一种非布索坦咪唑盐水合物及其制备方法与应用与流程

本发明涉及药物新盐型领域，尤其是一种非布索坦咪唑盐水合物及其制备方法与应用。

背景技术

据统计，大约70-80％的药物候选者都是难溶性药物，具有非常低的溶解性，这种特性通常会限制难溶性药物的生物利用度，从而导致难溶性药物的治疗效果不佳。目前有很多方法可以提高难溶性药物的水溶性，比如微粉化、纳米晶体、自乳化法、固体分散剂、磷脂复合物、环糊精包合物，共晶和成盐等，其中药物成盐的效果最为显著。

非布索坦是一种最新的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2009年在美国fda批准上市，是美国fda近40年来批准的唯一的用于治疗痛风的非嘌呤结构的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好的应用前景。咪唑是一种常用的有机碱，安全性好，常被用于与弱酸性药物成盐。

随着中国人民生活水平的提高，伴随而来的是痛风的患者越来越多，目前中国市场上痛风药物多是秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒等一些药物，均具有明显的副作用。与这些药物相比较，非布索坦是一个耐受性更好，没有明显副作用的新型药物，在中国将会成为抗痛风的重要临床用药。但是，由于非布索坦水溶性低，影响了其在体内的吸收，降低了非布索坦的生物利用度。

技术实现要素：

本发明的目的之一是提供一种水溶性高、安全性好的非布索坦咪唑盐水合物。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种非布索坦咪唑盐水合物，由一个质子化的咪唑、一个去质子化的非布索坦和一个水分子组成的不对称结构单元通过n-h···o氢键形成，为二维网状空间结构，其空间群为三斜p-1晶系；其晶体学数据为：键长a＝9.0058(8)，b＝10.3017(7)，c＝13.0092(11)，键角α＝67.157(7)°，β＝82.211(7)°，γ＝65.204(8)°，z＝2，v＝1009.19(14)。

其中，所述非布索坦咪唑盐水合物的x-粉末衍射谱图在2θ为7.36±0.2、10.18±0.2、10.8±0.2、11.84±0.2、11.68±0.2、12.92±0.2、14.76±0.2、15.42±0.2、15.82±0.2、18.08±0.2、18.88±0.2、20.42±0.2、20.86±0.2、22.24±0.2、22.74±0.2、23.2±0.2、23.48±0.2、24.2±0.2、25.62±0.2、26.52±0.2、26.8±0.2、27.62±0.2、28.1±0.2、28.86±0.2、29.44±0.2处具有特征峰。

其中，所述非布索坦咪唑盐水合物在红外光谱图在3512、3099、2231、1606、1551、1454、1363、1272、1115、1064、1011、877、789、770、631cm-1处有特征吸收峰。

其中，所述非布索坦咪唑盐水合物的熔点为122±2℃。

其中，所述非布索坦咪唑盐水合物的化学式为：

本发明的目的之二在于提供上述非布索坦咪唑盐水合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种如上所述非布索坦咪唑盐水合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：将非布索坦和咪唑按摩尔比2:1-1:10混合后，溶解于溶剂中，加热搅拌，得饱和溶液；

步骤2：将步骤1所得饱和溶液置于0-35℃的环境中，静置，析晶，过滤，得晶体；

步骤3：将步骤2所得晶体置于60-70℃真空干燥箱内24小时，即得。

本发明还提供了一种如上所述非布索坦咪唑盐水合物的另一种制备方法，包括以下步骤：

步骤1)：将非布索坦和咪唑等摩尔比混合后，搅拌均匀，向其中滴加2-5ml的溶剂，研磨10分钟，重复滴加溶剂及研磨步骤8-12次；

步骤2)：将步骤1)所得充分研磨的样品在60℃下干燥48小时至恒重，即得。

其中，所述步骤1和步骤1)中溶剂为乙酸乙酯或饱和乙酸乙酯水溶液。

其中，本发明中溶剂的使用量满足反应获得的热溶液为非布索坦咪唑新盐型饱和溶液即可。当然，溶剂的使用量也需要根据最终产物的制备量进行选择。作为本发明的一个实施例，所述步骤1中，所述溶剂的用量为：当非布索坦和咪唑的使用量低于1g时，溶剂使用量为4-10ml；当非布索坦和咪唑的使用量高于1g时，溶剂使用量在10ml以上。

其中，所述步骤2中析晶的温度为0-60℃。

其中，所述步骤2中析晶的具体步骤为：转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，15天后开始析出无色透明片状晶体。

本发明的目的之三在于提供上述非布索坦咪唑盐水合物的应用。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种如上所述的非布索坦咪唑盐水合物应用于制备治疗痛风的药物。

本发明的有益效果为：

1.本发明制备的非布索坦咪唑盐水合物具有非常快速溶出和热力学稳定性，可制备成药物注射剂形式。

2.本发明操作简单，重现性好。

3.本发明提供了一种新的非布索坦药用形式。

4.本发明制备得到的非布索坦咪唑盐水合物有准确的晶体结构，有理论支撑，结晶度高。

5.选用的溶剂为乙酸乙酯或乙酸乙酯饱和水溶液中的一种，采用的方法为溶剂室温挥发法或溶剂辅助研磨法，制备方法简单易于工业化生产。

附图说明

图1非布索坦咪唑盐水合物的单胞图

图2为非布索坦咪唑盐水合物的晶体结构图；

图3为咪唑、非布索坦、非布索坦咪唑盐水合物、非布索坦咪唑盐水合物模拟谱图的理论和实际pxrd对比图；

图4为非布索坦、咪唑和非布索坦咪唑盐水合物的dsc对比图；

图5为非布索坦和非布索坦咪唑盐水合物的红外对比图；

图6为非布索坦和非布索坦咪唑盐水合物在纯水中的粉末溶出速率对比图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本发明的权利要求保护范围内。

