一种氯化乙酰甲胆碱新晶型及其制备方法与流程

本发明涉及药物晶型
技术领域：
，尤其是涉及一种氯化乙酰甲胆碱新晶型及其制备方法。
背景技术：
：氯化乙酰甲胆碱又名醋甲胆碱，是一种白色极易吸湿的晶体，带有淡的死鱼气味，其分子式为c8h18clno2。可激动m胆碱受体，对心血管系统的选择性较强，对胃肠道及膀胱平滑肌的作用较弱，它也可收缩支气管平滑肌，使支气管分泌增加。在体内受胆碱酯酶的灭活较慢，故作用较持久，主要用于房性心动过速，也可用于外周血管痉挛性疾病，如雷诺病及血栓闭塞性脉管炎等。氯化乙酰甲胆碱对水分非常敏感，容易吸湿结块，不利于储存，并且结块后硬度较大，不利于后续的制剂生产，临床中也由于配制吸入溶液需要一定的配制时间而导致药品结块无法配制等，开发一种稳定的氯化乙酰甲胆碱新晶型是该品种能够广泛应用需要亟待解决的问题。有鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：本发明的第一目的在于提供一种氯化乙酰甲胆碱新晶型，以解决现有技术中存在的氯化乙酰甲胆碱易吸湿结块的技术问题。本发明的第二目的在于提供氯化乙酰甲胆碱新晶型的制备方法，所述制备方法操作简便，收率高，制备得到的氯化乙酰甲胆碱新晶型颗粒均匀，不易结块，利于储存和后续制剂的生产。一种氯化乙酰甲胆碱新晶型(晶型i)，所述新晶型的x射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在32.68°、33.90°和43.08°处有特征峰。进一步的，所述氯化乙酰甲胆碱新晶型的x射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在11.11°、12.93°、14.20°、15.46°、16.31°、16.60°、17.58°、18.39°、19.86°、20.15°、20.52°、22.89°、23.99°、25.02°、25.74°、26.08°、26.81°、27.63°、28.73°、29.33°、30.51°、31.03°、32.68°、33.90°和43.08°处有特征峰。进一步的，所述氯化乙酰甲胆碱新晶型的dsc曲线中，在155.9±4℃和171.6±4℃有特征吸收峰。本发明所述的氯化乙酰甲胆碱新晶型相对于传统的晶型，新晶型呈片状，不易吸湿结块，颗粒度均匀，无需粉碎即可直接进行粉末灌装等，有利于储存以及后续制剂的生产。本发明还提供了一种所述氯化乙酰甲胆碱新晶型的制备方法，包括如下步骤：(a)氯化乙酰甲胆碱粗品与乙醇混合，加热至60-75℃，使氯化乙酰甲胆碱粗品溶解，加入乙酸乙酯a，过滤收集滤液；(b)冷却滤液，加入乙酸乙酯b，过滤，收集滤饼，干燥，得到所述氯化乙酰甲胆碱新晶型。本发明所述的氯化乙酰甲胆碱新晶型的制备方法，操作简单，重复性好。优选的，所述氯化乙酰甲胆碱粗品与乙醇的用量比例为1g﹕(0.6-1.2)ml，优选为1g﹕(0.8-1.2)ml，更优选为1g﹕1ml。采用上述用量比，能够在保证氯化乙酰甲胆碱粗品充分溶解的同时，配合加入乙酸乙酯的量，促进氯化乙酰甲胆碱新晶型的形成，提高新晶型的产率。优选的，所述乙酸乙酯a与乙醇的体积比为(2-5)﹕1，优选为(3-5)﹕1，更优选为4﹕1。优选的，所述乙酸乙酯a和乙酸乙酯b的总量与乙醇的体积比为(12-21)﹕1，优选为(12-18)﹕1，更优选为15﹕1。各步骤采用特定用量的乙酸乙酯，有利于促进氯化乙酰甲胆碱新晶型的形成和析出，从而提高新晶型的产率和纯度。优选的，所述干燥的温度为40-120℃，优选为80℃。更优选的，所述干燥包括烘干，优选真空烘干。进一步优选的，所述干燥的时间为2-4h。优选的，所述步骤(b)中，冷却滤液至室温。所述室温是指25±5℃。在冷却至室温后，配合特定量的乙酸乙酯，能够促进氯化乙酰甲胆碱新晶型的析出，同时室温温控可控性好，操作方便。优选的，所述步骤(b)中，冷却滤液至42-63℃，加入晶种，随后冷却至室温，再加入乙酸乙酯b。更优选的，所述步骤(b)中，冷却滤液至50-55℃，加入晶种，随后冷却至室温，再加入乙酸乙酯b。进一步优选的，所述步骤(b)中，冷却滤液至50℃，加入晶种，随后冷却至室温，再加入乙酸乙酯b。其中，所述晶种是指氯化乙酰甲胆碱新晶型的晶种。在42-63℃范围内，加入晶种，形成晶核，加快和促进与其晶型相同的氯化乙酰甲胆碱新晶型的生长。优选的，加入的晶种的质量占氯化乙酰甲胆碱粗品的质量的0.1％-0.5％，优选为0.2％。在上述晶种添加量范围内，兼顾了新晶型的生长以及新晶型的纯度。优选的，步骤(b)中，过滤后，将滤饼打浆洗涤，收集滤饼。本发明还提供了另一种所述氯化乙酰甲胆碱晶型的制备方法，包括如下步骤：氯化乙酰甲胆碱粗品热溶解于转晶溶剂中，降至室温，过滤收集滤饼，干燥，即得所述氯化乙酰甲胆碱新晶型。优选的，所述转晶溶剂包括丙酮。更优选的，将氯化乙酰甲胆碱粗品热溶解于转晶溶剂中，搅拌4-8h，优选4h。