本发明涉及含硒氨基酸化合物的合成，尤其涉及一种硒甲基硒代半胱氨酸的合成，属于有机合成领域。
背景技术
硒甲基硒代半胱氨酸，英文名称se-methylselenocysteine，分子式c4h9no2se，其结构式如(v)所示：
硒甲基硒代半胱氨酸是一类含硒氨基酸化合物，是许多精细化学品的中间体，用于农药、医药等领域。l-硒-甲基硒代半胱氨酸是一种新型的有机硒化合物，是结构明确、含量稳定的小分子有机硒品种，属于第三代补硒产品，它生物活性强，利用率高，也是至今为止最好的硒补充剂之一，可以广泛应用于食品饮料和药品领域。
目前，硒甲基硒代半胱氨酸的合成有以下几种方法：1、氯丙氨酸二硒化钠法。2、甲硒醇钠取代氯丙氨酸法。3、甲硒基乙醛法。4、α-氨基丙烯酸衍生物合成法等，但是这些合成方法存在原料价格高导致生产成本高、工艺路线复杂、环境污染大等缺陷。为满足市场需求，急需对其合成方法进行改进。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、易于控制和操作的硒甲基硒代半胱氨酸制备工艺，满足工业化生产需求。
为实现本发明目的，本发明以2-甲基-4-亚苄基-5-恶唑啉酮(i)和二甲基二硒醚(ii)为原料，经催化反应得到化合物(iii)，然后经催化氢化得到化合物(iv)，最后经水解、调节ph等操作得到目标化合物(v)。
具体步骤如下：
(1)惰性气体保护下，将2-甲基-4-亚苄基-5-恶唑啉酮(i)和二甲基二硒醚(ii)溶于有机溶剂，加入催化剂，加热反应，得中间体(iii)。
所述有机溶剂选自2-乙基四氢呋喃、均三甲苯、1,4-二氧六环、四氯化碳中的一种或多种。所述的2-甲基-4-亚苄基5-恶唑啉酮(i)和二甲基二硒醚(ii)物质的量摩尔比为1～2:1。所述催化剂选自三(2-吡啶基)膦四氟硼酸银、三(2-吡咯基)膦四氟硼酸银、三(2-哌啶基)膦四氟硼酸银、三(二亚苄基丙酮)二钯三(2-吡啶基)膦四氟硼酸金、三(2-吡咯基)膦四氟硼酸金、三(2-哌啶基)膦四氟硼酸金、三(2-吡啶基)膦四氟硼酸铑、三(2-吡咯基)膦四氟硼酸铑、三(2-哌啶基)膦四氟硼酸铑、三(2-吡啶基)膦四氟硼酸钌、三(2-吡咯基)膦四氟硼酸钌、三(2-哌啶基)膦四氟硼酸钌中的一种或多种。所述催化剂与二甲基二硒醚物质的量摩尔比为1:10～1000。所述温度优选30～120℃。所述反应时间优选1～30h。
(2)加入化合物(iii)和催化剂，用脱氧无水有机溶剂溶解，然后通入氢气，加热反应得到化合物(iv)；
所述有机溶剂选自甲醇、甲苯、二氯甲烷、thf、乙酸乙酯中的一种或多种。所述氢气压力为0.1～50bar，优选10～30bar。催化剂选自氯化三(2-吡咯基)合铑、氯氢化三(2-哌啶基)合钌、氢化三(2-吡啶基)合铱、钯碳中的一种或多种。所述催化剂与化合物(iii)物质的量摩尔比为1:10～10000，优选1:100～2000。所述反应时间优选1～30h。所述温度优选25～50℃。
(3)化合物(iv)与浓盐酸在加热条件下水解，然后调节ph至5～6，得到化合物(v)。所述反应温度优选40～100℃。
本发明具有如下优点：
(1)本发明以2-甲基-4-亚苄基-5-恶唑啉酮(i)和二甲基二硒醚(ii)为起始原料，经碳碳键的断裂重组得到中间体化合物(iii)，原料价廉易得。
(2)制备工艺条件温和可控，反应温度和时间适中，符合原子经济性，收率高，达65％以上，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。所述的实施例不应被理解为是对本发明内容的限定。
实施例1
