一类具有抗精神病作用药物的不对称合成方法与流程

本发明属制药技术领域，涉及一种新型的具有抗精神病作用药物的新制备方法。

背景技术：

现有技术公开了精神分裂症(schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的严重的精神疾病，是一种严重影响人类健康的疾病，在人群中的发病率约为l％。有调查显示，由此病引起的直接或问接经济损失每年200～300亿美元。

临床实践研究显示，精神分裂症具有幻觉、妄想、思维及行为障碍等阳性症状和感情淡漠、思维贫乏及意志减退等阴性症状。目前临床应用的抗精神病药物在发挥治疗作用的同时，常发生如锥体外系副反应(eps)、体质量增加、心电图改变(如qtr延长)、高血糖、高血脂症等不良反应；各类抗精神病药物由于结构不同，其作用机制也不同，以氯丙嗪等为代表的经典抗精神病药物作用于中枢多巴胺d2受体，可减少前脑部位多巴胺的传递，其疗效确切，但存在严重锥体外系副反应(eps)；而以氯氮平等为代表的非经典抗精神病药物，主要是通过拮抗5-羟色胺(5-ht)、去甲肾上腺素(ne)受体及调节谷氨酸受体等发挥作用，不仅对精神分裂症的阳性症状有效，而且还能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，并且有较少的锥体外系不良反应和催乳素水平升高的药物，但非典型抗精神病药可引起如头晕、嗜睡、失眠、癫痫等的中枢神经系统不良反应、血糖血脂升高以及粒细胞缺乏症等。因此，开发具有新型作用机制的治疗精神病的药物已成为研究的热点之一。

近年来本领域对ɑ肾上腺素受体(ɑ-ar)的认识逐步加深，发现ɑ-ar分为ɑ1-ar和ɑ2-ar两种类型，其中ɑ2-ar又存在三种亚型，即ɑ2a-ar，ɑ2b-ar和ɑ2c-ar，这三种亚型具有截然不同的组织分布和生理功能，如ɑ2c-ar只集中在中枢神经系统，在中枢神经系统支配的特定行为和生理反应起作用。有大量的文献报道ɑ2c-ar拮抗剂可能在治疗精神分裂症方面具有潜在的用途，如orioncorporation发现orm10921是一个强效、高选择性的ɑ2c-ar拮抗剂，并在动物模型中得到了验证(basic&clinicalpharmacology&toxicology,2013,113,239–249)，因此，orm10921是一个有开发前景的抗精神病药物。

orm10921的分子结构如下所示：

上述药物是一个由苯并呋喃稠合了一个喹啉环的四环结构，存在两个手性中心，其中一个是全碳季碳手性中心，共四个立体异构体。虽然文献已报道了orm10921的相对构型，即上分子结构所示的手性碳上的h与季碳中心的甲氧基甲基处于同面，即相对构型为h与季碳中心的甲氧基甲基处于順式，但绝对构型上尚不清楚(|org.processres.dev.2011,15,666–672)。尤其是，ɑ2-ar存在三种不同亚型，因此不同立体异构体及其芳基类似物可能对不同亚型的选择性以及对ɑ2c-ar的抑制、激动或拮抗等作用会产生意想不到的影响,同时，目前还没有关于orm10921及其类似物高立体选择性的不对称合成方法的报道。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种可以高立体选择性地制备orm10921及其类似物的新方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一种可以高立体选择性地制备orm10921及其类似物的新方法。

具体的，

本发明提供了一种由通式(i)表示的化合物的制备方法：

其中：

通式(i)存在两个手性中心，分别在通式(i)的1-和13-位，其立体构型可以是r或s-构型，共有2种立体异构体，具体而言，包括如下2种对映异构体：

本发明所涉及通式(i)所述化合物的高立体选择性的制备方法，按照如下合成路线可以制备通式化合物(i)中的光学纯的两种异构体，如12s或12r；

合成路线1：

合成路线2：

其中：

p选自h、bn、pmb、tms、tbs、tbdps、tes、4-meo-c6h4o；

xn选自如下所示的具有不同立体构型的手性辅基：

此外，选自如下芳环：

其中芳环上可以不带取代基，也可以带有一个或多个取代基，如：f,cl,br,me，ome,ocf3,scf3,ocf2h等,并且也可以是上述取代基的多个组合，包括取代基成环，如-och2o-。

按照合成路线1，合成化合物12s，具体包括:

第一步：化合物7r在合适溶剂中，经催化还原反应，生成化合物8r；所述的催化还原反应是指pd/c催化下，用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原；

第二步：化合物8r在合适溶剂和温度下，与一种芳基乙胺反应生成化合物9r；所述的溶剂选自meoh、etoh、i-proh、et2o、thf、1,4-dioxane、meoch2ch2ome、ch2cl2、dmf、etoac、甲苯、乙腈等有机溶剂；所述的温度是指-78至110℃；

