本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种拉氧头孢7位侧链的合成方法。
背景技术：
拉氧头孢是一种新型半合成β-内酰胺类广谱抗生素，对β-内酰胺酶稳定性极高，对耐青霉酶的菌株和耐头孢菌素的革兰阴性菌都具有抗菌作用。近年来的需求量在逐年增加，使得它的化学合成方法不断被人们所创新。
目前，7位侧链中间体的合成通常采用以下2种途径
路线1：以对羟基苯乙酸甲酯为起始原料,通过和碳酸二甲酯缩合、对甲氧苄氯对酚羟基进行烃化,保护酚羟基、碱性条件下部分水解丙二酸甲酯衍生物,得到设计的中间体。
路线2:以对羟基苯乙酸甲酯为起始原料,首先用对甲氧苄氯烃化保护酚羟基、和碳酸二甲酯缩合、碱性条件下部分水解,得目标物。
比较上述两种合成路线可见,合成的工艺条件并没有显著性差异,但在试验过程中,路线2中的中间体1熔点较低,不易结晶纯化,所以通常选择路线1作为合成路线。
中国发明专利申请cn102718656a公开以对甲氧基氯苄为起始原料，碳酸钾为催化剂，dmf为溶剂，反应后加冰水析出产品，此合成方法的缺点为dmf回收利用困难，能耗大和大量的废水，产品纯度也不高，需要重新结晶才能继续反应。拉氧头孢7-侧链化学合成法一般以对甲氧基苄醇为起始原料，羟甲基经与二氯亚砜或氯化氢(溴化氢)卤代反应成对甲氧基氯(溴)苄，再进行下一步的酯化和醚化的反应。在文献chaudhari,sachins.synlett,1999中有提及采用氯化亚砜制备对甲氧基氯苄，收率也比较高，但存在反应设备要求高、不易控制反应、废气污染严重等问题。而文献elbert.journaloflabelledcompoundsandradiopharmaceuticals1994中采用氯化氢(20％)制备对甲氧基氯苄，反应条件温和，但是存在产生大量废酸水的环保问题。同时对甲氧基氯苄很不稳定，易发生苄基的二聚反应，对拉氧头孢7-侧链化学合成后续反应有一定的影响。美国专利us4337079公开对拉氧头孢7-侧链的化学合成法，其中以对甲氧基氯苄为起始原料，与对羟基苯乙酸的酯化和醚化反应，丙酮为溶剂，在碳酸氢钾为碱性催化剂条件下制备得到4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯，专利中产物4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯纯度不高，收率低，且有大量碳酸氢钾废渣产生，反应时间长，能耗大，不利于大规模生产。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明提供了一种拉氧头孢7位侧链的合成方法，目的在于针对现有技术的不足，提供一种合成拉氧头孢7位侧链的一锅法合成方法，大幅度减少了溶剂的使用，避免了产生大量废酸水、碱性废渣的环保问题，同时降低了能耗，增加产品的收率以及纯度。
本发明提供一种拉氧头孢7位侧链的合成方法，包括如下步骤：
1）向反应器中加入甲苯与丙酮混合液、对羟基苯乙酸、缚酸剂、相转移催化剂以及对甲氧基苯甲酸苄氯反应完全；
2）向步骤1）所得反应液中加入强碱催化剂调节溶液ph值＞13，并在-50℃~-55℃通入二氧化碳，浓缩、结晶即得产品；
其中，所述混合液中甲苯与丙酮的体积比为1:4-1:0.25，所述对羟基乙酸的质量与所述混合液的体积之比为0.6:1-0.7:1，所述对羟基乙酸与甲氧基苯甲酸苄氯质量比为0.6：1-0.8:1。
进一步的，所述缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种以上。
进一步的，所述相转移催化剂包括聚醚类催化剂、环状冠醚类催化剂、季铵盐催化剂、叔胺催化剂、季铵碱催化剂中的一种以上。
进一步的，所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、聚乙二醇、十六烷基三甲基溴化铵中的一种以上。
进一步的，所述强碱催化为有机金属锂化合物、格氏试剂、烷基铜锂中的一种以上。
进一步的，所述有机金属锂化合物包括丁基锂，二异丙基氨锂，苄基锂中的一种以上。
进一步的，所述反应的温度为60-80℃。
进一步的，所述方法还包括在反应过程中进行搅拌的步骤，所述搅拌的速度为400-500r/min。