优选的，所述氯化乙酰甲胆碱粗品与转晶溶剂的用量比例为1g﹕(6-20)ml，优选为1g﹕(8-18)ml，更优选为1g﹕15ml。优选的，所述热溶解的温度为38-60℃，优选为40-56℃，更优选为56℃。优选的，所述降至室温包括：室温搅拌自然降温至室温。优选的，所述干燥的温度为40-120℃，优选为80℃。更优选的，所述干燥包括烘干，优选真空烘干。进一步优选的，所述干燥的时间为2-4h。本发明还提供了另一种所述氯化乙酰甲胆碱晶型的制备方法，包括如下步骤：氯化乙酰甲胆碱粗品热溶解于溶剂中，过滤收集滤液，滤液降温后过滤，收集滤饼，干燥，即得所述氯化乙酰甲胆碱新晶型。优选的，所述溶剂包括乙腈和乙酸乙酯。更优选的，所述乙腈和乙酸乙酯的体积比为(0.8-4)﹕1，优选为(1-3)﹕1，更优选为2﹕1。优选的，所述氯化乙酰甲胆碱粗品与溶剂的用量比例为1g﹕(5.4-15)ml，优选为1g﹕(6-12)ml，更优选为1g﹕9ml。优选的，所述热溶解的温度为50-80℃，优选为55-76℃，更优选为76℃。优选的，所述滤液降温至2-30℃后过滤，优选降温至5-25℃后过滤，更优选降温至15℃后过滤。优选的，所述干燥的温度为40-120℃，优选为80℃。更优选的，所述干燥包括烘干，优选真空烘干。进一步优选的，所述干燥的时间为2-4h。与现有技术相比，本发明的有益效果为：(1)本发明所述的氯化乙酰甲胆碱新晶型呈片状，不易吸湿结块，颗粒度均匀，无需粉碎即可直接进行粉末灌装等，有利于储存以及后续制剂的生产；(2)本发明所述的氯化乙酰甲胆碱新晶型的制备方法，操作简单，重复性好；(3)本发明所述的氯化乙酰甲胆碱新晶型的制备方法通过调控各步骤具体工艺参数，有效提高氯化乙酰甲胆碱新晶型的产率和纯度。附图说明为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本发明实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱新晶型的x射线粉末衍射图谱；图2为本发明实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱新晶型的dsc图谱；图3为本发明实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱新晶型的显微镜照片；图4为本发明实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱新晶型的显微镜照片；图5为本发明实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱新晶型的显微镜照片；图6为比较例1的氯化乙酰甲胆碱粗品的x射线粉末衍射图谱；图7为比较例1的氯化乙酰甲胆碱粗品的dsc图谱；图8为本发明氯化乙酰甲胆碱新晶型0天加速试验的有关物质图谱(具体数据见表3)；图9为本发明氯化乙酰甲胆碱新晶型6个月加速试验的有关物质图谱(具体数据见表4)。具体实施方式下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。本发明提供了一种氯化乙酰甲胆碱新晶型，所述新晶型的x射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在32.68°、33.90°和43.08°处有特征峰。在本发明一优选实施方式中，所述氯化乙酰甲胆碱新晶型的x射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在11.11°、12.93°、14.20°、15.46°、16.31°、16.60°、17.58°、18.39°、19.86°、20.15°、20.52°、22.89°、23.99°、25.02°、25.74°、26.08°、26.81°、27.63°、28.73°、29.33°、30.51°、31.03°、32.68°、33.90°和43.08°处有特征峰。在本发明一优选实施方式中，所述氯化乙酰甲胆碱新晶型的dsc曲线中，在155.9±4℃和171.6±4℃有特征吸收峰。本发明还提供了一种所述氯化乙酰甲胆碱新晶型的制备方法，包括如下步骤：(a)氯化乙酰甲胆碱粗品与乙醇混合，加热至60-75℃，使氯化乙酰甲胆碱粗品溶解，加入乙酸乙酯a，过滤收集滤液；(b)冷却滤液，加入乙酸乙酯b，过滤，收集滤饼，干燥，得到所述氯化乙酰甲胆碱新晶型。在本发明一优选实施方式中，所述氯化乙酰甲胆碱粗品与乙醇的用量比例为1g﹕(0.6-1.2)ml，优选为1g﹕(0.8-1.2)ml，更优选为1g﹕1ml。在本发明一优选实施方式中，所述乙酸乙酯a与乙醇的体积比为(2-5)﹕1，优选为(3-5)﹕1，更优选为4﹕1。在本发明一优选实施方式中，所述乙酸乙酯a和乙酸乙酯b的总量与乙醇的体积比为(12-21)﹕1，优选为(12-18)﹕1，更优选为15﹕1。