吩噻嗪结构在多种抗组胺药物以及精神病药物中均有大量应用。以及,吩噻嗪类结构还广泛用于帕金森病、疟疾、肿瘤等疾病的治疗当中(例如可以参见(1)“吩噻嗪及其衍生物的合成和应用”,蒋云涛等,《染料与染色》,第47卷,第3期,第35-42页,2010年6月;(2)“吩噻嗪类药物潜在抗肿瘤作用机制研究”,齐鲁等,《中国科学:生命科学》,第43卷,第11期,第939~946页,2013年;等。)。目前,有关吩噻嗪的研究热点集中在其在新材料方面的应用。吩噻嗪分子中的n和s杂原子均为富电子元素,而中间形成的六元环与苯环形成的分子内的大π共轭体系,使得电子具有很高的离域性,整个分子呈现出较强的刚性和非共平面性,这些特性使得吩噻嗪衍生物及聚合物在非线性光学、光还原、电子传递、能量交换、药物催化、分子标示以及纳米修饰方面有着独特的应用(参见(3)jp2018-18967a,20180201;(4)cn107501292a,20171222;(5)cn106187944a,20161207;(6)jp60-164751,19850827;等。)。以及吩恶嗪类化合物也广泛地被应用于有机电致发光材料中(参见(7)cn105936821a,20160914;(8)cn105884707a,20160824;(9)cn105541747a,20160504等)。
自1957年harryl.y.提出由二苯胺与硫磺在高温下反应环化生成吩噻嗪类化合物开始,化学工作者们对于吩噻嗪类化合物的合成开发出了多种方法,其中较为经典的是以二苯基硫醚为原料,经ullmann反应或smiles重排反应进行环合得到目标产品。对于吩噻嗪/吩恶嗪类化合物10号位氮原子进一步取代修饰,现有技术则多是通过例如对硝基氟苯等卤代化合物与吩噻嗪/吩恶嗪直接在碱性条件下反应,然后在钯/碳条件下将硝基还原成氨基,并进一步将氨基与各种试剂反应获得需要的目标产物(参见(10)cn104817689a,20150805;(8)cn105884707a,20160824;(12)us20160035983a,20160204;等)。然而,这样的合成方法涉及高温、昂贵的卤代反应底物以及多步反应操作等缺陷,效率低下,成本较高。
有机电合成是一门涉及电化学、有机合成及化学工程的交叉学科,被称之为“古老的方法,崭新的技术”。它是把电子作为试剂,通过电子得失来实现有机化学合成的一种新技术,因此,有机电合成的方法完全符合原子经济性的要求,是一种“绿色合成”技术。发明人经过潜心研究,在本发明中,提出一种吩噻嗪/吩恶嗪类化合物的有机电合成方法。
技术实现要素:
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种新颖的、温和的、经济高效的制备吩噻嗪/吩恶嗪类化合物的有机电合成方法。
本发明提供的一种吩噻嗪/吩恶嗪类化合物的有机电合成方法,包括如下步骤:
向干燥的、两侧瓶口分别配备有石墨棒阳极和铂板阴极的三颈瓶中,依次加入式i的化合物,式ii的吩噻嗪/吩恶嗪类化合物,电解质和溶剂。然后将反应混合物在室温下,通恒定电流并搅拌和电解一段时间,经tlc监测反应完全之后停止反应,经后处理得到式iii的目标产物。
式i及式iii中,
其中,-nr1r2表示
r3表示
式ii及式iii中,r4、r5分别表示所连接的苯环上的一个或多个取代基,各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-20的烷基、取代或未取代的c2-20的烯基、取代或未取代的c1-20的烷氧基、取代或未取代的c6-20的芳基、取代或未取代的c3-20的杂芳基、取代或未取代的c3-20的环烷基、硝基、卤素、-oh、-cn、-coor6、-cor7、-ocor8、-sr9;其中,r6、r7、r8、r9各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-20的烷基、取代或未取代的c6-20的芳基、取代或未取代的c3-20的杂芳基、取代或未取代的c3-20的环烷基。
x选自o或s。
在本发明的任意部分中,任一的所述“取代或未取代的”这一表述中的取代基选自c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、卤素、-no2、-cn、-oh、c6-20的芳基、c6-20的芳基乙炔基、c3-8的环烷基、c1-6的烷基-o-co-。对于本领域技术人员而言,可以理解的是,本文中所称的“取代或未取代的”这一表述中的取代基的个数可以为一个或多个,例如取代的苯基时,其可以具有一个、两个、三个、四个或五个取代基,取代基数量的上限取决于所述基团可被取代的位点。
作为本发明技术方案的进一步优选,其中
其中,-nr1r2表示
r3表示
式ii及式iii中,r4、r5分别表示所连接的苯环上的一个或多个取代基,各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-12的烷基、取代或未取代的c2-12的烯基、取代或未取代的c1-12的烷氧基、取代或未取代的c6-14的芳基、硝基、卤素、-oh、-sh、-sme、-cn、-coor6、-cor7、-ocor8;其中,r6、r7、r8各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-12的烷基、取代或未取代的c6-14的芳基、取代或未取代的c3-8的环烷基。
x选自o或s。
其中,所述“取代或未取代的”这一表述中的取代基团定义范围如前文所述。
在本文中,对于所述c1-20的烷基、c1-12的烷基、c1-6的烷基的例举,例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、十一烷基等。
在本文中,例如c1-20的烷氧基、c1-12的烷氧基、c1-6的烷氧基等具有“烷基”部分的取代基,其中的烷基部分可以具体选自上述“c1-20的烷基、c1-12的烷基、c1-6的烷基”所例举的相应碳原子数目的烷基种类。
在本文中,作为c6-20的芳基、c6-14的芳基的例子,可以选自例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。
