本发明涉及与糖脂代谢性疾病相关的药物学领域，具体涉及一种新的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖脂代谢性疾病药物中的应用。本发明中涉及的衍生物结构在该领域中具有独特性和新颖性。
背景技术：
代谢综合症是以葡萄糖与脂质代谢异常为特征的常见病，伴有低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低，其常见的病症为肥胖病、糖尿病、高血脂症、动脉粥样硬化和脂肪肝等，其中，糖尿病患者还常并发有高脂血症、心血管病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变等疾病。
据世界卫生组织公布，目前世界范围内超过2.2亿人患糖尿病，其中，中国已成为全球糖尿病人最多的国家，超过9200万糖尿病患者，而且我国目前的糖尿病发病率还处于上升期，据估算中国目前糖尿病前期患者约为1.5亿。持续扩大的糖尿病人群已给社会带来了巨大的经济与医疗负担。世界卫生组织指出，如果不采取有效措施来应对糖尿病的发展，预计在未来10年内，仅心脏病、中风和糖尿病就将给中国带来至少5500亿美元的经济损失。因此，以糖尿病为典型的代谢综合症已成为威胁人类健康的一类严重疾病。代谢综合征可以通过饮食调节和锻炼治疗，当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。在代谢综合症的药物治疗方面，目前临床使用的降糖药或降脂药等作用单一，均不同时具备较理想的改善代谢综合征各项病理指标的作用，因此，针对多个领域的改善代谢综合征药物研究正在进行，以期为代谢综合征患者带来更安全有效的新型药物。其中过氧化物酶体增殖物激活受体ppar多重激动剂成为近来该领域的研究热点。
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor，ppar)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员，根据亚型结构的不同，ppar可分为α、β(或δ)和γ三种类型，其中pparα主要分布于肝脏及褐色脂肪中，与调节血脂水平、胰岛素抵抗即炎症反应密切相关；pparγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(troglitazone，tzds)作用的靶分子；pparδ主要分布于脂肪、骨骼肌、心脏和肝脏中，主要调节糖脂代谢、改善炎症反应等。现已研究证实：ppar多重激动剂能够激活并调控相关基因表达，在脂肪形成、糖脂代谢中发挥重要作用，并能调控多种疾病包括肥胖、糖尿病、高血脂等[azadehmatin等，j.med.chem.2009，52，6835-6850；shen等，j.nutr.2006，899-905]。pparα/δ双重激动剂gft505也处于非酒精性脂肪肝iii期临床研究中，表现出较优异的药理活性(bertrandcariou等，expertopin.investig.drugs.2014，23，1441-1448)，因此，筛选具有pparα/γ/δ泛激动活性的化合物对预防或/和治疗代谢异常类疾病非常重要。
本发明涉及结构新颖的pparα/γ/δ泛激动剂，其具有优异的pparα/γ/δ泛激动活性和体内降糖调脂活性。因此所述pparα/γ/δ泛激动剂及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病、高血脂及脂肪肝等相关代谢综合征，具有广阔的开发前景。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述问题和未满足的临床需求，本发明的目的是提供一类pparα/γ/δ泛激动剂及其应用，为预防或/和治疗代谢异常类疾病提供一类新的潜在药物。
本发明所述的苯并咪唑类pparα/γ/δ泛激动剂，是含有有效量的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
r1和r2各自独立选自氢、烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
r3和r4各自独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、环烷基；
r5选自氢、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
更优选的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
r1和r2各自独立选自氢、烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
r3和r4各自独立选自氢、烷基、卤素；
r5选自氢、烷基、烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；
更优选的本发明化合物包括，但不限于：
2-甲基-2-(2-甲基-4-(6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)丙酸(i-1)；
2-甲基-2-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)丙酸(i-2)；
2-(2-氟-4-(6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(i-3)；
2-(2-氯-4-(6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(i-4)；
2-(4-(6-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(i-5)；
2-(4-(6-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯氧基)乙酸(i-6)；
2-甲基-2-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)丙酸钠(i-7)。
本发明涉及的化合物或其可药用的盐作为pparα/γ/δ泛激动剂的用途。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所述化合物或其可药用的盐及适当的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明同时涉及所述化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备预防或/和治疗葡萄糖代谢异常或/和脂质代谢异常疾病的药物中的用途，及在制备预防或/和治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、动脉粥样硬化及脂肪肝等代谢综合症相关疾病中至少一种疾病的药物中的用途。
发明的详细说明
除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，较优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选含有1至3个碳原子的烷基，最优选为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