在本发明一优选实施方式中，所述干燥的温度为40-120℃，优选为80℃。更优选的，所述干燥包括烘干，优选真空烘干。进一步优选的，所述干燥的时间为2-4h。在本发明一优选实施方式中，所述步骤(b)中，冷却滤液至室温。所述室温是指25±5℃。在本发明一优选实施方式中，所述步骤(b)中，冷却滤液至42-63℃，加入晶种，随后冷却至室温，再加入乙酸乙酯b。更优选的，所述步骤(b)中，冷却滤液至50-55℃，加入晶种，随后冷却至室温，再加入乙酸乙酯b。进一步优选的，所述步骤(b)中，冷却滤液至50℃，加入晶种，随后冷却至室温，再加入乙酸乙酯b。其中，所述晶种是指氯化乙酰甲胆碱新晶型的晶种。在本发明一优选实施方式中，加入的晶种的质量占氯化乙酰甲胆碱粗品的质量的0.1％-0.5％，优选为0.2％。在本发明一优选实施方式中，步骤(b)中，过滤后，将滤饼打浆洗涤，收集滤饼。本发明还提供了另一种所述氯化乙酰甲胆碱晶型的制备方法，包括如下步骤：氯化乙酰甲胆碱粗品热溶解于转晶溶剂中，降至室温，过滤收集滤饼，干燥，即得所述氯化乙酰甲胆碱新晶型。在本发明一优选实施方式中，所述转晶溶剂包括丙酮。更优选的，将氯化乙酰甲胆碱粗品热溶解于转晶溶剂中，搅拌4-8h，优选4h。在本发明一优选实施方式中，所述氯化乙酰甲胆碱粗品与转晶溶剂的用量比例为1g﹕(6-20)ml，优选为1g﹕(8-18)ml，更优选为1g﹕15ml。在本发明一优选实施方式中，所述热溶解的温度为38-60℃，优选为40-56℃，更优选为56℃。在本发明一优选实施方式中，所述降至室温包括：室温搅拌自然降温至室温。在本发明一优选实施方式中，所述干燥的温度为40-120℃，优选为80℃。更优选的，所述干燥包括烘干，优选真空烘干。进一步优选的，所述干燥的时间为2-4h。本发明还提供了另一种所述氯化乙酰甲胆碱晶型的制备方法，包括如下步骤：氯化乙酰甲胆碱粗品热溶解于溶剂中，过滤收集滤液，滤液降温后过滤，收集滤饼，干燥，即得所述氯化乙酰甲胆碱新晶型。在本发明一优选实施方式中，所述溶剂包括乙腈和乙酸乙酯。更优选的，所述乙腈和乙酸乙酯的体积比为(0.8-4)﹕1，优选为(1-3)﹕1，更优选为2﹕1。在本发明一优选实施方式中，所述氯化乙酰甲胆碱粗品与溶剂的用量比例为1g﹕(5.4-15)ml，优选为1g﹕(6-12)ml，更优选为1g﹕9ml。在本发明一优选实施方式中，所述热溶解的温度为50-80℃，优选为55-76℃，更优选为76℃。在本发明一优选实施方式中，滤液降温至2-30℃后过滤，优选降温至5-25℃后过滤，更优选降温至15℃后过滤。在本发明一优选实施方式中，所述干燥的温度为40-120℃，优选为80℃。更优选的，所述干燥包括烘干，优选真空烘干。进一步优选的，所述干燥的时间为2-4h。实施例1本实施例所述的氯化乙酰甲胆碱新晶型的制备方法，步骤如下：第一组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品200g，加入容器中，再加入无水乙醇240ml，加热至68℃，搅拌使氯化乙酰甲胆碱粗品溶解，向其中滴加乙酸乙酯a1200ml，滴毕后保持温度在68℃，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)中得到的滤液冷却至室温约25℃，向其中滴加乙酸乙酯b1680ml，滴毕后室温搅拌1h，过滤，将滤饼用150ml乙酸乙酯打浆洗涤2次，然后再过滤收集滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于40℃干燥4h，得到161g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为81％。第二组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品200g，加入容器中，再加入无水乙醇160ml，加热至68℃，搅拌使氯化乙酰甲胆碱粗品溶解，向其中滴加乙酸乙酯a480ml，滴毕后保持温度在68℃，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)中得到的滤液冷却至室温约25℃，向其中滴加乙酸乙酯b2400ml，滴毕后室温搅拌1h，过滤，将滤饼用150ml乙酸乙酯打浆洗涤2次，然后再过滤收集滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于80℃干燥3h，得到173g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为87％。