第三步：化合物9r在合适温度下，与氯化剂反应，生成化合物10s；所述的氯化剂是指pocl3、socl2、so2cl2、(cocl)2/dmf等，所述的温度选自0-110℃；随后化合物10s在合适溶剂和温度下，经还原剂还原，生成化合物11s经柱色谱分离纯化，制备光学纯的11s；所述的还原剂选自nabh4、zn(bh4)2、libhet3、l-selectride、catecholborane、bh3·sme2、bh3·sme2/(r)-me-cbs、bh3·sme2/(s)-me-cbs、et3sih/cf3co2h、phme2sih/cf3co2h、(r)-binalh、(s)-binalh、dibalh、red-al、lialh4、lialh(obu^t)3、h2–pd/c、h2–crabtree、h2–crabtree、h2–(r)-tsdpen-ruⁱⁱ或者h2–(s)-tsdpen-ruⁱⁱ，所述的溶剂选自thf、ch2cl2、meoh、etoh、dmf或者甲苯；所述的温度是指-78–110℃。

第四步：化合物11s在合适溶剂中，经催化还原反应，脱除羟基保护基p，裸露出来的游离羟基，与氯化剂在合适温度下反应，随后用碱在合适溶剂、合适温度下处理，生成化合物12s；所述的催化还原反应是指pd/c或raney-ni催化下，用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原；所述的氯化剂是指pocl3、socl2、so2cl2、(cocl)2/dmf等，所述的温度选自0-110℃；所述的碱是指nahco3、khco3、na2co3、k2co3、naoh、koh、k3po4，所述的合适溶剂是指meoh、etoh、i-proh、et2o、thf、1,4-dioxane、ch2cl2、dmf、etoac、乙腈、水或者是上述溶剂的组合物；所述的合适温度是指-78–110℃。

按照合成路线2，合成化合物12r，具体包括:

第一步：化合物7s在合适溶剂中，经催化还原反应，生成化合物8s；所述的催化还原反应是指pd/c催化下，用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原；

第二步：化合物8s在合适溶剂和温度下，与一种芳基乙胺反应生成化合物9s；所述的溶剂选自meoh、etoh、i-proh、et2o、thf、1,4-dioxane、meoch2ch2ome、ch2cl2、dmf、etoac、甲苯、乙腈等有机溶剂；所述的温度是指-78至110℃；

第三步：化合物9s在合适温度下，与氯化剂反应，生成化合物10r；所述的氯化剂是指pocl3、socl2、so2cl2、(cocl)2/dmf等，所述的温度选自0-110℃；随后化合物10r在合适溶剂和温度下，经还原剂还原，生成化合物11r，经柱色谱分离纯化，制备光学纯的11r；所述的还原剂选自nabh4、zn(bh4)2、libhet3、l-selectride、catecholborane、bh3·sme2、bh3·sme2/(r)-me-cbs、bh3·sme2/(s)-me-cbs、et3sih/cf3co2h、phme2sih/cf3co2h、(r)-binalh、(s)-binalh、dibalh、red-al、lialh4、lialh(obu^t)3、h2–pd/c、h2–crabtree、h2–crabtree、h2–(r)-tsdpen-ruⁱⁱ或者h2–(s)-tsdpen-ruⁱⁱ，所述的溶剂选自thf、ch2cl2、meoh、etoh、dmf或者甲苯；所述的温度是指-78–110℃。

第四步：化合物11r在合适溶剂中，经催化还原反应，脱除羟基保护基，裸露出来的游离羟基，与氯化剂在合适温度下反应，随后用碱在合适溶剂、合适温度下处理，生成化合物12r；所述的催化还原反应是指pd/c或raney-ni催化下，用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原；所述的氯化剂是指pocl3、socl2、so2cl2、(cocl)2/dmf等，所述的温度选自0-110℃；所述的碱是指nahco3、khco3、na2co3、k2co3、naoh、koh、k3po4，所述的合适溶剂是指meoh、etoh、i-proh、et2o、thf、1,4-dioxane、ch2cl2、dmf、etoac、乙腈、水或者是上述溶剂的组合物；所述的合适温度是指-78–110℃。

其中在上文所述中，涉及了有关官能团、化学试剂或溶剂代号，参照国际通用命名规则或通用习惯，有关官能团、化学试剂或溶剂代号定义如下：

ac：acetyl；

(r)-binal-h:

