本发明涉及一种高效制备4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的方法。
背景技术
4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷是生产钆布醇的重要中间体，其结构如式1所示。
目前合成4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的方法，一般采用化合物3(2-丁烯-1,4-二醇)为原料，保护双羟基后生成化合物2(4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚-5-烯)，化合物2环氧化生成式1所示的4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷，合成路线如下：
现有的合成方法的区别主要是环氧化的方法不同。例如，cn103351396a公开了一种4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的制备方法，采用间氯过氧苯甲酸氧化法。cn103896885a公开了一种环氧化合物的制备工艺，将烯烃与卤化剂在水或者混合溶剂中反应，到环氧化合物，所示卤化剂例如n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)等。cn106967083a公开了一种钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺，采用双氧水氧化法。
但上述制备4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的方法存在合成路危险，固废多等一系列难点，使得市场上价格高昂。
例如，cn103351396a和cn103896885a公开的方法都有着放大生产时产生固体废物多的缺点，cn106967083a公开的方法反应温度高，使得生产危险系数高，而且产物单杂过高，纯度低；这些缺点严重阻碍了4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的进一步生产应用和发展。
因此，开发一条可以安全放大且产品纯度高的工艺路线将具有很大的实用价值。
技术实现要素：
本发明提供了一种高效制备4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的方法，显著降低了反应温度，避免了大量废物的产生，极大地提高了产物的纯度。
一种高效制备4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的方法，包括：
化合物2在催化剂和过氧化氢(h2o2)的存在下反应生成4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷1；
其中，所述催化剂选自磷钼酸、磷钨酸、钨酸钠和乙酰丙酮氧钒。
催化剂的用量为化合物2重量的0.1-1％，优选0.2-0.8％。
化合物2与过氧化氢的摩尔比为1:1.2-1.6。
过氧化氢的浓度为27-35％，优选使用浓度为30％的过氧化氢。
本发明的制备方法可以在低温下进行，例如，反应温度为40-60℃。
反应的ph值控制在8-10的范围内，可以使用naoh溶液来调节溶液的ph值。
反应可以在混合溶剂中进行，例如，使用由甲醇、乙腈和水组成的混合溶剂，各溶剂的混合比例没有限制，但本发明不限于此。
反应完成后，可以使用亚硫酸钠水溶液淬灭过氧化氢，优选使用20％的亚硫酸钠水溶液。
根据本发明的制备方法，还可以通过加入磷酸盐来调节体系的ph值，例如使用na2hpo4。
根据本发明的制备方法，其中化合物2(4,7-二氢-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚-5-烯)可以通过现有技术公开的任何方法来制备。作为举例，可以采用2-丁烯-1,4-二醇为原料来合成化合物2。例如，使2-丁烯-1,4-二醇与2,2-二甲氧基丙烷在催化剂浓硫酸的存在下发生环合反应得到化合物2。
有益效果
1、本发明采用选自磷钼酸、磷钨酸、钨酸钠和乙酰丙酮氧钒的催化剂，能够显著降低反应温度，反应可以在40-60℃的低温下进行。
2、根据本发明的制备方法能够避免有机废物的产生，极大地提高了产物的纯度。气相色谱检测结果显示，根据本发明的方法制备的产品的纯度达到99.62％以上。
3、本发明的制备方法操作简单，安全性高，易于放大生产，有利于降低生产成本。
附图说明
图1是根据本发明实施例1制备的产品的气相色谱分析结果。
图2是根据本发明实施例2制备的产品的气相色谱分析结果。
图3是根据本发明实施例3制备的产品的气相色谱分析结果。
具体实施方式
下面将通过实施例来详细说明本发明的制备4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的方法。
实施例1
向反应瓶中依次投入甲醇(90g，2.81mol)、乙腈(100g，2.44mol)、纯水(100g，5.56mol)、na2hpo4(1g，0.007mol)和磷钼酸(0.3g)，置于油浴锅中加热搅拌，滴加1mnaoh溶液调节体系的ph为8-10，称取化合物2(100g，0.78mol)投入反应瓶中，当反应液加热到50℃时，缓慢滴加h2o2(128g，1.13mol)，反应温度控制在40-60℃；滴加结束，保温反应3h左右，原料剩余≤1％。后处理：用125g20％的亚硫酸钠水溶液淬灭双氧水，加入100g饱和食盐水和300g二氯甲烷(dcm)充分振荡后，分液，水相再用dcm萃取(150g*2)。合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩除去有机溶剂得到粗产品109g。然后减压蒸馏，得到4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷产品。
图1为根据实施例1制备的产品的气相色谱图，结果显示产品的纯度为99.62％。
实施例2
向反应瓶中依次投入甲醇(90g，2.81mol)、乙腈(100g，2.44mol)、纯水(100g，5.56mol)、na2hpo4(1g，0.007mol)、磷钨酸(0.5g)，置于油浴锅中加热搅拌，滴加1mnaoh溶液调节体系的ph为8-10，称取化合物2(100g，0.78mol)投入反应瓶中，当反应液加热到50℃时，缓慢滴加h2o2(128g，1.13mol)，反应温度控制在40-60℃，反应过程中维持体系ph为8-10；滴加结束，保温反应3h左右，原料剩余≤1％。后处理：用125g20％的亚硫酸钠水溶液淬灭双氧水，加入100g饱和食盐水和300gdcm充分振荡后，分液，水相再用dcm萃取(150g*2)。合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩除去有机溶剂得到粗产品109g。然后减压蒸馏，得到产品。
图2为根据实施例2制备的产品的气相色谱图，结果显示产品的纯度为99.66％。
实施例3
向反应瓶中依次投入甲醇(90g，2.81mol)、乙腈(100g，2.44mol)、纯水(100g，5.56mol)、na2hpo4(1g，0.007mol)、钨酸钠(0.6g)，置于油浴锅中加热搅拌，滴加1mnaoh溶液调节体系的ph为8-10，称取化合物2(100g，0.78mol)投入反应瓶中，当反应液加热到50℃时，缓慢滴加h2o2(128g，1.13mol)，反应温度控制在40-60℃；反应过程中维持体系ph为8-10；滴加结束，保温反应3h左右，原料剩余≤1％。后处理：用125g20％的亚硫酸钠水溶液淬灭双氧水，加入100g饱和食盐水和300gdcm充分振荡后，分液，水相再用dcm萃取(150g*2)。合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥。浓缩除去有机溶剂得到粗产品109g。然后减压蒸馏，得到产品。
图3为根据实施例3制备的产品的气相色谱图，结果显示产品的纯度为99.65％。
根据本发明的制备4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的方法，在催化剂存在下，使用过氧化氢氧化化合物2，反应可以在40-60℃的低温下进行，显著降低了反应温度，避免了有机废物的产生，极大地提高了产物的纯度。