本发明涉及化合物制备
技术领域：
，具体是一种具有光毒性的抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
癌症和恶性肿瘤是难以治疗的疾病，具有高致死率的特点。尽管科研工作者在改进治疗方面作出了巨大的努力，但现有的药物的有效作用范围相对有限，有相当大的必要发展新药物和替代疗法。目前使用最多的是铂类抗肿瘤药物(如顺铂、卡铂或奥沙利铂)，对目前的肿瘤化疗有显著的影响和影响。然而，严重的副作用和耐药现象的频繁发生使临床应用变得复杂和困难。但是，目前运用于临床化疗或辅助的数十种抗肿瘤药物，仅对部分肿瘤的治疗具有较好的治愈效果。因此，制备新的抗肿瘤药物，特别是具有光毒性的新型金属配合物抗肿瘤药物，为肿瘤疾病的治疗可以提供更多更好的选择，已成为目前的研究热点。技术实现要素：本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。本发明还有一个目的是提供一种具有光毒性的抗肿瘤化合物，含有苯并咪唑和吲唑杂环，得到的钌配合物具有良好的生物活性；有大共轭体系，分子更稳定。本发明还有一个目的是提供上述化合物的制备方法，其制备方法简单，具有成本低的优势，反应过程无需分离提纯过程，减少原料损耗，符合绿色化学的要求。本发明还有一个目的是提供上述化合物的用途，可用于制备治疗胃癌、肝癌、炎症的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、膏剂或乳剂的形式使用。为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种具有光毒性的抗肿瘤化合物，其化学结构式如下所示：本发明还提供了所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物的制备方法，包括以下步骤：s1、将rucl3·xh2o、γ-松油烯混合溶于无水乙醇中回流析出得到中间产物，中间产物的化学式为：s2、将2-(4-哌啶基)苯并咪唑与n-溴代丁二酰亚胺反应制备得到2-(4-哌啶基)-5-溴-苯并咪唑；s3、将中间产物、2-(4-哌啶基)-5-溴-苯并咪唑、6-溴吲唑、对甲苯磺酸丙炔酯通过一锅法反应即得所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物。优选的是，所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物的制备方法，s1中于40～60℃下回流6～8h即得中间产物；s2中称取2-(4-哌啶基)苯并咪唑，然后依次加入四氯化碳、偶氮二异丁腈、n-溴代丁二酰亚胺于60～70℃下回流20～26h，旋蒸除去溶剂后即得2-(4-哌啶基)-5-溴-苯并咪唑；s3中将2-(4-哌啶基)-5-溴-苯并咪唑、中间产物、6-溴吲唑混合后溶于无水甲苯中，并在搅拌下，依次加入naoh、乙二胺、碳酸铯、三乙胺，然后通入30min的氮气，再依次加入四(三苯基膦)钯、cui、对甲苯磺酸丙炔酯于75～85℃下反应22～26h后，最后加入氯化锌、盐酸，析出固体，即得所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物。优选的是，所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物的制备方法，s1中rucl3·xh2o、γ-松油烯、无水乙醇的质量体积比为350～370mg:2.8～3.2ml:9～11ml。优选的是，所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物的制备方法，2-(4-哌啶基)-5-溴-苯并咪唑、偶氮二异丁腈、n-溴代丁二酰亚胺、6-溴吲唑、中间产物、naoh、碳酸铯、四(三苯基膦)钯、cui、对甲苯磺酸丙炔酯、氯化锌、四氯化碳、无水甲苯、乙二胺、三乙胺、盐酸的质量体积比为200～203mg:0.8～1.2mg:170～180mg:118～122mg:31～32mg:0.18～0.22mg:2.8～3.2mg:14.5～15.5mg:1.8～2mg:49～51mg:0.8～1.2mg:19～21ml:14～16ml:0.08～0.12ml:5.5～6.5ml:0.8～1.2ml。本发明还提供了所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。本发明还提供了所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物在制备治疗胃癌的药物中的应用。本发明还提供了所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物在制备治疗炎症的药物中的应用本发明所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物的用途，该化合物还可用于制备治疗肝癌的药物。