本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法。
背景技术
头孢妥仑匹酯(cefditorenpivoxil)，化学名为(6r，7r)-2，2-二甲基丙酰氧甲基-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺基]-3-[(z)-2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其化学结构如下所示：
头孢妥仑匹酯是日本明治制果株式会社开发的酯型口服第三代头孢烯类抗生素，1994年首次在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克(meiact)，临床上主要用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引起的感染。本品具有广泛的抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、链球菌(包括肺炎链球菌)等革兰阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汗球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌，以及消化链球菌属、拟杆菌属等厌氧菌的抗菌能力比已有的头孢烯类优越。该药作用机制为抑制细菌细胞壁合成，具有抗菌谱宽、疗效显著、安全稳定，口服吸收好、血药浓度高、体内分布广等特点。
目前报道的合成头孢妥仑匹酯的方法较多，如wo2005016936及ep0175610等。但大多数工艺主要采用us2006/0173175中报道的合成策略，其路线如下所示：
该路线以头孢妥仑母核7-atca与ae活性酯为起始原料反应得到头孢妥仑酸，然后在异辛酸钠的碱性条件下成盐制得头孢妥仑酸钠，最后头孢妥仑酸钠与特戊酸碘甲酯反应得到目标产品头孢妥仑匹酯。但由于最后一步反应温度较高、特戊酸碘甲酯的用量较大，导致产生如羟甲基头孢妥仑匹酯、α-特戊酰基头孢妥仑匹酯以及头孢妥仑匹酯二聚体等杂质(其结构如下所示)，并且相关杂质含量较高，直接降低了产品的药效和质量，得到的头孢妥仑匹酯产品也很难符合药典的标准。
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(api)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质hplc定位、杂质含量测定等)。
但是，目前用于头孢妥仑匹酯质量控制的杂质对照品主要通过从头孢妥仑匹酯粗品中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法，提供合格的对照品，能够对头孢妥仑匹酯的质量控制起到积极的作用。因此，研究并且提供一种新的高效的头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法具有十分重要的意义。
技术实现要素：
针对目前头孢妥仑匹酯相关重要杂质头孢妥仑匹酯二聚体分离提取困难、收率低、纯度低的问题，本发明提供了一种简便高效的头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法，该方法制备的头孢妥仑匹酯二聚体具有较高的纯度，可直接作为杂质对照品用于头孢妥仑匹酯生产过程中的质量控制环节。
本发明的具体技术内容如下：
一种如式(i)所示的头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法，包括如下步骤：
将头孢妥仑匹酯、甲醛溶液、催化剂加入到有机溶剂中，升温至反应结束后，反应液降温至室温，加入萃取液，分液，水相用有机溶剂提取，合并有机相，纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得粗品重结晶后得到头孢妥仑匹酯二聚体成品。
优选方案，所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈，1，4-二氧六环，n，n-二甲基甲酰胺，n，n-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中的一种或其组合，其中特别优选乙腈。
优选方案，所述的头孢妥仑匹酯与溶剂的质量体积比为1∶3～12，g/ml。
优选方案，所述的头孢妥仑匹酯与甲醛溶液的投料质量比为1∶0.08～0.25，其中特别优选1∶0.14，所用甲醛溶液中甲醛的质量分数为37％～40％。
优选方案，所述的催化剂为甲酸，乙酸，硫酸，磷酸中的一种或其组合，其中特别优选硫酸。
优选方案，所述的头孢妥仑匹酯与催化剂的投料摩尔比为1∶0.01～0.05，其中特别优选1∶0.03。
优选方案，所述的反应温度为50～100℃，其中特别优选80℃。
优选方案，所述的反应时间为1.0～4.0h。
优选方案，所述的萃取液为乙酸乙酯/纯化水，乙酸异丙酯/纯化水，乙酸丁酯/纯化水；萃取液中有机溶剂与纯化水的体积比为1.0～4.0∶1.0；提取水相所用溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯。
优选方案，所述的重结晶所用的溶剂为二氯甲烷或氯仿，其中特别优选二氯甲烷。
一种由本发明任一所述方法制备所得的头孢妥仑匹酯二聚体。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一条简便高效的制备头孢妥仑匹酯二聚体的方法，整个制备方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高；
2.提供了一种高纯度的头孢妥仑匹酯相关杂质，其可作为杂质对照品，用于生产过程中的头孢妥仑匹酯的质量控制。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明采用hplc测定头孢妥仑匹酯二聚体的纯度，色谱条件：[色谱柱：agilentzorbaxsb-c18(4.6mm×250mm，5.0μm)；流动相a：甲酸铵溶液(取甲酸铵1.58g，加水900ml，用甲酸溶液调节ph至4.5，加水稀释至1000ml)-乙腈-甲醇(45∶25∶25)；流动相b：甲酸铵溶液(取甲酸铵1.58g，加水900ml，用甲酸溶液调节ph至4.5，加水稀释至1000ml)-乙腈-甲醇(45∶55∶55)，梯度洗脱(0→5min：a100％；5→40min：a100％→0；40→50min：a0→100％)；柱温：40℃；检测波长：254nm；流速：1.0ml·min-1；进样量：20μl]。
实施例1
将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，甲醛溶液(3.48g，质量分数为37％～40％)和硫酸(0.12g，1.2mmol)加入乙腈(125ml)中，保温80℃反应2.0h后，反应液降温至室温，加入纯化水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)的混合物，搅拌10min后分液，水层用乙酸乙酯(40ml×2)提取，合并有机层，纯化水(100ml×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100ml×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体经二氯甲烷重结晶后即为头孢妥仑匹酯二聚体成品，收率87.6％，经hplc检测，其中tr＝34.013min的为头孢妥仑匹酯二聚体，纯度为96.56％。
