本发明涉及乙型肝炎治疗药物的合成方法，具体地指恩替卡韦的新合成方法。
背景技术
慢性乙型肝炎严重影响人类的健康，尤其在我国感染人数以及因肝病而死亡的人数极多，对我国的社会和生活造成了重大危害和影响。在药物治疗上，目前被专家公认的抗乙肝抗病毒药物一共分为两大类，分别是干扰素类药物(包括普通干扰素、长效干扰素)和核苷类药物(如恩替卡韦、阿德福韦、拉米夫定等)。新一代的抗乙肝病毒一线药物恩替卡韦，能有效地、选择性地抑制乙型肝炎病毒，耐药性相对其它的一些抗病毒西药最低，因而在临床上发挥了重要的作用。而市场上恩替卡韦的价格昂贵，一个重要的因素是采用国外的路线，合成路线较长，大量使用手性试剂，操作条件苛刻。恩替卡韦的化学结构如下：
由于巨大的经济效益和社会效益，恩替卡韦自研发起就受到了极大的关注，许多科研单位和制药公司都对它的合成路线进行了设计、研究以下简要介绍几例有代表性的目前文献报道的合成恩替卡韦的方法：(1)ziegler,f.e.；sarpong,m.a.等人于2003年发表在tetrahedron上的题为radicalcyclizationstudiesdirectedtowardthesynthesisofbms-200475‘entecavir’:thecarbocycliccore的研究论文；(2)xiayuliu等人于2012年发表在tetrahedronletters上的题为anovelandefficientsynthesisofentecavir的研究论文；(3)zhou,b等人于2012年发表在tetrahedronletters上题目为synthesisofentecavir(bms-200475)的研究论文；(4)javiervelasco等人于2013年发表在thejournaloforganicchemistry上的题为totalsynthesisofentecavir的研究论文。仔细分析已有的全合成的路线设计和方法，具有合成步骤较长，要么合成策略单一，个别反应不易操作、试剂昂贵且毒性较大的缺点。
本发明设计了一条全新的工艺路线来合成恩替卡韦，采用有机配体催化合成恩替卡韦的手性中心，利用三价钛的复合物促进关环等关键步骤来合成恩替卡韦，以开发一条易于操作的、高创新性的、具有完全自主知识产权的合成恩替卡韦的新工艺路线。
技术实现要素：
本发明的目的就是要克服现有合成方法存在路线长、合成成本昂贵等问题，提供了一种全新的恩替卡韦合成方法。
本发明以已知式9化合物为起始原料，通过morita-baylis-hillman反应，sharpless不对称环氧化反应，tbscl对羟基保护，开环氧反应，tbscl对羟基保护，羰基还原为双键，seo2一步氧化双键α位h成酮反应，三乙基硼氢化锂将酮还原为羟基等一系列反应来合成目标分子。
为实现上述目的，本发明所设计的恩替卡韦新合成方法，包括如下步骤：
1)由式9化合物通过morita-baylis-hillman反应得到式8化合物；
2)式8化合物通过sharpless不对称环氧化反应得到式7手性化合物；
3)式7手性化合物与tbscl反应，对羟基进行保护，得到式6手性化合物；
4)式6手性化合物与(phse)2发生开环氧反应，得到式5手性化合物；
5)式5手性化合物与tbscl反应，对羟基进行保护，得到式4手性化合物；
6)式4手性化合物与纳斯特试剂反应将羰基还原为双键，得到式3手性化合物；
7)式3手性化合物与seo2一步氧化双键α位h成酮，得到式2手性化合物；
8)式2手性化合物与三乙基硼氢化锂反应将酮还原为羟基，得到式1手性化合物；
10)式1化合物经过一系列已知反应得到entecavir；
反应式如下：
本发明步骤1)中，morita-baylis-hillman反应的条件为：在室温以及氮气的保护下，向式9化合物的三氯甲烷-甲醇溶液中滴加甲醛(37％w/waq.soln.,stab.with7-8％methanol)溶液，搅拌5分钟，在此温度下滴加pbu3，溶液迅速变为红棕色，搅拌1个小时后，经过分离提纯得到式8化合物；
本发明步骤2)中，sharpless不对称环氧化反应的条件为：在-15℃及氮气的保护下，把分子筛溶解在二氯甲烷中，加入l-(+)-dipt和ti(opr)4反应半个小时后，加入式8化合物，反应15分钟加入tbhp,搅拌90小时后，经过分离提纯得到式7手性化合物；
本发明步骤3)中，tbscl对羟基保护的条件为：在室温及氮气的保护下，把式7手性化合物溶解在dmf中,加入咪唑，再加入tbscl室温下反应2小时后，经过分离提纯得到式6手性化合物；
本发明步骤4)中，开环氧反应的条件为：在室温及氮气的保护下n-乙酰-l-半胱氨酸、硼砂、(phse)2都溶于ph＝4.5的磷酸缓冲溶液中，用5％h3po4调至ph＝6.0，搅拌半小时，手性化合物6溶于甲醇后加入到上述混合液中，反应5小时经过分离提纯得到式5手性化合物；
本发明步骤5)中，tbscl对羟基保护的条件为：在0℃及氮气的保护下，把式5手性化合物溶解在dmf中,加入咪唑，再加入tbscl反应3小时后，经过分离提纯得到式4手性化合物。
本发明步骤6)中，羰基还原为双键的条件为：在-78℃及氮气的保护下，纳斯特试剂溶解在二氯甲烷中，加入式4手性化合物，反应10分钟后再加入ticl4,反应2小时经过分离提纯得到式3手性化合物；
本发明步骤7)中，seo2一步氧化双键α位h成酮的条件为:在0℃及氮气的保护下，4a分子筛、seo2与tbhp溶解在二氯甲烷中，加入式3手性化合物，在常温反应30小时，经过分离提纯得到式2手性化合物；
本发明步骤8)中三乙基硼氢化锂将酮还原为羟基的条件为：在-78℃及氮气的保护下，式2手性化合物溶解在四氢呋喃中，加入三乙基硼氢化锂，反应1小时，经过分离提纯得到式1手性化合物；
本发明步骤9)中合成恩替卡韦，按照ref.xiaoyuliu；pingxie.tetrahedronletters.53(2012),3805-3807公开的的方法，用式1手性化合物合成恩替卡韦。
本发明的合成方法与已知方法相比，有以下优点：
1、整个合成路线的设计独特新颖，实现理论得到恩替卡韦单一选择性合成，速率快，副反应相对少，产品收率高；
2、路线中利用的是常规的化学试剂，原料和试剂廉价易得，能够大幅降低生产成本；
3、合成路线设计简单合理，操作工艺简便，其反应过程反应条件温和，线性步骤少，适用于工业制备；
