本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种米拉贝隆的制备方法。
背景技术：
米拉贝隆是由日本安斯泰来医药公司(astellas)研发，山之内制药株式会社于1997年10月17日在日本申请了米拉贝隆的化合物专利，并对其制备方法进行了保护，目前已在美国、欧洲和中国等多个国家和地区申请了专利保护，2011年9月16日，米拉贝隆在日本上市销售，2012年6月，经美国fda批准在美国上市。作为首个用于治疗膀胱过度活动症的口服有效的β3肾上腺素受体激动剂类药物，米拉贝隆的成功上市填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。
目前公开的合成路线主要有以下几条：
合成路线一：专利wo9920607a1报道了一种以r-氧化苯乙烯为起始原料的合成方法，该路线对硝基苯乙胺和r-氧化苯乙烯先开环反应，再用保护剂对仲胺保护，再经过钯炭催化还原，最后经缩合和脱保护得到米拉贝隆。
该路线是关于米拉贝隆的最早合成路线。该路线需要多步进行柱层析分离，步骤长、收率低、成本高，难以实现工业化生产。
合成路线二：专利wo2015044965a1报道了一种米拉贝隆的合成方法，以r-扁桃酸为起始原料，先后经与对硝基苯乙胺盐酸盐缩合，硼烷-四氢呋喃体系还原酰胺羰基，钯炭催化还原硝基，最后与氨基噻唑乙酸缩合得到米拉贝隆。
该路线仅四步反应得到米拉贝隆，看似是一条具有广阔前景的工业化路线，但是反应使用了价格昂贵的缩合试剂，使用了毒性大和危险性高的硼烷，两次使用缩合试剂edcl，成本过高，难以实现工业化大规模生产。
合成路线三：中国专利cn103232352a报道了一条对氨基苯乙醇为起始原料的合成路线，该路线先后经氨基保护、醇氧化、缩合、还原、脱保护，最后与氨基噻唑乙酸缩合得到米拉贝隆。
该路线为全新路线，但由于该路线氧化使用了高污染性的高锰酸钾、且起始原料不易获得而难以实现工业化生产。
通过上述综述可知，目前关于米拉贝隆的合成或因为合成路线过长，收率低，或因为使用昂贵的试剂成本高，或使用难以获得的起始原料而难以实现工业化生产，因此发展原料廉价易得、反应步骤少，成本低的米拉贝隆的合成路线具有广阔的前景。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种米拉贝隆的制备方法，起始原料廉价易得，反应条件可控，合成路线步骤少、成本低，制备得到的米拉贝隆纯度好、收率高。
本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：
s1、r-扁桃酸(式ⅱ)与对硝基苯乙胺在高温下发生酰胺缩合反应，得到中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺(式ⅲ)；
s2、中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺(式ⅲ)经二异丁基氢化铝还原酰胺羰基，得到中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐(式ⅳ)；
s3、中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐(式ⅳ)经甲酸铵-pd/c还原体系还原硝基，得到中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇(式ⅴ)；
s4、中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇(式ⅴ)与氨基噻唑乙酸发生缩合反应，得到米拉贝隆(式ⅰ)。
优选地，s1中，r-扁桃酸和对硝基苯乙胺的摩尔比为1-2：1，优选1.2：1；优选地，酰胺缩合反应的反应温度为140-160℃，反应时间为7-10h。
优选地，s1中，酰胺缩合反应的溶剂为二甲苯。
优选地，s2中，中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺和二异丁基氢化铝的摩尔比为1：1-2，优选1：1.2；优选地，酰胺羰基还原反应的反应温度为-78-30℃，反应时间为1-5h，优选反应温度为0-10℃，反应时间为2h。
优选地，s2中，酰胺羰基还原反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的一种或一种以上，优选四氢呋喃。
优选地，s3中，硝基还原反应的温度为10-65℃，反应时间为2-8h，优选反应温度为50℃，反应时间为6h。
优选地，s4中，中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇和氨基噻唑乙酸发生缩合反应的摩尔比为1：1-2；优选地，反应时间为5-7h，优选6h。
优选地，s4中，缩合反应的缩合试剂为4-二甲氨基吡啶。
本发明还提出了一种采用上述方法制备获得的米拉贝隆。
有益效果：本发明公开了一种米拉贝隆的制备方法，所采用的原料均廉价易得，起始原料扁桃酸和对硝基苯乙胺反应以二甲苯作为溶剂在高温条件下直接进行缩合反应，无需添加缩合试剂，避免了传统制备方法中需添加昂贵的缩合试剂；酰胺羧基还原反应采用二异丁基氢化铝还原法，还原试剂廉价易得，相对环保，避免了传统方法使用硼烷等毒性高、有爆炸性危险的还原试剂；硝基还原反应采用甲酸铵法，相比较采用氢气进行还原安全可控；与氨基噻唑乙酸的缩合反应采用廉价的dmap催化缩合，成本低，收率高。本发明制备得到的米拉贝隆纯度好、收率高，合成线路步骤少、条件温和可控、操作简便，成本低、适合工业化生产，其具有广阔的前景和工业化应用价值。
