本发明属于药物化学领域，具体涉及一种基于石墨烯活化制备甲磺酸多拉司琼关键中间体的方法。
背景技术
5-羟色胺也称为5-ht，是一种吲哚乙胺，是人体内分布最为广泛的神经介质之一，控制人体的食欲、体温、血压、睡眠、嗜好、痛觉、呕吐等感受。5-ht3受体拮抗剂在控制因治疗肿瘤而引起的恶心、呕吐方面有较好的治疗效果，是控制呕吐提高化疗患者生存质量的主要途径之一。目前5-ht3受体拮抗剂有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、多拉司琼、阿洛司琼、帕洛诺司琼等，其中多拉司琼的止吐作用比其他5-ht3受体拮抗剂的作用更强。
甲磺酸多拉司琼可以通过关键中间体(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮在四氟硼酸盐和硝基乙烷在作用下在低温下与吲哚-3-羧酸反应制得甲磺酸多拉司琼，收率介于5-8％。中国专利cn100390172c公开的一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法，将多拉司琼自由胺吲哚-3-甲酸(2α，6α，8α，9αβ-八氢-3-氧-2,6-亚甲基-二氢-喹啉)-8-酯出发，在甲磺酸催化作用下与1～8个碳原子的直链或支链醇，或者是2～8个碳原子的邻二醇在加热反应下缩合制备多拉司琼醇缩酮化合物，然后将多拉司琼醇缩酮化合物在甲磺酸中加热水解后，将水解反应液浓缩并于室温静置重结晶得到甲磺酸多拉司琼晶型。该方法制备的甲磺酸多拉司琼晶型稳定性高，熔点为161-164℃，能满足作为制剂原料的要求。中国专利cn103360392a公开的一种甲磺酸多拉司琼化合物，该甲磺酸多拉司琼化合物在x-射线粉末衍射图谱中13.7091、14.6752、17.3321、18.7444、21.1035、22.6352、24.0029、27.3334、28.4501和29.3092，且将甲磺酸多拉司琼与甘露醇、木糖醇、山梨醇、盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、醋酸、马来酸和乳酸中的一种或者多种混合形成甲磺酸多拉司琼化合物。由上述现有技术可知，甲磺酸多拉司琼通过水解再结晶和添加辅剂可进一步提高甲磺酸多拉司琼的效果，但是甲磺酸多拉司琼的产量受(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体的收率的影响较大。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种基于石墨烯活化制备甲磺酸多拉司琼关键中间体的方法，以3-环戊烯-1-甲酸甲酯为原料，先后经n-甲基吗啉-n-氧化物、锇酸钾、苯硼酸和高碘酸钠的氧化作用，制备得到二醛中间产物，二醛中间产物与1,3-丙酮二羧酸通过robinson-schoepf反应制备得到3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯，然后在3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯与氧化石墨烯混合共同还原后，最后经环化反应得到石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种基于石墨烯活化制备甲磺酸多拉司琼关键中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)3-环戊烯-1-甲酸甲酯在n-甲基吗啉-n-氧化物的水溶液中，混合均匀后，先加入锇酸钾和苯硼酸，氧化反应后，再加入高碘酸钠，继续氧化反应得到二醛中间产物；
(2)将步骤(1)制备的二醛中间产物与1,3-丙酮二羧酸通过robinson-schoepf反应制备得到3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯；
(3)将步骤(2)制备的3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液中，加入氧化石墨烯溶液，混合均匀后，经硼氢化钠和碘化钠还原反应，加入二氢吡喃，环化反应得到石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中3-环戊烯-1-甲酸甲酯与n-甲基吗啉-n-氧化物、锇酸钾、苯硼酸和高碘酸钠的质量比为1:0.1-0.15:0.05-0.1:0.05-0.1:0.3-0.5。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中氧化反应的条件为在0-15℃下，反应15-60min。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中继续氧化反应的条件为：以1-3℃/min的速率升温至10-25℃，反应30-45min。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中二醛中间产物的化学式为ch0ch2-c-(cooch3)-ch2cho。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯与氧化石墨烯的质量比为1:0.01-0.1。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中氧化石墨烯溶液的质量分数为1-3wt％。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中硼氢化钠和碘化钠的用量比为1:1。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中还原反应的条件为：在20-25℃下反应6-8h。