本发明所述通式(i)化合物可通过以下步骤合成：
通式(ii)表示的化合物与通式化合物(iii)发生脱水缩合反应得到通式化合物(iv)，其在碱的存在下水解反应制备得到通式化合物(i)。
其中：r1～r5的定义如通式(i)中所述。
作为所述的碱包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类如碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁醇钾，甲醇钠、乙醇钠等。
本发明中化合物的ppar激动活性及体内降糖调脂活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。
以下生物学测试实施例描述解释本发明。
本发明测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
测试例1本发明化合物对ppar的激动活性
本发明使用以下方法测定本发明化合物的ppar激动活性：
转染：转染前，hek293细胞以5×104/孔的密度接种至96孔板，置于37℃、5％co2的细胞培养箱培养一天(用于pparγ和pparδ转染)；hepg2细胞以6×104/孔的密度接种至96孔板，置于37℃、5％co2的细胞培养箱培养一天(用于pparα转染)；分别采用fugenehd转染试剂(购自roche)进行转染：25ng/wellpbind-pparα或pparδ或pparγ，25ng/wellpg5luc，及0.15μl/wellfugenehd。
激动活性测定：转染24h后，将受试化合物加入转染后细胞孔板中，温孵18h，加入20μl细胞裂解液进行裂解及30μl萤光素酶分析试剂ii(购自promega公司)，混匀，测荧光，2秒延迟，读10秒。转染效率利用内参renilla荧光素酶活性校正。所有转染实验至少独立重复三次，每个实验组至少2个复孔。相对荧光强度＝萤火虫萤光强度/肾氏萤光强度。ppar激动活性(％)＝[(x-min)/(max-min)]×100％，其中x表示化合物组相对荧光强度，min表示空白对照组相对荧光强度，max表示10μm浓度的阳性对照化合物组相对荧光强度。实施例化合物pparα、pparδ及pparγ激动活性(均为10μm浓度)见表1。
表1：pparα、pparδ及pparγ激动活性
结论：本发明所有化合物对pparα、pparδ及pparγ均具有明显的激动活性，其中i-1、i-2和i-5具有较优异的激动活性。
测试例2本发明中化合物的体内降糖调脂活性可以通过使用如下所述的测定系统测定：
8周龄ob/ob小鼠，雄性，随机分为5组，每组6只，空白对照组(空白溶媒：0.5％的羧甲基纤维素钠溶液)，受试化合物组(10mg/kg)每天两次分别灌胃给予空白溶媒及受试化合物，连续给药15天，于给药第15天测定小鼠口服葡萄糖耐量(ogtt)，实验前小鼠禁食不禁水12小时，断尾取血，测定血糖值(记为-30min)。然后分别灌胃给予空白溶媒、阳性药和受试化合物，给药30min后测定血糖值记为0min，之后立即灌胃给予3g/kg葡萄糖水溶液，并于15，30，60，120min测定血糖值。ogtt结果见表2。并于第16天，小鼠采血取血浆，以全自动生化分析仪测定小鼠血脂水平，结果见表3。
表2：优选化合物对ob/ob小鼠口服糖耐量的影响
注：*p≤0.05及**p≤0.01为相对于空白对照组的student’st检验结果。
ob/ob小鼠长期给药后口服糖耐量试验表明：化合物i-1、i-2、i-5和药用钠盐i-7能够明显改善ob/ob小鼠的口服糖耐量，表现出较好的降血糖作用。
表3：优选化合物对ob/ob小鼠血脂水平的影响
注：*p≤0.05为相对于空白对照组的student’st检验结果。
ob/ob小鼠长期给药后血脂水平影响结果表明：化合物i-1、i-2、i-5和药用钠盐i-7能够明显改善ob/ob小鼠的高血脂水平，具有改善脂代谢作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出各种变化均应在本申请权利要求的保护范围之内。
实施例1
2-甲基-2-(2-甲基-4-(6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)丙酸(i-1)
第一步
2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(2a)
将3-甲基-4-羟基苯甲醛1a(1.0g，7.35mmol)及2-溴异丁酸甲酯(4.0g，22.1mmol)溶于乙腈(20ml)中，加入碳酸钾(3.0g，22.1mmol)，50℃下反应12h，tlc检测反应完全后，加水溶解反应中固体混合物，乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相依次以水(20ml×1)，1nhcl(20ml×1)，饱和nacl溶液(20ml×2)洗涤，干燥，浓缩，所得产物未经纯化直接用于下一步反应。
第二步
2-甲基-2-(2-甲基-4-(6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)丙酸甲酯(3a)
将2a(0.5g，2.12mmol)和3，4-二氨基甲苯(0.29g，2.12mmol)溶于含水量10％的dmf(15ml)中，敞口80℃加热反应至tlc检测反应完全后，冷却，加水100ml稀释，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并有机相依次以水(20ml×1)，饱和nacl溶液(20ml×2)洗涤，干燥，浓缩，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，85∶15，v/v)纯化得到白色固体0.56g，产率为78％。
第三步
2-甲基-2-(2-甲基-4-(6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)丙酸(i-1)
将3a(0.56g，1.66mmol)溶于thf/ch3oh/h2o的混合溶剂中，加入lioh(0.05g)，加完后常温反应2h，减压蒸除溶剂，加1nhcl酸化，析出固体，抽滤得白色固体，以80％乙醇重结晶得白色固体0.35g，产率为62％。
1hnmr(300mhz，d2o)δ：10.53-10.29(m，2h)，9.87(d，j＝8.4hz，1h)，9.77(s，1h)，9.56-9.47(m，1h)，9.10(d，j＝8.7hz，1h)，5.38(s，1h)，4.70(s，3h)，4.49(s，3h)，3.85(s，6h).13cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.89，158.54，151.73，135.12，132.69，131.45，129.69，128.05，126.43，125.65，122.25，115.73，115.38，114.69，79.65，25.63，21.35，16.76.esi-msm/z：323.1[m-h]-.anal.calcd.forc19h20n2o3：c，70.35；h，6.21；n，8.64；found：c，70.46；h，6.33；n，8.72.