(1)在带有转子和温度计的100ml三口瓶中，加入3.74g(约20mmol)2-甲基-4-亚苄基-5-恶唑啉酮和60ml1,4-二氧六环，通入氩气保护，搅拌10min后开始加入3.76g(约20mmol)二甲基二硒醚和84.6mg(约0.2mmol)三(2-吡咯基)膦四氟硼酸银，控制反应温度75～80℃，加完后恒温搅拌反应10h。反应结束后旋蒸浓缩，然后柱层析纯化，得到3.62g棕黄色油状物，收率约88.2％。ms(fab):m/z205(m+)；1hnmr(dmso-d6)δ:0.95(s,6h)，6.31(s,1h)。13cnmr(dmso-d6)δ:9.1、18.1、123.9、142.7、168.3。
(2)将化合物(iii)(10mmol)和催化剂氯化三(2-吡咯基)合铑(0.1mmol)加入到氢化反应釜中，体系反复抽真空和充氢气3次后注入新蒸馏的二氯甲烷10ml，然后将氢气压力调节到20bar，25℃剧烈搅拌反应20h后释放残余氢气停止反应。将反应液减压蒸除挥发性溶剂后柱层析分离得到1.93g化合物(iv)，收率约93.2％。ms(fab):m/z205(m+)；1hnmr(cdcl3)δ:0.96(s,6h)，1.57～1.61(m,2h)，2.29～2.31(m,1h)。13cnmr(cdcl3)δ:9.1、18.1、24.3、59.0、166.7。
(3)将化合物(iv)(1.93g,9.32mmol)加入到10ml12mol/lhcl中，升温到70℃反应8h。反应液在0℃下用0.5mol/lnaoh水溶液调节至ph＝5～6，然后经阴离子树脂吸附、洗涤、浓缩、结晶、抽滤得到淡黄色固体1.10g，收率约65％。ms(fab):m/z182(m+)；1hnmr(d2o)δ:2.06(s,3h)，3.08(dd,2h)，4.15(t,1h)。13cnmr(d2o)δ:6.1、25.8、54.7、174.1。
实施例2
(1)在带有转子和温度计的100ml三口瓶中，加入3.74g(约20mmol)2-甲基-4-亚苄基5-恶唑啉酮和60ml1,4-二氧六环，通入氩气保护，搅拌10min后开始加入3.76g(约20mmol)二甲基二硒醚和91mg(约0.2mmol)三(2-吡啶基)膦四氟硼酸铑，控制反应温度75～80℃，加完后恒温搅拌反应8h。反应结束后旋蒸浓缩，然后柱层析纯化，得到3.74g棕黄色油状物，收率约91.2％。ms(fab):m/z205(m+)；1hnmr(dmso-d6)δ:0.95(s,6h)，6.31(s,1h)。13cnmr(dmso-d6)δ:9.1、18.1、123.9、142.7、168.3。
(2)将化合物(iii)(10mmol)和催化剂氢化三(2-吡啶基)合铱(0.1mmol)加入到氢化反应釜中，体系反复抽真空和充氢气3次后注入新蒸馏的thf10ml，然后将氢气压力调节到25bar，30℃剧烈搅拌反应20h后释放残余氢气停止反应。将反应液减压蒸除挥发性溶剂后柱层析分离得到1.95g化合物(iv)，收率约94.2％。ms(fab):m/z205(m+)；1hnmr(cdcl3)δ:0.96(s,6h)，1.57～1.61(m,2h)，2.29～2.31(m,1h)。13cnmr(cdcl3)δ:9.1、18.1、24.3、59.0、166.7。
(3)将化合物(iv)(1.95g,约9.42mmol)加入到10ml12mol/lhcl中，升温到80℃反应8h。反应液在0℃下用0.5mol/lnaoh水溶液调节至ph＝5～6，然后经阴离子树脂吸附、洗涤、浓缩、结晶、抽滤得到淡黄色固体1.21g，收率约76.7％。ms(fab):m/z182(m+)；1hnmr(d2o)δ:2.06(s,3h)，3.08(dd,2h)，4.15(t,1h)。13cnmr(d2o)δ:6.1、25.8、54.7、174.1。