作为上述技术方案的优选，所述步骤(3)中石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体中石墨烯的含量为0.01-0.05wt％。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明制备的基于石墨烯活化制备甲磺酸多拉司琼关键中间体是以3-环戊烯-1-甲酸甲酯为原料，先后经n-甲基吗啉-n-氧化物、锇酸钾、苯硼酸和高碘酸钠的氧化作用，制备得到二醛中间产物，二醛中间产物与1,3-丙酮二羧酸通过robinson-schoepf反应制备得到3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯，然后在3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯与氧化石墨烯混合共同还原后，最后经环化反应得到石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体。在现有的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体制备工艺中，调节了氧化剂和还原剂的种类，并在还原反应中加入石墨烯材料，利用石墨烯纳米材料的高的比表面积，提高环化的反应效率和活性，提高(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体的纯度和收率，且石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体的抗菌性更好，对身体也无毒无害，副作用少。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1：
(1)按照3-环戊烯-1-甲酸甲酯与n-甲基吗啉-n-氧化物、锇酸钾、苯硼酸和高碘酸钠的质量比为1:0.1:0.05:0.05:0.3，3-环戊烯-1-甲酸甲酯在n-甲基吗啉-n-氧化物的水溶液中，混合均匀后，先加入锇酸钾和苯硼酸，在0℃下氧化反应15min后，再加入高碘酸钠，继续以1℃/min的速率升温至10℃氧化反应30min，得到ch0ch2-c-(cooch3)-ch2cho二醛中间产物。
(2)将二醛中间产物与1,3-丙酮二羧酸通过robinson-schoepf反应制备得到3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯。
(3)按照3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯与氧化石墨烯的质量比为1:0.01，将3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液中，加入1wt％氧化石墨烯溶液，混合均匀后，经用量比为1:1的硼氢化钠和碘化钠，在20℃下还原反应6h，加入二氢吡喃，环化反应得到石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体，其中，石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体中石墨烯的含量为0.01wt％。
实施例2：
(1)按照3-环戊烯-1-甲酸甲酯与n-甲基吗啉-n-氧化物、锇酸钾、苯硼酸和高碘酸钠的质量比为1:0.15:0.1:0.1:0.5，3-环戊烯-1-甲酸甲酯在n-甲基吗啉-n-氧化物的水溶液中，混合均匀后，先加入锇酸钾和苯硼酸，在15℃下氧化反应60min后，再加入高碘酸钠，继续以3℃/min的速率升温至25℃氧化反应45min，得到ch0ch2-c-(cooch3)-ch2cho二醛中间产物。
(2)将二醛中间产物与1,3-丙酮二羧酸通过robinson-schoepf反应制备得到3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯。
(3)按照3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯与氧化石墨烯的质量比为1:0.1，将3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液中，加入3wt％氧化石墨烯溶液，混合均匀后，经用量比为1:1的硼氢化钠和碘化钠，在25℃下还原反应8h，加入二氢吡喃，环化反应得到石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体，其中，石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体中石墨烯的含量为0.05wt％。
实施例3：
(1)按照3-环戊烯-1-甲酸甲酯与n-甲基吗啉-n-氧化物、锇酸钾、苯硼酸和高碘酸钠的质量比为1:0.12:0.06:0.08:0.4，3-环戊烯-1-甲酸甲酯在n-甲基吗啉-n-氧化物的水溶液中，混合均匀后，先加入锇酸钾和苯硼酸，在5℃下氧化反应30min后，再加入高碘酸钠，继续以2℃/min的速率升温至15℃氧化反应35min，得到ch0ch2-c-(cooch3)-ch2cho二醛中间产物。
(2)将二醛中间产物与1,3-丙酮二羧酸通过robinson-schoepf反应制备得到3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯。
(3)按照3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯与氧化石墨烯的质量比为1:0.05，将3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液中，加入2wt％氧化石墨烯溶液，混合均匀后，经用量比为1:1的硼氢化钠和碘化钠，在23℃下还原反应6-8h，加入二氢吡喃，环化反应得到石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体，其中，石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体中石墨烯的含量为0.04wt％。
实施例4：
(1)按照3-环戊烯-1-甲酸甲酯与n-甲基吗啉-n-氧化物、锇酸钾、苯硼酸和高碘酸钠的质量比为1:0.13:0.08:0.07:0.45，3-环戊烯-1-甲酸甲酯在n-甲基吗啉-n-氧化物的水溶液中，混合均匀后，先加入锇酸钾和苯硼酸，在5℃下氧化反应45min后，再加入高碘酸钠，继续以2.5℃/min的速率升温至15℃氧化反应35min，得到ch0ch2-c-(cooch3)-ch2cho二醛中间产物。