实施例2
2-甲基-2-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)丙酸(i-2)
参照i-1的制备方法，得到白色固体1.5g，产率为43％。
1hnmr(300mhz，d2o)δ：10.67-10.44(m，2h)，10.26(s，1h)，10.17(d，j＝8.5hz，1h)，10.00(d，j＝8.5hz，1h)，9.09(d，j＝8.7hz，1h)，5.37(s，1h)，4.47(s，3h)，3.84(s，6h).13cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.87，158.57，151.79，135.46，132.90，131.31，129.53，128.01，126.47，126.05，125.62，122.27，115.79，115.35，111.67，79.69，25.60，16.82.esi-msm/z：377.1[m-h]-.anal.calcd.forc19h17f3n2o3：c，60.32；h，4.53；n，7.40；found：c，60.15；h，4.38；n，7.52.
实施例3
2-(2-氟-4-(6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(i-3)
参照i-1的制备方法，得到白色固体0.29g，产率为49％。
1hnmr(300mhz，d2o)δ：10.74-10.57(m，1h)，10.44(d，j＝8.7hz，1h)，9.89(d，j＝8.4hz，1h)，9.80(s，1h)，9.56(d，j＝8.4hz，1h)，9.38(t，j＝8.6hz，1h)，5.37(s，1h)，4.69(s，3h)，3.85(s，6h).13cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.23，147.62，147.38，136.27，132.54，130.41，127.75，125.41，119.85，116.52，113.90，113.69，81.16，25.43，21.64.esi-msm/z：327.1[m-h]-.anal.calcd.forc18h17fn2o3：c，65.85；h，5.22；n，8.53；found：c，65.67；h，5.35；n，8.58.
实施例4
2-(2-氯-4-(6-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(i-4)
参照i-1的制备方法，得到白色固体0.56g，产率为38％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：8.59(d，j＝2.1hz，1h)，8.35(dd，j＝8.8，2.1hz，1h)，7.64(d，j＝8.3hz，1h)，7.54(s，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，7.08(d，j＝8.8hz，1h)，2.45(s，3h)，1.65(s，6h).13cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.32，154.83，147.57，135.63，133.42，131.43，130.15，128.18，127.22，124.78，118.42，117.95，114.07，113.80，81.08，25.50，21.65.esi-msm/z：343.1[m-h]-.anal.calcd.forc18h17cln2o3：c，62.70；h，4.97；n，8.12；found：c，62.56；h，4.85；n，8.23.
实施例5
2-(4-(6-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(i-5)
参照i-1的制备方法，得到白色固体0.96g，产率为46％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：8.26(d，j＝1.6hz，1h)，8.19(dd，j＝8.7，2.1hz，1h)，7.80-7.70(m，2h)，7.46，7.43(dd，j＝8.7，1.9hz，1h)，6.86(d，j＝8.7hz，1h)，2.26(s，3h)，1.62(s，6h).13cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.98，157.94，150.87，134.98，132.87，130.89，129.43，129.33，127.39，125.38，117.00，115.76，115.60，114.05，79.57，25.62，16.87.esi-msm/z：343.1[m-h]-.anal.calcd.forc18h17cln2o3：c，62.70；h，4.97；n，8.12；found：c，62.79；h，4.89；n，8.07.
实施例6
2-(4-(6-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯氧基)乙酸(i-6)
参照i-1的制备方法，得到白色固体0.37g，产率为54％。
1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：8.27(d，j＝1.8hz，1h)，8.21(dd，j＝8.6，2.2hz，1h)，7.82-7.74(m，2h)，7.45，7.42(dd，j＝8.8，1.8hz，1h)，6.88(d，j＝8.8hz，1h)，4.60(s，2h)，2.25(s，3h).13cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：174.87，157.96，150.85，134.96，132.85，130.87，129.46，129.37，127.35，125.39，117.03，115.78，115.62，114.03，65.77，16.81.esi-msm/z：315.1[m-h]-.anal.calcd.forc16h13cln2o3：c，60.67；h，4.14；n，8.84；found：c，60.48；h，4.07；n，8.68.
实施例7
2-甲基-2-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)丙酸钠(i-7)
化合物i-2(0.6g)分批加入至饱和碳酸钠水溶液(8ml)中，室温搅拌24h，抽滤，少量水洗涤滤饼，滤饼干燥，得白色固体0.58g。
实施例8
含活性剂i-2的片剂：
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉过筛加入至上述颗粒中压片成型。
经验证，上述组合物也具有优异的体内降糖调脂活性。