一种吡啶并茚类化合物的制备方法与流程

背景技术：

吡啶类衍生物广泛应用在人类的生产生活中，吡啶是一类优势的含氮杂环骨架，这类化合物不仅是有机合成中重要原料或配体，而且还存在于许多天然产物和具有生理活性化合物中，例如在维他命b3(nicotinamide)，匹格列酮(pigolitazao)，硝苯地平(nifedipine)，艾美拉唑(esomeprazole)，氯吡硫磷(chlorpyrifos)等一些常见的药物中均含有吡啶及其衍生物的骨架。吡啶衍生物在功能材料等领域也有重要应用，例如，高性能有机发光器件的重要组成部分b3pypb就是包含多个吡啶环的化合物。

而吡啶并茚类化合物更是具有优秀的物理和生物性质而被作为医药材料分子的核心骨架，如菲啰啉(1,10-phenanthroline)都是人们熟知的有机和无机合成的重要配体，对加速有机合成反应起着举足轻重的作用。早期，吡啶类化合物主要是依靠胺和羰基化合物的缩合反应来构建，但是该类传统方法的产率普遍偏低，并且产物的多样性也受到限制。其中，鉴于过渡金属催化的碳氢键活化的发展，人们已经发展一些直接使用未经官能团化的烃类的碳氢键作为底物，实现了烃类碳氢键与末端烯烃的氧化heck反应(oxidativeheckreaction)来直接构建烯烃衍生物。近些年来，茂族金属催化剂如五甲基环戊二烯基三价铑和三价铱催化的碳氢键活化也实现了芳烃碳氢键的氧化heck反应，构建了各类含氮、含氧类杂环化合物。尽管氧化heck反应取得了长足的发展，其成键模式和产物类型还需要进一步反应，比如通过串联反应来丰富成键的多样性、以及产物的类型。

因此，设计新型的底物与偶联的组合，通过串联反应来实现吡啶并茚类化合物的制备成为了本领域技术人员亟待解决的技术问题。

技术实现要素：

本发明提供了一种吡啶并茚类化合物的制备方法，可以设计新型的底物与偶联的组合，通过串联反应实现了吡啶并茚类化合物的制备。

本发明提供了一种吡啶并茚类化合物的制备方法，将式ii所示的芳基亚胺酯类化合物或式ii’所示邻位醚基的芳基亚胺酯类化合物与式iii所示α，β-不饱和羰基化合物进行反应，得到式i所示吡啶并茚类化合物；

r¹和r²为氢、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、苯基、酯基、羰基、氨基、硝基、氰基、砜基、(-chm(ch2)n)、环烃基、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、萘、菲、蒽或酰基，其中，m和n均为≥1的整数。

优选地，所述反应具体包括，将式ii所示化合物或ii’所示化合物、式iii所示化合物、催化剂及氧化剂加入到惰性溶剂中反应得到式i所示化合物；

所述催化剂包括五甲基环戊二级氯化铑二聚体、五甲基环戊二烯氯化铱二聚体和三乙腈-五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体中的一种或多种；

所述氧化剂包括一价银盐，如醋酸银、碳酸银、三氟磺酸银、硝酸银；二价铜盐如醋酸铜、硝酸铜、卤化铜；三价铁如三卤化铁和硝酸铁中的一种或多种。

优选地，还包括添加剂；

所述反应具体包括：将所述式ii所示化合物或所述式ii’所示化合物、所述催化剂、所述氧化剂、所述添加剂与所述式iii所示化合物加入到惰性溶剂中反应得到所述式i所示化合物；

所述添加剂包括六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银和醋酸钠中的一种或多种。

优选地，所述惰性溶剂包括甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n’-二甲基甲酰胺、n,n’-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇和水中的一种或多种。