2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphthyllithiumaluminumhydride

boc：tert-butoxycarbonyl；

crabtree:(sp-4)tris(cyclohexyl)phosphane[(1-2-η:5-6-η)-cycloocta-1,5-diene]pyridineiridiumhexafluoridophosphate,[c8h12irp(c6h11)3c5h5n]pf6

dibalh：diisobutylaluminiumhydride；

dce：dichloromethane；

dcm：dichloromethane；

dipea：diisopropylethyamine；

dme：1,2-ethanedioldimethylether；

dmap：4-dimethylaminopyridine；

dmf：n,n-dimethylformamide；

dmp：dess-martinperiodinane；

dmso：dimethylsulfoxide；

dppa：diphenylphosphonicazide；

dmpu：1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1h)-pyrimidinone；

ea：ethylacetate；

edci：dimethylaminopropyl-n’-enthylcarbodiimidehydrochloride；

lda：lithiumdiisopropylamide；

l-selectride：libh2(s-bu)2

mecn：acetonitrile；

nahmds：sodiumbis(trimethylsilyl)amide；

pe:petroleumether

pmb:4-meo-c6h4-ch2

py：pridine；

red-al:sodiumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride

(r)-tsdpen-ruⁱⁱ:chloro{[(1r,2r)-(-)-2-amino-1,2-diphenylethyl](4-toluenesulfonyl)amido}(mesitylene)ruthenium(ii)；

thf：tetrahydrofuran；

tms：me3si；

tes：et3si；

tbs:t-bu(me)2si；

tbdps:t-bu(ph)2si；

tfa：trifluoroaceticacid；

tmsotf：trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate；

tol：toluene。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。

实施例1立体异构体12as的合成

第一步：

化合物7r(635mg,1.69mmol)溶于meoh(25ml)中，加入10％的pd/c(31mg)，在室温下氢气气氛中搅拌0.5h，过滤，蒸除溶剂，得无色油状物8r，直接用于下一步。tlc:rf＝0.60(silicagel,petroleumether/dichlormethane/ethylacetate＝5/1/1)；[α]d²⁰＝-46.2(c1.0,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.26(m,5h),4.52(m,1h),4.48(s,2h),4.23(m,1h),4.17(m,1h),4.05(d,j＝8.9hz,1h),3.47–3,42(m,3h),3.30(s,3h),2.30(m,1h),2.13(m,1h),1.76–1.58(m,3h),1.48(m,1h),1.37(s,3h),0.89–0.87(m,6h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ174.7,152.5,137.9,127.7,127.0,126.9,72.3,69.9,62.6,59.8,58.4,49.7,29.7,27.6,24.3,20.6,17.4,13.8.hrms(m/z):calculatedforc21h32no5⁺[m+h]⁺:378.2275,found:378.2268.

第二步：

向8r(925mg,2.45mmol)的乙腈(8ml)加入2-(3-苯并呋喃基)乙胺，混合物加热回流过夜，减压浓缩，水(20ml)稀释，ea萃取(3*25ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩、柱层析纯化(pe/dcm/ea5/1/1)得9ar无色油状物921mg，收率92％。tlc:rf＝0.33(silicagel,petroleumether/dichlormethane/ethylacetate＝5/1/1)；[α]d²⁰＝1.60(c1.0,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝7.2hz,1h),7.47-7.45(m,2h),7.35–7.22(m,7h),6.87(s,1h),4.46(s,2h),3.56(q,j＝6.4hz,2h),3.41(t,j＝5.6hz,2h),3.31(d,j＝9.2hz,1h),3.21(d,j＝9.2hz,1h),3.18(s,3h),2.86(t,j＝6.8hz,2h),1.67–1.48(m,4h),1.08(s,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)13cnmr(151mhz,cdcl3)δ175.6,154.8,141.2,137.9,127.7,127.3,127.0,126.9,123.7,121.8,119.0,116.9,110.9,77.5,72.3,70.0,58.4,45.1,37.9,32.5,24.0,23.2,19.5.hrms(m/z):calculatedforc25h32no4+[m+h]⁺:410.2326,found:410.2322.

第三步：

9ar(168mg,0.41mmol)的三氯氧磷(5ml)回流6小时，冷却，减压浓缩，dcm(15ml)稀释，饱和nahco3调节ph8～9,分出有机相，水相用dcm萃取(3*10ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得无定型固体，每次制备的粗品10as直接用于下一步还原反应。

向在亚铵盐10as的dcm(5ml)中-78℃下滴加dibalh的甲苯溶液(1.5m,0.15ml,0.2mmol)，继续搅拌1小时，用1.0m盐酸淬灭反应，升至室温，调ph值至8-9，dcm萃取、食盐水洗、无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得71％的11as.tlc:rf＝0.08(silicagel,petroleumether/ethylacetate＝1/1)；[α]d²⁰＝-63.2(c1.0,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45-7,40(m,2h),7.31–7.19(m,7h),4.47(s,2h),4.10(s,1h),3.45–3.40(m,3h),3.34–3.23(m,5h),2.85(m,1h),2.73–2.58(m,2h),2.14(s,1h),1.72–1.60(m,2h),1.59–1.50(m,2h),1.17(s,3h)；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ153.7,153.5,138.0,127.7,127.6,127.0,126.9,122.7,121.7,117.9,113.8,110.5,78.2,72.2,70.6,58.6,58.4,42.8,40.6,30.4,23.4,22.3,19.5.hrms(m/z):calculatedforc25h32no3⁺[m+h]⁺:394.2377,found:394.2374.