第三组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品200g，加入容器中，再加入无水乙醇200ml，加热至68℃，搅拌使氯化乙酰甲胆碱粗品溶解，向其中滴加乙酸乙酯a800ml，滴毕后保持温度在68℃，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)中得到的滤液冷却至室温约25℃，向其中滴加乙酸乙酯b2200ml，滴毕后室温搅拌1h，过滤，将滤饼用150ml乙酸乙酯打浆洗涤2次，然后再过滤收集滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于120℃干燥3h，得到184g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为92％。第四组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品200g，加入容器中，再加入无水乙醇120ml，加热至68℃，搅拌使氯化乙酰甲胆碱粗品溶解，向其中滴加乙酸乙酯a240ml，滴毕后保持温度在68℃，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)中得到的滤液冷却至室温约25℃，向其中滴加乙酸乙酯b2280ml，滴毕后室温搅拌1h，过滤，将滤饼用150ml乙酸乙酯打浆洗涤2次，然后再过滤收集滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于120℃干燥3h，得到154g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为77％。实施例2本实施例所述的氯化乙酰甲胆碱新晶型的制备方法，步骤如下：第一组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品400g，加入容器中，再加入无水乙醇480ml，加热至68℃，搅拌使氯化乙酰甲胆碱粗品溶解，向其中滴加乙酸乙酯a2400ml，滴毕后保持温度在68℃，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)中得到的滤液在搅拌条件下冷却至42℃，加入氯化乙酰甲胆碱晶型i的晶种0.8g，随后继续冷却至室温约25℃，向其中滴加乙酸乙酯b3360ml，滴毕后室温搅拌1h，过滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆洗涤2次，然后再过滤收集滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于40℃干燥4h，得到321g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为80％。第二组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品400g，加入容器中，再加入无水乙醇400ml，加热至68℃，搅拌使氯化乙酰甲胆碱粗品溶解，向其中滴加乙酸乙酯a1200ml，滴毕后保持温度在68℃，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)中得到的滤液在搅拌条件下冷却至50℃，加入氯化乙酰甲胆碱晶型i的晶种2g，随后继续冷却至室温约25℃，向其中滴加乙酸乙酯b6000ml，滴毕后室温搅拌1h，过滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆洗涤2次，然后再过滤收集滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于80℃干燥3h，得到338g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为85％。第三组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品400g，加入容器中，再加入无水乙醇320ml，加热至68℃，搅拌使氯化乙酰甲胆碱粗品溶解，向其中滴加乙酸乙酯a1280ml，滴毕后保持温度在68℃，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)中得到的滤液在搅拌条件下冷却至55℃，加入氯化乙酰甲胆碱晶型i的晶种0.4g，随后继续冷却至室温约25℃，向其中滴加乙酸乙酯b3520ml，滴毕后室温搅拌1h，过滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆洗涤2次，然后再过滤收集滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于120℃干燥3h，得到346g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为87％。