实施例2
将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，甲醛溶液(1.99g，质量分数为37％～40％)和硫酸(0.12g，1.2mmol)加入乙腈(125ml)中，保温80℃反应2.5h后，反应液降温至室温，加入纯化水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)的混合物，搅拌10min后分液，水层用乙酸乙酯(40ml×2)提取，合并有机层，纯化水(100ml×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100ml×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体经二氯甲烷重结晶后即为头孢妥仑匹酯二聚体成品，收率80.2％，经hplc检测，其中tr＝33.996min的为头孢妥仑匹酯二聚体，纯度为95.41％。
实施例3
将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，甲醛溶液(6.21g，质量分数为37％～40％)和硫酸(0.12g，1.2mmol)加入乙腈(125ml)中，保温80℃反应1.5h后，反应液降温至室温，加入纯化水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)的混合物，搅拌10min后分液，水层用乙酸乙酯(40ml×2)提取，合并有机层，纯化水(100ml×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100ml×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体经二氯甲烷重结晶后即为头孢妥仑匹酯二聚体成品，收率80.6％，经hplc检测，其中tr＝34.011min的为头孢妥仑匹酯二聚体，纯度为95.39％。
实施例4
将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，甲醛溶液(3.48g，质量分数为37％～40％)和硫酸(0.04g，0.4mmol)加入乙腈(125ml)中，保温80℃反应4h后，反应液降温至室温，加入纯化水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)的混合物，搅拌10min后分液，水层乙酸乙酯(40ml×2)提取，合并有机层，纯化水(100ml×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100ml×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体经二氯甲烷重结晶后即为头孢妥仑匹酯二聚体成品，收率79.6％，经hplc检测，其中tr＝34.020min的为头孢妥仑匹酯二聚体，纯度为95.14％。
实施例5
将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，甲醛溶液(3.48g，质量分数为37％～40％)和硫酸(0.20g，2.0mmol)加入乙腈(125ml)中，保温80℃反应1h后，反应液降温至室温，加入纯化水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)的混合物，搅拌10min后分液，水层乙酸乙酯(40ml×2)提取，合并有机层，纯化水(100ml×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100ml×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体经二氯甲烷重结晶后即为头孢妥仑匹酯二聚体成品，收率81.9％，经hplc检测，其中tr＝34.016min的为头孢妥仑匹酯二聚体，纯度为95.91％。
实施例6
将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，甲醛溶液(3.48g，质量分数为37％～40％)和乙酸(0.072g，1.2mmol)加入四氢呋喃(200ml)中，保温60℃反应4.0h后，反应液降温至室温，加入纯化水(150ml)和乙酸异丙酯(250ml)的混合物，搅拌10min后分液，水层乙酸异丙酯(50ml×2)提取，合并有机层，纯化水(150ml×2)洗涤有机层，饱和食盐水(150ml×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体经二氯甲烷重结晶后即为头孢妥仑匹酯二聚体成品，收率78.2％，经hplc检测，其中tr＝34.022min的为头孢妥仑匹酯二聚体，纯度为95.89％。
实施例7
将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，甲醛溶液(3.48g，质量分数为37％～40％)和磷酸(0.12g，1.2mmol)加入1，4-二氧六环(150ml)中，保温80℃反应2.5h后，反应液降温至室温，加入纯化水(150ml)和乙酸丁酯(200ml)的混合物，搅拌10min后分液，水层乙酸丁酯(40ml×2)提取，合并有机层，纯化水(100ml×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100ml×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体经氯仿重结晶后即为头孢妥仑匹酯二聚体成品，收率78.9％，经hplc检测，其中tr＝33.989min的为头孢妥仑匹酯二聚体，纯度为95.56％。
实施例8
将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，甲醛溶液(1.74g，质量分数为37％～40％)和甲酸(0.065g，1.2mmol，质量分数为85％)加入乙腈(125ml)中，保温50℃反应4.0h后，反应液降温至室温，加入纯化水(100ml)和乙酸丁酯(50ml)的混合物，搅拌10min后分液，水层乙酸丁酯(40ml×2)提取，合并有机层，纯化水(100ml×2)洗涤有机层，饱和食盐水(100ml×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体经二氯甲烷重结晶后即为头孢妥仑匹酯二聚体成品，收率65.8％，经hplc检测，其中tr＝33.994min的为头孢妥仑匹酯二聚体，纯度为92.31％。
实施例9
将头孢妥仑匹酯(24.83g，0.04mol)，甲醛溶液(6.95g，质量分数为37％～40％)和硫酸(0.24g，2.4mmol)加入n，n-二甲基甲酰胺(350ml)中，保温70℃反应2.0h后，反应液降温至室温，加入纯化水(100ml)和乙酸乙酯(500ml)的混合物，搅拌10min后分液，水层乙酸乙酯(100ml×2)提取，合并有机层，纯化水(250ml×2)洗涤有机层，饱和食盐水(250ml×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体经氯仿重结晶后即为头孢妥仑匹酯二聚体成品，收率66.7％，经hplc检测，其中tr＝34.010min的为头孢妥仑匹酯二聚体，纯度为91.75％。