(2)将二醛中间产物与1,3-丙酮二羧酸通过robinson-schoepf反应制备得到3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯。
(3)按照3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯与氧化石墨烯的质量比为1:0.04，将3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液中，加入1.5wt％氧化石墨烯溶液，混合均匀后，经用量比为1:1的硼氢化钠和碘化钠，在24℃下还原反应7.5h，加入二氢吡喃，环化反应得到石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体，其中，石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体中石墨烯的含量为0.035wt％。
实施例5：
(1)按照3-环戊烯-1-甲酸甲酯与n-甲基吗啉-n-氧化物、锇酸钾、苯硼酸和高碘酸钠的质量比为1:0.12:0.09:0.07:0.4，3-环戊烯-1-甲酸甲酯在n-甲基吗啉-n-氧化物的水溶液中，混合均匀后，先加入锇酸钾和苯硼酸，在3℃下氧化反应50min后，再加入高碘酸钠，继续以1.5℃/min的速率升温至15℃氧化反应30min，得到ch0ch2-c-(cooch3)-ch2cho二醛中间产物。
(2)将二醛中间产物与1,3-丙酮二羧酸通过robinson-schoepf反应制备得到3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯。
(3)按照3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯与氧化石墨烯的质量比为1:0.08，将3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液中，加入2wt％氧化石墨烯溶液，混合均匀后，经用量比为1:1的硼氢化钠和碘化钠，在20℃下还原反应7.5h，加入二氢吡喃，环化反应得到石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体，其中，石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体中石墨烯的含量为0.04wt％。
实施例6：
(1)按照3-环戊烯-1-甲酸甲酯与n-甲基吗啉-n-氧化物、锇酸钾、苯硼酸和高碘酸钠的质量比为1:0.1:0.1:0.05:0.5，3-环戊烯-1-甲酸甲酯在n-甲基吗啉-n-氧化物的水溶液中，混合均匀后，先加入锇酸钾和苯硼酸，在0℃下氧化反应60min后，再加入高碘酸钠，继续以1℃/min的速率升温至25℃氧化反应30min，得到ch0ch2-c-(cooch3)-ch2cho二醛中间产物。
(2)将二醛中间产物与1,3-丙酮二羧酸通过robinson-schoepf反应制备得到3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯。
(3)按照3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯与氧化石墨烯的质量比为1:0.01，将3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液中，加入3wt％氧化石墨烯溶液，混合均匀后，经用量比为1:1的硼氢化钠和碘化钠，在20℃下还原反应8h，加入二氢吡喃，环化反应得到石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体，其中，石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体中石墨烯的含量为0.01wt％。
实施例7：
(1)按照3-环戊烯-1-甲酸甲酯与n-甲基吗啉-n-氧化物、锇酸钾、苯硼酸和高碘酸钠的质量比为1:0.15:0.05:0.1:0.3，3-环戊烯-1-甲酸甲酯在n-甲基吗啉-n-氧化物的水溶液中，混合均匀后，先加入锇酸钾和苯硼酸，在15℃下氧化反应15min后，再加入高碘酸钠，继续以3℃/min的速率升温至10℃氧化反应45min，得到ch0ch2-c-(cooch3)-ch2cho二醛中间产物。
(2)将二醛中间产物与1,3-丙酮二羧酸通过robinson-schoepf反应制备得到3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯。
(3)按照3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯与氧化石墨烯的质量比为1:0.01，将3-甲氧羧基-7-氧代-9-氮杂二环-壬烷-9-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液中，加入3wt％氧化石墨烯溶液，混合均匀后，经用量比为1:1的硼氢化钠和碘化钠，在20℃下还原反应8h，加入二氢吡喃，环化反应得到石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体，其中，石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体中石墨烯的含量为0.01wt％。
经检测，实施例1-7制备的石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体的收率和纯度的结果如下所示：
由上表可见，本发明制备的基于石墨烯活化制备甲磺酸多拉司琼关键中间体的方法制备的石墨烯改性的(2α，6α，8α，9αβ)-六氢-8-羟基-2,6-亚甲基-2h-喹啉-3(4h)-酮中间体的收率和纯度显著提高。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。