第四组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品400g，加入容器中，再加入无水乙醇320ml，加热至68℃，搅拌使氯化乙酰甲胆碱粗品溶解，向其中滴加乙酸乙酯a1280ml，滴毕后保持温度在68℃，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)中得到的滤液在搅拌条件下冷却至63℃，加入氯化乙酰甲胆碱晶型i的晶种0.8g，随后继续冷却至室温约25℃，向其中滴加乙酸乙酯b3520ml，滴毕后室温搅拌1h，过滤，将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆洗涤2次，然后再过滤收集滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于120℃干燥3h，得到288g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为72％。实施例3本实施例所述的氯化乙酰甲胆碱晶型i的制备方法，步骤如下：第一组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品50g，加入容器中，向其中加入丙酮750ml，在搅拌条件下，加热至40℃，搅拌8h；(b)然后于室温条件下搅拌使液体降至室温，过滤，滤饼用200ml丙酮淋洗2次，将滤饼置于真空干燥箱中，于40℃干燥3h，得到48g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为96％。第二组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品50g，加入容器中，向其中加入丙酮400ml，在搅拌条件下，加热至56℃，搅拌回流4h；(b)然后于室温条件下搅拌使液体降至室温，过滤，滤饼用200ml丙酮淋洗2次，将滤饼置于真空干燥箱中，于120℃干燥2h，得到49.3g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为98.6％。第三组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品50g，加入容器中，向其中加入丙酮900ml，在搅拌条件下，加热至50℃，搅拌6h；(b)然后于室温条件下搅拌使液体降至室温，过滤，滤饼用200ml丙酮淋洗2次，将滤饼置于真空干燥箱中，于80℃干燥2h，得到48g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为96％。第四组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品50g，加入容器中，向其中加入丙酮300ml，在搅拌条件下，加热至60℃，搅拌4h；(b)然后于室温条件下搅拌使液体降至室温，过滤，滤饼用200ml丙酮淋洗2次，将滤饼置于真空干燥箱中，于80℃干燥2h，得到41.5g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为83％。第五组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品50g，加入容器中，向其中加入丙酮1000ml，在搅拌条件下，加热至38℃，搅拌4h；(b)然后于室温条件下搅拌使液体降至室温，过滤，滤饼用200ml丙酮淋洗2次，将滤饼置于真空干燥箱中，于80℃干燥2h，得到42.5g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为85％。实施例4本实施例所述的氯化乙酰甲胆碱晶型i的制备方法，步骤如下：第一组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品400g，加入容器中，向其中加入无水乙腈1200ml和乙酸乙酯1200ml，加热升温至76℃使固体全部溶解，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)得到的滤液降温，降至25℃后过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于40℃干燥3h，得到340g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为85％。