具体实施方式
实施例
本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：
s1、r-扁桃酸(式ⅱ)与对硝基苯乙胺在高温下发生酰胺缩合反应，得到中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺(式ⅲ)；
s2、中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺(式ⅲ)经二异丁基氢化铝还原酰胺羰基，得到中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐(式ⅳ)；
s3、中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐(式ⅳ)经甲酸铵-pd/c还原体系还原硝基，得到中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇(式ⅴ)；
s4、中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇(式ⅴ)与氨基噻唑乙酸发生缩合反应，得到米拉贝隆(式ⅰ)。
需要说明的是，在上述步骤s1-s4中同时可以加入其它用于收集产物、提高产率、提高产物纯度、去除杂质等的辅助步骤，如过滤、洗涤、萃取、提纯、干燥等常见的辅助手段。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
s1、中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成
在3000ml的四口反应瓶中依次加入参与反应的对硝基苯乙胺273g(1.64mol，1.0eq)、(r)-扁桃酸250g(1.64mol，1.0eq)、二甲苯1500ml(扁桃酸v/m为6)，氮气保护下升温至140℃回流，保温反应7小时，取样hplc监测反应的进行，原料对硝基苯乙胺反应完全，搅拌条件下降温至室温，过滤，所得固体二氯甲烷溶清，分别经500ml*2的5％的稀盐酸和500ml*2的5％的氢氧化钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，经烘干后得到产品(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺约429g，收率87.2％，纯度99.2％。
s2、中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成
在四口反应瓶依次加入中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺400g(1.33mol，1.0eq)，甲苯800ml、乙醚800ml，氮气保护下降温至-78℃，缓慢滴加1.0m(甲苯溶剂)的二异丁基氢化铝1330ml(1.33mol，1.0eq)，滴加过程控制反应的温度不高于-20℃，滴加完毕后在-78℃下保温反应1小时，hplc监控反应的进程至原料反应完全，将上述反应液缓慢倒入3000ml5％的稀盐酸中，再经10％的氢氧化钠调节ph至12左右。经2000ml*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，400ml的异丙醇溶解，加入50ml浓盐酸，0℃析晶过夜，有大量浅黄色固体析出，产品经过滤，干燥得类白色固体中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐343g，收率80.3％，纯度98.2％。
s3、中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇的合成
在5000ml的四口烧瓶中一次加入参与反应的中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐322g(1.0mol，1.0eq)，甲醇2800ml，甲酸铵220g(3.5mol，3.5eq)，4％的pd/c约13g(0.04meq)，升温至10℃反应2小时，hplc监测反应转换完全，过滤，滤液浓缩至干。向浓缩后的残渣中加入水1500ml，10％的氢氧化钠调节ph至10，有大量白色固体析出，产品经过滤、干燥得类白色固体中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇229g，收率89.5％，纯度98.1％。
s4、米拉贝隆的合成
在反应釜中，加入中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇220g(0.86mol，1.0eq)，氨基噻唑乙酸136g(0.86mol，1.0eq)，机械搅拌下依次加入浓盐酸100ml，dmap52g(0.43mol，0.5eq)室温搅拌反应5小时，10％的氢氧化钠调ph至12左右，大量固体析出，过滤得类白色固体，经800ml的异丙醇重结晶得白色固体米拉贝隆253g，收率74.4％，纯度99.5％。
实施例2
s1、中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成