实施例1

步骤1：将40.00mg非布索坦与20.00mg咪唑溶解于5ml饱和乙酸乙酯水溶液中，加热搅拌0.5h，得饱和溶液；

步骤2：将步骤1所得饱和溶液置于0-35℃的环境中，静置，将上层澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，15天后开始析出无色透明块状晶体，过滤，得晶体；

步骤3：将步骤2所得晶体置于60-70℃真空干燥箱内24小时，即得，将其经过单晶衍射测定为非布索坦咪唑盐水合物，如图1-2所示；将非布索坦和非布索坦咪唑盐水合物的晶体学数据进行对比，详见表1：

表1非布索坦和非布索坦咪唑盐水合物的晶体学数据对比

实施例2

步骤1：将40.00mg非布索坦与20.00mg咪唑溶解于5ml乙酸乙酯中，加热搅拌1h，得饱和溶液；

步骤2：将步骤1所得饱和溶液置于0-35℃的环境中，静置，将上层澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，15天后开始析出无色透明块状晶体，过滤，得晶体；

步骤3：将步骤2所得晶体置于60-70℃真空干燥箱内24小时，即得。

实施例3

步骤1：将5.0g非布索坦与2.00g咪唑溶解于50ml饱和乙酸乙酯水溶液中，加热搅拌1h，得饱和溶液；

步骤2：将步骤1所得饱和溶液置于0-35℃的环境中，静置，将上层澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，20天后开始析出无色透明块状晶体，过滤，得晶体；

步骤3：将步骤2所得晶体置于60-70℃真空干燥箱内24小时，即得，将其经过xrd粉末衍射测定为非布索坦咪唑盐水合物，如图3、4和5所示。

其中，图3中a是指咪唑的实际pxrd图，b是指非布索坦的实际pxrd图，c是指非布索坦咪唑盐水合物的实际pxrd图，d是指非布索坦咪唑盐水合物模拟pxrd图。图4和

图5中，feb是指非布索坦，mi是指咪唑，feb-mi-h2o是指非布索坦咪唑盐水合物。

实施例4

步骤1：将5.0g非布索坦与2.0g咪唑溶解于50ml乙酸乙酯中，加热搅拌1h，得饱和溶液；

步骤2：将步骤1所得饱和溶液置于0-35℃的环境中，静置，将上层澄清液转移至玻璃试管中，用封口膜封住试管口，用针在封口膜上扎2-4个小孔，静置，室温挥发，20天后开始析出无色透明块状晶体，过滤，得晶体；

步骤3：将步骤2所得晶体置于60-70℃真空干燥箱内24小时，即得。

实施例5

步骤1)：将1g非布索坦和0.215g咪唑加入到研钵中，均匀搅拌后，向其中滴加2ml的乙酸乙酯，研磨10分钟，重复滴加溶剂及研磨步骤8次；

步骤2)：将充分研磨的样品放入真空干燥器中，60℃下干燥48小时至恒重，将所得样品测试pxrd，确定为非布索坦咪唑盐水合物，如图3、4和5所示；图3中a是指咪唑的实际pxrd图，b是指非布索坦的实际pxrd图，c是指非布索坦咪唑盐水合物的实际pxrd图，d是指非布索坦咪唑盐水合物模拟pxrd图。

实施例6

步骤1)：将10g非布索坦和2.15g咪唑加入到研钵中，均匀搅拌后，向其中滴加5ml的乙酸乙酯，研磨10分钟，重复滴加溶剂及研磨步骤12次；

步骤2)：将充分研磨的样品放入真空干燥器中，60℃下干燥48小时至恒重，即得。

非布索坦咪唑盐水合物水中溶解度的测试：

用实施例5所得的非布索坦咪唑盐水合物，过筛，筛选出粒径范围在140-250μm之间的样品，放在纯水中搅拌，用日本岛津公司uv-2550紫外分光光度计测试非布索坦咪唑盐水合物的24h溶解度和粉末溶出速率。

结果表明，与非布索坦相比较，非布索坦咪唑盐水合物的溶解度增加了55倍，大大提升了非布索坦的溶解度，其粉末溶出在2分钟内的溶出速率是原料药的137倍，显示出了非常快速的溶出现象，属于非常快速溶出的药物范畴，可用于制备成药物注射剂，详见表2以及图6；

图6中，feb是指非布索坦，feb-mi-h2o是指非布索坦咪唑盐水合物。

表2非布索坦和非布索坦咪唑盐水合物的溶解度对比

非布索坦咪唑盐水合物加湿性稳定性实验

为了验证非布索坦咪唑盐水合物的稳定性，我们进行了相对湿度75％(饱和氯化钠模拟相对环境)、80％(饱和氯化钾模拟相对环境)和90％(饱和硫酸钾)不同的加湿性稳定性实验，结果详见表3：

表3非布索坦咪唑盐水合物加湿性稳定性实验结果

由实验结果可知，与实验样品开始相比较，非布索坦咪唑盐水合物的晶型未发生变化，说明非布索坦咪唑盐水合物晶型稳定，适合长期储存。

本发明所用测试仪器参考如下：晶体结构是由brukerapexiiccd单晶衍射仪钼靶收录；粉末衍射是由德国bruker公司d8advance衍射仪测定，测试范围为3-60°(v＝40kvandi＝40ma)；红外光谱采用德国布鲁克公司vertex33ft-ir红外光谱仪器测定，测试范围为4000-400cm^-1；dsc采用mettler-toledo收录，收录范围为常温到300℃，氮气保护，升温速率10k/min。

以上所述的仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围内。