第二组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品400g，加入容器中，向其中加入无水乙腈2400ml和乙酸乙酯1200ml，加热升温至65℃使固体全部溶解，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)得到的滤液降温，降至15℃后过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于80℃干燥3h，得到337g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为84％。第三组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品400g，加入容器中，向其中加入无水乙腈3600ml和乙酸乙酯1200ml，加热升温至55℃使固体全部溶解，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)得到的滤液降温，降至5℃后过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于120℃干燥3h，得到328g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为82％。第四组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品400g，加入容器中，向其中加入无水乙腈960ml和乙酸乙酯1200ml，加热升温至50℃使固体全部溶解，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)得到的滤液降温，降至2℃后过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于120℃干燥3h，得到300g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为75％。第五组：(a)称取氯化乙酰甲胆碱粗品400g，加入容器中，向其中加入无水乙腈4800ml和乙酸乙酯1200ml，加热升温至80℃使固体全部溶解，过滤收集滤液；(b)将步骤(a)得到的滤液降温，降至30℃后过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于120℃干燥3h，得到288g所述氯化乙酰甲胆碱新晶型，即晶型i，收率为72％。比较例1以氯化乙酰甲胆碱粗品作为比较例。实验例1为了对比说明本发明制备得到的氯化乙酰甲胆碱晶型i不同于传统的氯化乙酰甲胆碱粗品的晶型，对各实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱晶型i和氯化乙酰甲胆碱粗品使用cu-kα射线测量x射线粉末衍射图谱以及dsc图谱，图谱分别如图1和图6以及图2和图7所示，具体特征显示峰位如表1所示，特征吸收峰位如表2所示。表1氯化乙酰甲胆碱晶型i和氯化乙酰甲胆碱粗品的特征显示峰表2氯化乙酰甲胆碱晶型i和氯化乙酰甲胆碱粗品的特征吸收峰组别特征吸收峰位氯化乙酰甲胆碱晶型i155.86℃；171.55℃氯化乙酰甲胆碱粗品154.72℃；171.26℃实验例2为了进一步对比说明本发明制备得到的氯化乙酰甲胆碱晶型i相较于比较例1的传统的氯化乙酰甲胆碱的晶型的颗粒度的均匀性和储存性能，对本发明实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱晶型i的结晶均匀性在显微镜下进行观察，具体见图3-5。从图3-5中可知，本发明所述的氯化乙酰甲胆碱晶型i呈片状，而在比较例1的传统的氯化乙酰甲胆碱中不能观察到片状结构。由于氯化乙酰甲胆碱晶型i的片状的形状使得晶型i颗粒度更加均匀，不易结块，利于储存和后续的制剂生产。为了进一步验证本发明的氯化乙酰甲胆碱晶型i相较于比较例1的传统的氯化乙酰甲胆碱的晶型的稳定性差异，对氯化乙酰甲胆碱晶型i与比较例1的传统的氯化乙酰甲胆碱的晶型样品进行加速试验，试验方法和测试结果如下：于40±2℃、75％rh±5％的条件下进行加速试验，在0天和6个月后分别通过hplc进行测试：本发明的晶型i在0天时的有关物质测试结果如表3和图8所示：表3晶型i在加速试验0天时的测试结果本发明的晶型i在加速试验6个月时的有关物质测试结果如表4和图9所示：表4晶型i在加速试验6个月时的测试结果从上述测试结果可知，在进行加速试验时，乙酰甲胆碱的含量为99.973％，经过6个月的加速试验，乙酰甲胆碱的含量为99.974％，有效含量未发生变化，该晶型极其稳定。比较例1的传统的氯化乙酰甲胆碱晶型的在同样条件下加速试验结果如表5所示。表5比较例1的氯化乙酰甲胆碱晶型在加速试验6个月时的测试结果加速试验时间保留时间/min氯化乙酰甲胆碱含量％0天26.45199.6786个月26.60282.123从表5中可知，比较例1的晶型经过6个月的加速试验，有效含量大幅下降。最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。当前第1页1 2 3