在3000ml的四口反应瓶中依次加入参与反应的对硝基苯乙胺273g(1.64mol，1.0eq)、(r)-扁桃酸499g(3.28mol，2.0eq)、二甲苯1750ml(扁桃酸v/m为3.5)，氮气保护下升温至160℃回流，保温反应10小时，取样hplc监测反应的进行，原料对硝基苯乙胺反应完全，搅拌条件下降温至室温，过滤，所得固体二氯甲烷溶清，分别经500ml*2的5％的稀盐酸和500ml*2的5％的氢氧化钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，经烘干后得到产品(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺约450g，收率91.5％，纯度99.3％。
s2、中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成
在四口反应瓶依次加入中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺400g(1.33mol，1.0eq)，二氯甲烷1800ml，氮气保护下降温至30℃，缓慢滴加1.0m(甲苯溶剂)的二异丁基氢化铝2660ml(2.66mol，2.0eq)，滴加过程控制反应的温度不高于30℃，滴加完毕后在30℃下保温反应5小时，hplc监控反应的进程至原料反应完全，将上述反应液缓慢倒入3000ml5％的稀盐酸中，再经10％的氢氧化钠调节ph至12左右。经2000ml*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，400ml的异丙醇溶解，加入50ml浓盐酸，0℃析晶过夜，有大量浅黄色固体析出，产品经过滤，干燥得类白色固体中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐386g，收率90.4％，纯度98.0％。
s3、中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇的合成
在5000ml的四口烧瓶中一次加入参与反应的中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐322g(1.0mol，1.0eq)，甲醇3000ml，甲酸铵378g(6.0mol,6.0eq)，6％的pd/c约19g(0.06meq)，升温至65℃反应8小时，hplc监测反应转换完全，过滤，滤液浓缩至干。向浓缩后的残渣中加入水1500ml，10％的氢氧化钠调节ph至10，有大量白色固体析出，产品经过滤、干燥得类白色固体中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇240g，收率93.8％，纯度98.6％。
s4、米拉贝隆的合成
在反应釜中，加入中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇220g(0.86mol，1.0eq)，氨基噻唑乙酸272g(1.72mol，2.0eq)，机械搅拌下依次加入浓盐酸100ml，dmap72g(0.60mol,0.7eq)室温搅拌反应7小时，10％的氢氧化钠调ph至12左右，大量固体析出，过滤得类白色固体，经800ml的异丙醇重结晶得白色固体米拉贝隆266g，收率78.2％，纯度99.2％。
实施例3
s1、中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成
在3000ml的四口反应瓶中依次加入参与反应的对硝基苯乙胺273g(1.64mol，1.0eq)、(r)-扁桃酸375g(2.46mol，1.5eq)、二甲苯1875ml(扁桃酸v/m为5)，氮气保护下升温至150℃回流，保温反应9小时，取样hplc监测反应的进行，原料对硝基苯乙胺反应完全，搅拌条件下降温至室温，过滤，所得固体二氯甲烷溶清，分别经500ml*2的5％的稀盐酸和500ml*2的5％的氢氧化钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，经烘干后得到产品(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺约454g，收率92.3％，纯度99.2％。
s2、中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成
在四口反应瓶依次加入中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺400g(1.33mol，1.0eq)，四氢呋喃2000ml，氮气保护下降温至10℃，缓慢滴加1.0m(甲苯溶剂)的二异丁基氢化铝2000ml(2.0mol，1.5eq)，滴加过程控制反应的温度不高于20℃，滴加完毕后在10℃下保温反应3小时，hplc监控反应的进程至原料反应完全，将上述反应液缓慢倒入3000ml5％的稀盐酸中，再经10％的氢氧化钠调节ph至12左右。经2000ml*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，400ml的异丙醇溶解，加入50ml浓盐酸，0℃析晶过夜，有大量浅黄色固体析出，产品经过滤，干燥得类白色固体中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐390g，收率91.3％，纯度98.5％。