本发明所述的具有光毒性的抗肿瘤化合物的用途，该化合物还可用于制备治疗炎症的药物。本发明至少包括以下有益效果：1、本发明的具有光毒性的抗肿瘤化合物含有苯并咪唑和吲唑杂环，得到的有机铑配合物具有良好的生物活性；有大共轭体系，分子更稳定。2、本发明的具有光毒性的抗肿瘤化合物的制备方法，备方法简单，具有成本低的优势，反应过程无需分离提纯过程，减少原料损耗，符合绿色化学的要求。3、本发明的具有光毒性的抗肿瘤化合物，可用于制备治疗癌症和炎症的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、膏剂或乳剂的形式使用。4、本发明的具有光毒性的抗肿瘤化合物，具有光毒性，作为光毒性药物使用时对肿瘤细胞有更好的选择性，对人体正常部位低毒性。本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例1本发明的具有光毒性的抗肿瘤化合物的制备方法为：s1、将350mg钌重量含量37％的rucl3·xh2o和2.8ml纯度为95％的γ-松油烯混合溶于9ml无水乙醇，于温度为40℃下回流6h，静置析出得到中间产物(二氯化二氯二甲基异丙基苯合二钌)，中间产物的化学式为：s2、称取200mg的2-(4-哌啶基)苯并咪唑，然后依次加入19ml的四氯化碳溶剂，0.8mg的偶氮二异丁腈，170mg的n-溴代丁二酰亚胺，于60℃下回流20h，旋蒸除去溶剂后再加入118mg的6-溴吲唑、31mg的中间产物，共同溶于14ml的无水甲苯中，在搅拌条件下再次加入0.18mg的naoh、0.08ml的乙二胺、2.8mg的碳酸铯、5.5ml的三乙胺，然后通入30min的氮气，再依次加入14.5mg的四(三苯基膦)钯、1.8mg的cui、49mg的对甲苯磺酸丙炔酯，于75℃下反应22h，最后加入0.8mg的氯化锌和0.8ml的质量分数为10％的盐酸，析出红色固体，即为具有光毒性的抗肿瘤化合物。实施例2本发明的具有光毒性的抗肿瘤化合物的制备方法为：s1、将366mg钌重量含量37％的rucl3·xh2o和3ml纯度为95％的γ-松油烯混合溶于10ml无水乙醇，于温度为40℃下回流6h，静置析出得到中间产物(二氯化二氯二甲基异丙基苯合二钌)，中间产物的化学式为：s2、称取201mg的2-(4-哌啶基)苯并咪唑，然后依次加入20ml的四氯化碳溶剂，1mg的偶氮二异丁腈，177mg的n-溴代丁二酰亚胺，于60℃下回流24h，旋蒸除去溶剂后再加入120mg的6-溴吲唑、31.5mg的中间产物，共同溶于15ml的无水甲苯中，在搅拌条件下再次加入0.2mg的naoh、0.1ml的乙二胺、3mg的碳酸铯、6ml的三乙胺，然后通入30min的氮气，再依次加入15mg的四(三苯基膦)钯、1.9mg的cui、50mg的对甲苯磺酸丙炔酯，于75℃下反应22h，最后加入1mg的氯化锌和1ml的质量分数为10％的盐酸，析出红色固体，即为具有光毒性的抗肿瘤化合物，上述反应均在无水无氧环境下进行上。实施例3本发明的具有光毒性的抗肿瘤化合物的制备方法为：s1、将370mg钌重量含量37％的rucl3·xh2o和3.2ml纯度为95％的γ-松油烯混合溶于11ml无水乙醇，于温度为60℃下回流8h，静置析出得到中间产物(二氯化二氯二甲基异丙基苯合二钌)，中间产物的化学式为：s2、称取203mg的2-(4-哌啶基)苯并咪唑，然后依次加入21ml的四氯化碳溶剂，1.2mg的偶氮二异丁腈，180mg的n-溴代丁二酰亚胺，于70℃下回流26h，旋蒸除去溶剂后再加入122mg的6-溴吲唑、32mg的中间产物，共同溶于15.5ml的无水甲苯中，在搅拌条件下再次加入0.22mg的naoh、0.12ml的乙二胺、3.2mg的碳酸铯、6.5ml的三乙胺，然后通入30min的氮气，再依次加入16mg的四(三苯基膦)钯、2mg的cui、51mg的对甲苯磺酸丙炔酯，于85℃下反应26h，最后加入1.2mg的氯化锌和1.2ml的质量分数为10％的盐酸，析出红色固体，即为具有光毒性的抗肿瘤化合物。