优选地，所述催化剂与所述式ii所示化合物或所述式ii’所示化合物的摩尔比为0.01～0.5。

优选地，所述式ii所示化合物或所述式ii’所示化合物与所述式iii所示化合物的摩尔比为1:1～1:3。

优选地，所述反应的温度为80℃～120℃。

本发明提供的制备方法结合heck反应的优势，使用简单易得的烃类碳氢键底物，通过碳氢键活化启动的串联反应，一锅法实现碳氢键活化、氧化heck反应、脱羰基heck反应、分子内醛-胺缩合反应，达到吡啶稠环分子骨架的快速构建；进一步地，我们还实现多重稠环并吡啶类分子的简捷合成，为其在生物医药以及材料领域的应用提供价值。本发明提供的方法原料简单易得，操作简单(一锅法合成)，底物适用广(多种易转化的官能团、杂环分子均可兼容)、区域选择性好(反应只在芳基亚胺酸酯的邻位发生)，化学选择性好(碳氢键优于碳卤键、碳-磺酸酯)，符合可持续化学的发展要求。值得一提的是，当芳基亚胺酸酯的邻位是醚基团时，该反应发生连续的碳-氢键活化、氧化heck反应、醚键碳-氧键的活化、脱羰基heck反应、缩合反应的串联反应，得到吡啶稠环化合物。因此，本发明提供的制备方法不仅具有在生物医药、材料领域有价值的吡啶并茚类化合物；同时实现了醚的活化，这也对自然界广泛存在的代谢产物醚类衍生物，如木质素及其衍生物的高效转化也提供了备选策略。本发明实施例提供的制备方法可以兼容稠环类底物，如萘基、芳基碳-溴键、ots基团、氨基、三氟甲基和杂环化合物吲哚，从而实现多重稠环取代的吡啶衍生物的简单高效的构建，为其在生物、材料领域内的应用提供基础。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。

图1为本发明实施例1的核磁共振氢谱图；

图2为本发明实施例1的¹³c核磁共振谱；

图3为本发明实施例2的核磁共振氢谱图；

图4为本发明实施例2的¹³c核磁共振谱；

图5为本发明实施例3的核磁共振氢谱图；

图6为本发明实施例3的¹³c核磁共振谱；

图7为本发明实施例4的核磁共振氢谱图；

图8为本发明实施例4的¹³c核磁共振谱；

图9为本发明实施例5的核磁共振氢谱图；

图10为本发明实施例5的¹³c核磁共振谱；

图11为本发明实施例6的核磁共振氢谱图；

图12为本发明实施例6的19f+nm谱；

图13为本发明实施例6的核磁共振氢谱图；

图14为本发明实施例7的¹³c核磁共振谱；

图15为本发明实施例7的核磁共振氢谱图；

图16为本发明实施例8的¹³c核磁共振谱；

图17为本发明实施例8的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

本发明实施例提供了一种吡啶并茚类化合物的制备方法，可以设计新型的底物与偶联的组合，通过串联反应实现了吡啶并茚类化合物的制备。

为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

以下就本发明实施例提供的一种吡啶并茚类化合物的制备方法作进一步说明。

实施例1

在一个大气压空气氛围下，向15mlschlenk反应管中依次加入苯甲亚胺酸乙酯化合物ii(30.0mg,0.20mmol)，丙烯醛iii(30μl,0.50mmol)，催化剂[cp*rh(ch3cn)3cl2]2(2.0mg,0.002mmol)，醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(dce,1ml)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比10：1，得到产物5h-茚[1,2-b]并吡啶(i)，产物为浅黄色固体，产率82％(46.2mg)；

该产物的核磁数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝3.6hz,1h),8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.72(d,j＝7.6hz,1h),7.48(d,j＝7.2hz,1h),7.40-7.31(m,2h),7.09(dd,j＝6.8hz,5.2hz,1h),3.78(s,2h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.4,148.2,143.6,140.8,136.7,132.4,128.7,127.3,125.2,121.1,120.9,34.5.hmsm/z(esi)calcd.forc12h10n(m+h)⁺:168.0808；found:168.0810.

实施例2

在一个大气压空气氛围下，向15mlschlenk反应管中依次加入2-萘甲亚胺酸乙酯化合物ii(30.0mg,0.20mmol)，丙烯醛iii(30μl,0.50mmol)，催化剂五甲基环戊二烯氯化铑[cp*rhcl2]2(2.0mg,0.002mmol)，双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(1.6mg，0.004mmol)，醋酸钠(5.0mg，0.06mmol)，醋酸铜(12.0mg，0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(dce，1ml)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比30：1，得到产物7h-苯并[6,7]茚[1,2-b]吡啶(i),产物为浅黄色固体，产率为82％(46.2mg)。

该产物的核磁数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.63(d，j＝4.8hz，1h),8.5(s，1h),7.99(dd,j＝3.6hz,6.0hz,1h),7.94(s,1h),7.85(dd,j＝3.2hz,5.2hz,1h),7.80(d,j＝7.2hz,1h),7.48(dd,j＝3.2hz,6.4hz,2h),7.20(dd,j＝4.8hz,7.6hz,1h),4.01(s,1h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.0,148.6,140.3,139.3,137.4,134.1,133.1,132.7,128.9,127.8,125.7,123.7,121.8,119.6,34.1.hmsm/z(esi)calcd.forc16h12n⁺(m+h)⁺:218.0964；found:218.0968.