s3、中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇的合成
在5000ml的四口烧瓶中一次加入参与反应的中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐322g(1.0mol，1.0eq)，甲醇3200ml，甲酸铵346g(5.5mol,5.5eq)，5％的pd/c约16g(0.05meq)，升温至40℃反应5小时，hplc监测反应转换完全，过滤，滤液浓缩至干。向浓缩后的残渣中加入水1500ml，10％的氢氧化钠调节ph至10，有大量白色固体析出，产品经过滤、干燥得类白色固体中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇240g，收率93.8％，纯度98.6％。
s4、米拉贝隆的合成
在反应釜中，加入中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇220g(0.86mol，1.0eq)，氨基噻唑乙酸204g(1.29mol，1.5eq)，机械搅拌下依次加入浓盐酸100ml，dmap52g(0.43mol,0.5eq)室温搅拌反应6小时，10％的氢氧化钠调ph至12左右，大量固体析出，过滤得类白色固体，经800ml的异丙醇重结晶得白色固体米拉贝隆271g，收率79.7％，纯度99.0％。
实施例4
s1、中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成
在3000ml的四口反应瓶中依次加入参与反应的对硝基苯乙胺273g(1.64mol，1.0eq)、(r)-扁桃酸300g(1.97mol，1.2eq)、二甲苯1500ml(扁桃酸v/m为5)，氮气保护下升温至140℃回流，保温反应8小时，取样hplc监测反应的进行，原料对硝基苯乙胺反应完全，搅拌条件下降温至室温，过滤，所得固体二氯甲烷溶清，分别经500ml*2的5％的稀盐酸和500ml*2的5％的氢氧化钠洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，经烘干后得到产品(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺约453g，收率92.1％，纯度99.4％。
s2、中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐的合成
在5000ml的四口反应瓶依次加入中间体(r)-2-羟基-n-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺400g(1.33mol，1.0eq)，四氢呋喃2000ml，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加1.0m(甲苯溶剂)的二异丁基氢化铝1600ml(1.6mol，1.2eq)，滴加过程控制反应的温度不高于10℃，滴加完毕后在0℃下保温反应2小时，hplc监控反应的进程至原料反应完全，将上述反应液缓慢倒入3000ml5％的稀盐酸中，再经10％的氢氧化钠调节ph至12左右。经2000ml*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，400ml的异丙醇溶解，加入50ml浓盐酸，0℃析晶过夜，有大量浅黄色固体析出，产品经过滤，干燥得类白色固体中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐389g，收率91.1％，纯度98.5％。
s3、中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇的合成
在5000ml的四口烧瓶中一次加入参与反应的中间体(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐322g(1.0mol，1.0eq)，甲醇3200ml，甲酸铵315g(5.0mol,5.0eq)，5％的pd/c约16g(0.05meq)，升温至50℃反应6小时，hplc监测反应转换完全，过滤，滤液浓缩至干。向浓缩后的残渣中加入水1500ml，10％的氢氧化钠调节ph至10，有大量白色固体析出，产品经过滤、干燥得类白色固体中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇241g，收率94.1％，纯度98.6％。
s4、米拉贝隆的合成
在5000ml的四口反应瓶中，在反应釜中，加入中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇220g(0.86mol，1.0eq)，氨基噻唑乙酸136g(0.86mol，1.0eq)，机械搅拌下依次加入浓盐酸100ml，dmap52g(0.43mol,0.5eq)室温搅拌反应6小时，10％的氢氧化钠调ph至12左右，大量固体析出，过滤得类白色固体，经800ml的异丙醇重结晶得白色固体米拉贝隆269g收率79.1％，纯度99.6％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。