上述反应的流程为：1、取2-(4-哌啶基)苯并咪唑，然后依次加入四氯化碳溶剂、偶氮二异丁腈、n-溴代丁二酰亚胺，回流得到2、然后将6-溴吲唑、二氯化二氯二甲基异丙基苯合二钌溶于无水甲苯中，在搅拌条件下再次加入naoh、乙二胺、碳酸铯、三乙胺，然后通入30min的氮气，再依次加入四(三苯基膦)钯、cui、对甲苯磺酸丙炔酯，反应，最后加入氯化锌、盐酸即得本发明的具有光毒性的抗肿瘤化合物理化性质如下：为红色晶体，易溶于水和有机溶剂，其核磁共振氢谱数据为1hnmr(cdcl3溶剂):δ8.66(s,1h),8.36(d,j＝1.4hz,1h),7.79(d,j＝7.5hz,2h),7.72(dd,j＝7.5,1.4hz,1h),7.55–7.39(m,4h),7.26(t,1h),7.20(d,j＝1.4hz,1h),6.86(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),5.51(d,1h,j＝5.7hz),5.15(d,1h,j＝5.7hz),4.95(s,2h),4.92(d,1h,j＝5.7hz),3.91(d,1h,j＝5.7hz),3.70(dt,2h),3.55(dt,2h),2.95(s,1h),2.70-2.61(m,1h),2.58–2.36(m,7h),2.2(s,3h),1.19-1.10(m,6h)ppm。本发明的化合物对肿瘤细胞光毒性实验胃癌sgc7901细胞株和肝癌bel-7404细胞株细胞用含有10％的胎牛血清，1％的双抗(青霉素-链霉素抗体)的专用rpmi-1640培养液，在37℃、5％co2及饱和湿度的条件下培养，平均1～2天换一次液。细胞长满培养盒后用0.25％胰蛋白酶消化后传代。取对数生长期的细胞，用含10％胚胎牛血清和1％双抗的培养液配成浓度为2×104/ml单个细胞悬液，并设置空白对照组、阴性对照组、实验组，将其接种于已灭菌的96孔细胞培养板，每孔200μl，于37℃、5％co2及饱和湿度的条件下培养24h。其中空白对照组只含有培养液但无细胞，阴性对照组只含有细胞悬液而不加入样品，药物添加设置7个浓度梯度，同时每种药物浓度设3个复孔。将培养板置于37℃、5％co2及饱和湿度的条件下培养4h后，将培养液移除，加入新的培养液，其中一板置于400nm波长下照射30min，另一板不光照；而后将这两板置于培养箱中培养24h。每孔加入10μlcck-8溶液，继续培养3h，置于摇床上低速震荡5～10min，用酶标仪(光源为450nm波长)检测各孔od值，最终计算出半数有效浓度ic50，结果如表1所示。上述所用到的药物为本发明实施例2制备方法得到的具有光毒性的抗肿瘤化合物。表1-具有光毒性的抗肿瘤化合物对肿瘤细胞株的半数有效浓度细胞株sgc-7901bel-7404不光照ic50(umol/ml)>100>100光照ic50(umol/ml)0.52±0.100.39±0.12由表1可知，本发明的具有光毒性的抗肿瘤化合物对肿瘤细胞具有强的光毒性，可用于制备治疗胃癌或肝癌的药物。本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。本发明的化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响取18～22g雄性小鼠20只，将小鼠随机分为空白对照组、钌配合物组。空白组给蒸馏水外，钌配合物组给服本发明实施例2制备得到的具有光毒性的抗肿瘤化合物，每天一次，每次给药容量为20ml/kg，连续给药7天。末次给药后1小时，分别在各组里每只小鼠的右耳滴0.02ml二甲苯致炎，15分钟后，脱颈椎处死，用直径为6mm的打孔器打下致炎小鼠的左右两耳片，分别对左右耳片称重，计算小鼠耳片肿胀度，计算出抑肿率。实验数据如表2。耳肿胀度＝右耳片重量-左耳片重量抑肿率＝【(对照组耳肿胀度-给药组耳肿胀度)/对照组耳肿胀度】*100％表2-本发明的化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响分组肿胀度(mg)抑肿率(％)空白对照组6.73±2.44-钌配合组1.39±1.0179.3由表2可知，本发明制备的具有光毒性的抗肿瘤化合物具有良好的抗炎作用，可用于制备治疗炎症的药物。本发明的化合物对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响取20只重量在18～22g的雄性小鼠，将小鼠随机分为空白对照组、钌配合物组。空白组给蒸馏水外，配合物组给服本发明实施例2制备得到的具有光毒性的抗肿瘤化合物，每天一次，每次给药容量为20ml/kg，连续给药7天。末次给药前禁食不禁水16h，末次药后60min，在各个组里的小鼠右后足注射20μl角叉菜胶(1％)致炎，用游标卡尺分别测量致炎后4h每只小鼠左、右足的厚度，计算出肿胀度与抑肿率。得到结果如表3。足肿胀度＝右后足厚度-左后足厚度抑肿率＝【(对照组足肿胀度-给药组足肿胀度)/对照组足肿胀度】*100％表3-本发明的化合物对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响分组肿胀度(mg)抑肿率(％)空白对照组0.110±0.059-钌配合物组0.021±0.03580.9由表3可知，本发明制备的具有光毒性的抗肿瘤化合物具有良好的抗炎作用，可用于制备治疗炎症的药物。尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。当前第1页12