实施例3

在一个大气压空气氛围下，向15mlschlenk反应管中依次加入4-溴苯甲亚胺酸乙酯化合物ii(30.0mg,0.20mmol)，丙烯醛iii(30μl,0.50mmol)，催化剂[cp*rh(ch3cn)3cl2]2(2.0mg,0.002mmol)，醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(dce,1ml)，在温度为110℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比10：1，得到产物7-溴-5h-茚[1,2-b]并吡啶(i)，该产物为浅黄色固体，产率为82％(46.2mg)；

该产物的核磁数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.58(d,j＝4.4hz,1h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.80(d,j＝7.6hz,1h),7.71(s,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.20(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),3.85(s,2h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ159.5,148.5,145.4,139.9,136.4,132.5,130.7，128.4，122.8，122.2，121.5，34.3.hmsm/z(esi)calcd.forc12h8brn(m+h)⁺:244.9840；found:245.9913.

实施例4

在一个大气压空气氛围下，向15mlschlenk反应管中依次加入4-对家苯磺酸酯苯甲亚胺酸乙酯ii(30.0mg,0.20mmol)，丙烯醛iii(30μl,0.50mmol)，催化剂[cp*rh(ch3cn)3cl2]2(2.0mg,0.002mmol)，醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(dce,1ml)，在温度为100℃中反应8小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比10：1，得到产物5h-茚[1,2-b]并吡啶-7-基-4-甲基苯磺酸酯(i),该产物为浅黄色固体，产率82％(46.2mg)；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.63(d,j＝4.8hz,1h),8.5(s,1h),7.99(dd,j＝3.6hz,6.0hz,1h),7.94(s,1h),7.85(dd,j＝3.2hz,5.2hz，1h)，7.80(d，j＝7.2hz，1h)，7.48(dd，j＝3.2hz，6.4hz,2h),7.20(dd,j＝4.8hz,7.6hz,1h)，4.01(s,1h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)δ160.0,148.6,140.3,139.3,137.4,134.1，133.1,132.7,128.9,127.8，125.7，123.7，121.8，119.6，34.1.hmsm/z(esi)calcd.forc19h16no3s⁺(m+h)⁺:338.0845；found:338.0849.

实施例5

在一个大气压空气氛围下，向15mlschlenk反应管中依次加入对特戊酰胺苯甲亚胺酸乙酯化合物ii(30.0mg，0.20mmol)，丙烯醛iii(30μl，0.50mmol)，催化剂[cp*rh(ch3cn)3cl2]2(2.0mg,0.002mmol)，醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(dce,1ml)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，得到产物n-(5h-茚[1,2-b]并吡啶-7-基)特戊酰胺(i),该产物为浅黄色固体，其产率为82％(46.2mg)；

该产物的核磁数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.63(d,j＝4.8hz,1h),8.5(s,1h),7.99(dd,j＝3.6hz,6.0hz,1h),7.94(s,1h),7.85(dd,j＝3.2hz,5.2hz,1h),7.80(d,j＝7.2hz,1h),7.48(dd,j＝3.2hz,6.4hz,2h),7.20(dd,j＝4.8hz,7.6hz,1h),4.01(s,1h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.0,148.6,140.3,139.3,137.4,134.1,133.1,132.7,128.9,127.8,125.7,123.7,121.8,119.6,34.1.hmsm/z(esi)calcd.forc17h19n2o⁺(m+h)⁺:267.1492；found:267.1497.