进一步的，所述反应完全具体为反应液中对羟基苯乙酸残留＜3g/l。
进一步的，所述方法在反应条件还包括氮气保护条件。
本发明的拉氧头孢合成的关键中间体拉氧头孢侧链的合成方法。首先以对羟基苯乙酸和对甲氧基氯化苄在相转移催化剂存在下在混合溶剂中反应得到对(对甲氧基)苄氧基苯乙酸(对甲氧基)苄酯，然后使用强碱做催化剂，反应生成相应的负离子，进而与二氧化碳反应得到拉氧头孢7-位侧链。合成的第一步引入相转移催化剂大大降低了碘化钠的用量，提高了产物的收率，同时改进了侧链的分离。所述的溶剂可以是回收套用的母液。回收套用的母液，先去除水分再使用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明提供的方法，省略了现有的苄酯分离步骤，快速简便、产物纯度高。
2、本发明的合成方法，操作简单，成本低，产能大幅度提高，收率提高，摩尔收率达到92%以上，所的产品纯度较高，达到99%以上，取得令人惊喜技术效果。
3、本发明的方法通过强碱性催化剂与搅拌速度、温度等相互协调配合，使反应碱性均匀分散，大幅度提高反应的收率和纯度。
实施例1
氮气保护下，向洁净的反应瓶中，依次加入200ml丙酮800ml甲苯，63g对羟基苯乙酸，43.5g碳酸钾，1.3g四丁基溴化铵，95g对甲氧基苯甲酸苄氯，在65℃下以速度为400r/min搅拌反应5小时，并取样检测对羟基苯乙酸残留为2.9g/l。加入3.4g苄基锂，溶液ph=13，-50℃通入二氧化碳，浓缩，结晶得白色产品，以对羟基苯乙酸计算收率92%，纯度99.5%。
实施例2
氮气保护下，向洁净的反应瓶中，依次加入300ml丙酮700ml甲苯，63g对羟基苯乙酸，40g碳酸氢钠，2g聚乙二醇，95g对甲氧基苯甲酸苄氯，，在50℃下以速度为460r/min搅拌反应6小时，并取样检测对羟基苯乙酸残留为2.9g/l。加入8g二异丙基氨锂，溶液ph=13，-55℃通入二氧化碳，浓缩，结晶得白色产品，以对羟基苯乙酸计算收率93%，纯度99.6%。
实施例3
氮气保护下，向洁净的反应瓶中，依次加入500ml丙酮500ml甲苯，63g对羟基苯乙酸，46g碳酸氢钾，4g十六烷基三甲基溴化铵，95g对甲氧基苯甲酸苄氯，在70℃下以速度为500r/min搅拌反应5小时，并取样检测对羟基苯乙酸残留为2.7g/l。加入6g丁基锂，溶液ph=14，-53℃通入二氧化碳，浓缩，结晶得白色产品180.7g，以对羟基苯乙酸计算收率95%，纯度99.6%。
实施例4
氮气保护下，向洁净的反应瓶中，依次加入800ml丙酮200ml甲苯，63g对羟基苯乙酸，46g碳酸氢钾，4g十六烷基三甲基溴化铵，95g对甲氧基苯甲酸苄氯，在70℃下以速度为440r/min搅拌反应5小时，并取样检测对羟基苯乙酸残留为2.7g/l。加入6g丁基锂，溶液ph=14，-53℃通入二氧化碳，浓缩，结晶得白色产品,以对羟基苯乙酸计算收率92%，纯度99.8%。
对比例1
氮气保护下，向洁净的反应瓶中，依次加入1000ml丙酮，63g对羟基苯乙酸，43.5g碳酸钾，1.3g四丁基溴化铵，95g对甲氧基苯甲酸苄氯，在65℃下以速度为400r/min搅拌反应5小时，并取样检测对羟基苯乙酸残留为2.9g/l。加入3.4g苄基锂，溶液ph=13，-50℃通入二氧化碳，浓缩，结晶得白色产品，以对羟基苯乙酸计算收率85%，纯度97.5%。
对比例2
氮气保护下，向洁净的反应瓶中，依次加入800ml丙酮200ml甲苯，63g对羟基苯乙酸，46g碳酸氢钾，4g十六烷基三甲基溴化铵，95g对甲氧基苯甲酸苄氯，在70℃下以速度为440r/min搅拌反应5小时，并取样检测对羟基苯乙酸残留为2.7g/l。加入6g丁基锂，溶液ph=10，-53℃通入二氧化碳，浓缩，结晶得白色产品,以对羟基苯乙酸计算收率89%，纯度97.8%。
对比例3
氮气保护下，向洁净的反应瓶中，依次加入500ml丙酮500ml甲苯，63g对羟基苯乙酸，46g碳酸氢钾，4g十六烷基三甲基溴化铵，95g对甲氧基苯甲酸苄氯，在90℃下以速度为200r/min搅拌反应5小时，并取样检测对羟基苯乙酸残留为2.7g/l。加入6g丁基锂，溶液ph=14，-53℃通入二氧化碳，浓缩，以对羟基苯乙酸计算收率89%，纯度95.6%。
以上所述实例例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。