第四步：

向11as(210mg,0.53mmol)的甲醇(5ml)加入20％pd(oh)2/c(315mg,150wt％)和hcooh(0.53ml,1ml/mmol),混合物回流6h,过滤，减压浓缩，dcm(20ml)稀释，加入饱和nahco3(5ml),搅拌5min,分出有机相，水相用dcm萃取(3*20ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，溶于dcm(5ml),降温至0℃,加入socl2(0.23ml,3.8mmol),室温搅拌2h,减压浓缩，溶于dcm(5ml),加入饱和nahco3(14ml,25ml/mmol),分出有机相，水相用dcm萃取(3*20ml)，合并有机相，食盐水洗,无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，柱层析纯化，得73％的12as。[α]d²⁰＝-23.9(c0.5,chcl3)；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.42–7.41(m,2h),7.21-7.20(m,2h),4.04(d,j＝9.0hz,1h),3.47(s,3h),3.43(s,1h),3.36(d,j＝9.0hz,1h),3.00–2.85(m,3h),2.60-2.53(m,2h),2.37(m,1h),1.96–1.83(m,2h),1.59–1.49(m,2h),0.83(s,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ154.1,153.8,128.1,122.6,121.7,117.9,112.9,110.4,80.1,63.9,58.5,55.6,52.9,37.9,33.9,21.2,20.3,16.5.hrms(m/z):calculatedforc18h24no2⁺[m+h]⁺:286.1802,found:286.1803.。

实施例2立体异构体12ar的合成

立体异构体12ar的制备按照如上合成路线进行，实验操作同实施例1，区别是在第一步，所用手性辅剂为(s)-(-)-4-isopropyl-2-oxazolidinone。12ar的光谱数据如下：[α]d²⁰＝23.9(c0.5,chcl3)；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.42–7.41(m,2h),7.21-7.20(m,2h),4.04(d,j＝9.0hz,1h),3.47(s,3h),3.43(s,1h),3.36(d,j＝9.0hz,1h),3.00–2.85(m,3h),2.60-2.53(m,2h),2.37(m,1h),1.96–1.83(m,2h),1.59–1.49(m,2h),0.83(s,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ154.1,153.8,128.1,122.6,121.7,117.9,112.9,110.4,80.1,63.9,58.5,55.6,52.9,37.9,33.9,21.2,20.3,16.5.hrms(m/z):calculatedforc18h24no2⁺[m+h]⁺:286.1802,found:286.1803.。

实施例3立体异构体12bs的合成

立体异构体12bs的制备按照如上合成路线进行，实验操作同实施例1，区别是在第二步，所用芳基乙胺为2-(3-吲哚基)乙胺。12bs的光谱数据如下：[α]d²⁰＝-54.4(c1.0,chcl3)；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.77(s,1h),7.46(d,j＝7.8hz,1h),7.28(d,j＝8.4hz,1h),7.10(m,1h),7.05(m,1h),3.55(s,3h),3.41(s,2h),3.31(s,1h),3.05–2.92(m,3h),2.64(m,1h),2.56(m,1h),2.33(m,1h),1.97(m,1h),1.56(m,1h),1.50(m,1h),1.44(m,1h),0.91(s,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ135.3,133.2,126.5,120.2,118.1,117.2,110.3,109.7,82.2,68.1,58.8,56.2,54.1,38.1,35.9,21.3,21.2,15.7.hrms(m/z):calculatedforc18h25n2o⁺[m+h]⁺:285.1961,found:285.1962.。

实施例4立体异构体12cs的合成

立体异构体12cs的制备按照如上合成路线进行，实验操作同实施例1，区别是在第二步，所用芳基乙胺为2-(3,4-亚甲氧基)乙胺。12cs的光谱数据如下：[α]d²⁰＝-92.2(c1.0,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ6.74(s,1h),6.55(s,1h),5.92–5.90(m,2h),3.63(s,1h),3.49(d,j＝9.6hz,1h),3.42(s,3h),3.00–2.85(m,4h),2.55–2.51(m,3h),2.06(m,1h),1.92(m,1h),1.52(m,1h),1.43(m,1h),0.67(s,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ144.7,144.6,130.8,128.3,107.8,107.7,99.9,80.0,65.9,58.0,56.0,50.6,39.5,35.4,31.1,21.7,16.3.hrms(m/z):calculatedforc17h24no3⁺[m+h]⁺:290.1751,found:290.1758.。