在本文中,所述的c3-20的杂芳基、c3-12的杂芳基中的杂原子可以选自o、s、n,具体的杂芳基可以选自例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、苯并吡喃基等。
在本文中,作为c3-20的环烷基、c3-8的环烷基的例子,可以选自单环的例如环丙基、环丁基、环戊基、环已基等;双环的例如二环[2.2.2]辛烷基、二环[2,2,1]庚烷基、十氢化萘基;多环的例如金刚烷基等。
在本文中,所述“形成含或不含其它杂原子”中的杂原子种类选自o,s,n。
作为本发明技术方案的更进一步优选,其中,
其中,-nr1r2表示
r3表示
式ii及式iii中,r4、r5分别表示所连接的苯环上的一个或多个取代基,各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c2-6的烯基、取代或未取代的c1-6的烷氧基、取代或未取代的c6-14的芳基、硝基、卤素、-oh、-sh、-sme、-cn、-coor6、-cor7、-ocor8;其中,r6、r7、r8各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c6-14的芳基、取代或未取代的c3-8的环烷基。
x选自o或s。
其中,所述“取代或未取代的”这一表述中的取代基团定义范围如前文所述。
最优选地,式i的化合物选自如下i-1~i-22结构所示的化合物:
式ii的化合物选自如下式ii-1~ii-10结构所示的化合物:
根据本发明前述的有机电合成方法,其中,所述的电解质选自nbu4npf6、nbu4nbf6、nbu4nclo4中的任意一种。优选地,所述的电解质选自nbu4npf6。
根据本发明前述的有机电合成方法,其中,所述的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺中的任意一种或几种的混合物;优选地,所述溶剂选自乙腈。
根据本发明前述的有机电合成方法,其中,所述恒定电流的大小为5-15ma,优选10ma。
根据本发明前述的有机电合成方法,其中,所述的反应时间可以通过tlc监测式i化合物来确定,一般为1~6小时即可反应完全,优选2-4小时,最优选3小时。
根据本发明前述的有机电合成方法,其中,所述的石墨棒规格为直径=6mm;所述的铂板规格为10mm×10mm×1mm。并且,在本发明中,所述的阳极和阴极材料也可以同时为石墨棒,以及所述的阴极材料为石墨棒板和阳极材料为铂板时,反应也可以顺利地进行。
根据本发明前述的有机电合成方法,其中,所述的后处理操作如下:反应结束后,将反应混合物真空浓缩除去溶剂,将得到的残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化,得到目标产物。
本发明的有益效果如下:
1、本发明首次提出了以式i所示的化合物、式ii所示的化合物经电化学合成手段,制备吩噻嗪/吩恶嗪类化合物的合成策略,该方法未见现有技术报道。
2、本发明的方法直接活化c-h,不需要使用昂贵卤代原料例如对硝基氟苯,不需要另外的还原及取代过程即可得到式iii的目标产物,显著地减少了工艺过程,简化了操作,提高了制备效率和生产成本。
3、本发明的方法反应条件简单、温和、环境友好、原子经济性高,反应底物适应范围广以及目标产物收率高。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明进行进一步详细的描述。
实施例1-12反应条件优化试验
以式i-1所示的n,n-二乙基苯胺和式ii-1所示2-氯吩噻嗪的化合物为原料,探讨了不同有机电合成条件对于反应工艺优化结果的影响,选择出其中具有代表性的实施例1-12,结果如表一所示:
其中实施例1的典型试验条件如下:
向经烘箱干燥的未分开的10ml三颈瓶中加入n,n-二乙基苯胺(0.3mmol),2-氯吩噻嗪(1.2当量),nbu4npf6(0.3mmol)和ch3cn(10ml),该瓶装有石墨棒作为阳极,石墨棒直径=6mm,石墨棒浸入溶液深度约18mm,和铂板(10mm×10mm×1mm)作为阴极。将反应混合物在室温下以10ma的恒定电流搅拌和电解3小时,直至n,n-二乙基苯胺(通过tlc监测)完全消耗停止反应。反应结束后,将反应混合物真空浓缩除去溶剂,将得到的残余物用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为洗脱溶剂)纯化,得到目标产物iii-1,产率82%。白色固体;1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:7.12(d,j=5.0,2h),6.95-6.93(m,1h),6.86-6.77(m,5h),6.73-6.71(m,1h),6.28-6.25(m,2h),3.44-3.40(m,4h),1.23(t,j=7.5hz,6h);13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:147.5,146.2,144.5,132.6,131.4,127.1,127.0,126.9,126.4,122.4,121.6,119.1,117.9,116.0,115.6,112.9,44.4,12.6。
表一:
其中,实施例2-12的具体操作及参数除上述表一所列的变量与实施例1不相同之外,其余操作及参数均与实施例1相同。
由表一中的代表性实施例1-12可以看出,本发明最佳工艺条件为实施例1的工艺条件。在获得最佳工艺条件的基础上,发明人进一步选择不同取代基的式i、式ii反应原料,在最佳工艺条件(实施例1)下反应以制备各种式iii的目标化合物。结果如表二所示:
表二:
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例,而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言,在不背离本发明原理和精神的前提下,对其所作出的任何显而易见的改动,都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。