实施例6

在一个大气压空气氛围下，向15mlschlenk反应管中依次加入对三氟甲基苯甲亚胺酸乙酯化合物ii(30.0mg,0.20mmol)，丙烯醛iii(30μl,0.50mmol)，催化剂[cp*rh(ch3cn)3cl2]2(2.0mg,0.002mmol)，醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(dce,1ml)，在温度为110℃中反应16小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比30：1，得到产物为7-三氟甲基-5h-茚[1，2-b]并吡啶(i)，其为浅黄色固体，产率为82％(46.2mg)；

该产物的核磁数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.63(d,j＝4.8hz,1h),8.5(s,1h),7.99(dd,j＝3.6hz,6.0hz,1h),7.94(s,1h),7.85(dd,j＝3.2hz,5.2hz，1h)，7.80(d，j＝7.2hz，1h)，7.48(dd，j＝3.2hz，6.4hz,2h),7.20(dd,j＝4.8hz,7.6hz,1h),4.01(s,1h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.0,148.6,140.3,139.3,137.4,134.1,133.1,132.7，128.9，127.8,125.7,123.7,121.8,119.6，34.1.hmsm/z(esi)calcd.forc13h9f3n+(m+h)⁺:236.0682；found:236.0686.

实施例7

在一个大气压空气氛围下，向15mlschlenk反应管中依次加入1-对甲苯磺酰基-吲哚-5-苯甲亚胺酸乙酯ii(30.0mg,0.20mmol)，丙烯醛iii(30μl,0.50mmol)，催化剂五甲基环戊二烯氯化铑[cp*rhcl2]2(2.0mg,0.002mmol)，双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(1.6mg,0.004mmol)，醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(dce,1ml)，在温度为110℃中反应10小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，得到产物1-对甲苯磺酰基-1,9-二氢吡啶基[3',2':4,5]环戊基[1,2-f]吲哚(i),该产物为浅黄色固体，其产率为82％(46.2mg)；

该产物的核磁数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.63(d,j＝4.8hz,1h),8.5(s,1h),7.99(dd,j＝3.6hz,6.0hz,1h),7.94(s,1h),7.85(dd,j＝3.2hz,5.2hz,1h),7.80(d,j＝7.2hz,1h),7.48(dd,j＝3.2hz,6.4hz,2h),7.20(dd,j＝4.8hz,7.6hz,1h),4.01(s,1h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.0,148.6,140.3,139.3,137.4,134.1,133.1,132.7,128.9,127.8,125.7,123.7,121.8,119.6,34.1.hmsm/z(esi)calcd.forc21h17n2o2s⁺(m+h)⁺:361.1005；found:361.1008.

实施例8

在一个大气压空气氛围下，向15mlschlenk反应管中依次加入苯甲亚胺酸乙酯化合物ii(30.0mg,0.20mmol)，1-苯基-2-丙烯基-1-酮iii(30μl,0.50mmol)，催化剂[cp*rhcl2]2(2.0mg,0.002mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3mg,0.004mmol)，醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(dce,1ml)，在温度为100℃中反应10小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物2-苯基-5h-茚[1,2-b]并吡啶(i)，该产物为浅黄色固体，产率为82％(46.2mg)；

该产物的核磁数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.63(d,j＝4.8hz,1h),8.5(s,1h),7.99(dd,j＝3.6hz,6.0hz,1h),7.94(s,1h),7.85(dd,j＝3.2hz,5.2hz,1h),7.80(d,j＝7.2hz,1h),7.48(dd,j＝3.2hz,6.4hz,2h),7.20(dd,j＝4.8hz,7.6hz,1h),4.01(s,1h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.0,148.6,140.3,139.3,137.4,134.1,133.1,132.7,128.9,127.8,125.7,123.7,121.8,119.6,34.1.hmsm/z(esi)calcd.forc18h14n+(m+h)⁺:244.1121；found:244.1123.

实施例9

在一个大气压空气氛围下，向15mlschlenk反应管中依次加入邻甲氧基苯甲亚胺酸乙酯化合物ii(32.0mg,0.20mmol)，丙烯醛iii(30μl,0.50mmol)，催化剂[cp*rh(ch3cn)3cl2]2(2.0mg,0.002mmol)，醋酸钠(5.0mg,0.06mmol)，醋酸铜(12.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(dce,1ml)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，得到产物5h-茚[1,2-b]并吡啶(i),该产物为浅黄色固体，其产率为82％(46.2mg)；

该产物的核磁数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝3.6hz,1h),8.03(d,j＝7.6hz,1h)，7.72(d，j＝7.6hz，1h)，7.48(d，j＝7.2hz，1h)，7.40-7.31(m，2h)，7.09(dd，j＝6.8hz，5.2hz,1h),3.78(s,2h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.4,148.2,143.6,140.8,136.7,132.4,128.7,127.3,125.2,121.1,120.9,34.5.

hmsm/z(esi)calcd.forc12h10n(m+h)⁺:168.0808；found:168.0810.

以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。