4、另外生产工艺里我们也非常注意环保，我们在设计里较少地使用有毒试剂，对于有一定毒性的试剂我们的设计中也仅仅是催化量。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1)式8手性化合物的合成：
在常温以及氮气的保护下，将式9化合物(4g，48.721mmol)溶解在三氯甲烷(30ml)和甲醇(20ml)的溶液中，甲醛(37％w/waq.soln.,stab.with7-8％methanol)(4.7ml,58.4652mmol)溶液滴加到上述溶液中搅拌5分钟，pbu3(0.61ml,2.436mmol)溶解在三氯甲烷中(2ml)并加入到上述混合液中，溶液变为红棕色，室温搅拌1小时，向混合体系中加入饱和的nacl溶液(1ml)，用二氯甲烷(3×80ml)萃取，合并所得到的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：20)分离提纯后得到白色固体粉末，即式8化合物(5.3g，97％)。
2)式7化合物的合成
在-15℃及氮气的保护下，把分子筛(4g)、l-(+)-dipt(11.2ml,53.5mmol)和ti(opr)4(15.8ml,53.5mmol)溶解在二氯甲烷(160ml)中反应半个小时后，加入式8化合物(4g，35.7mmol)，反应15分钟后加入5.5mol/l的tbhp(19.5ml,107.1mmol),搅拌90小时后，向混合体系中加入饱和的酒石酸钾钠溶液(4ml)，用二氯甲烷(3×80ml)萃取，合并所得到的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)分离提纯得到透明油状液体，即式7手性化合物(4.0g,87％)。
3)式6化合物的合成
在室温及氮气的保护下，把式7化合物(3.9g，30.3mmol)溶解在dmf(50ml)中，加入咪唑(7.22g,106.1mmol)，再加入tbscl(4.6g，30.3mmol)室温下反应2小时后，用饱和nacl(2ml)萃灭后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，有机相用5％hcl(3×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)分离提纯得到油状液体，即式6化合物(7.2g，98％)。
4)式5化合物的合成
在室温及氮气的保护下,将n-乙酰-l-半胱氨酸(14.6g,89.22mmol)、硼砂(34g,89.22mmol)、(phse)2(1.4g,4.461mmol)都溶于120ml,ph＝4.5的磷酸缓冲溶液中，用5％h3po4调至ph＝6.0，搅拌半小时，手性化合物6(7.2g,29.74mmol)溶于甲醇(40ml)中并加到上述混合液中，反应5小时，向混合体系中加入饱和的nacl溶液(20ml)，用二氯甲烷(3×200ml)萃取，合并所得到的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)分离提纯得到透明油状液体，即式5手性化合物(3.1g,43％)。
5)式4化合物的合成
在0℃及氮气的保护条件下，把式5化合物(3g，12.3mmol)溶解在dmf(20ml)中，加入咪唑(2.5g,36.9mmol)，再加入tbscl(2.8g，18.5mmol)，反应3小时后，用饱和nacl(2ml)萃灭后，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，有机相用5％hcl(20ml)洗涤,无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：30)分离提纯得到油状液体，即式4化合物(3.5g，80％)。
6)式3化合物的合成
在-78℃及氮气的保护下，纳斯特试剂(38.3g,16.7mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入式4手性化合物(3g,8.4mmol)，反应10分钟后再加入ticl4(1.8ml,16mmol),反应2小时,用饱和nahco3(20ml)萃灭后用二氯甲烷(3×50ml)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：100)分离提纯得到油状液体，即式3化合物(2.6g，87％)。
7)式2化合物的合成
在0℃及氮气的保护下，4a分子筛(0.7g)、seo2(0.8g,7mmol)与tbhp(4.7ml,25.6mmol)溶解在二氯甲烷(42ml)中，加入式3手性化合物(2.5g,7mmol)，在常温反应30小时，用饱和nacl(2ml)萃灭后用二氯甲烷(3×50ml)萃取,无水硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩移除有机溶剂得到粗产物，随后得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：50)分离提纯得到油状液体，即式2化合物(1.1g，43％)。
8)式1化合物的合成
在-78℃及氮气的保护下，式2手性化合物(1.0g,2.7mmol)溶解在四氢呋喃(25ml)中，加入三乙基硼氢化锂(10.8ml,10.8mmol)，反应1小时，向混合体系中加入饱和的nh4cl溶液(5ml)，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并所得到的有机相，用饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，得到的粗产物经过闪式柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)分离提纯后得到油状液体，经过分离提纯得到式1手性化合物(0.9g，87％)。
9)按照ref.xiaoyuliu；pingxie.tetrahedronletters.53(2012),3805-3807记载的方法，用式1手性化合物合成恩替卡韦。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。