3-((L-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型、制备方法及其用途与流程

本发明涉及化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型、其制备方法及其用途。

背景技术：

化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸已知可用于治疗β淀粉样蛋白相关的疾病。

目前未见关于该化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型以及晶体熔点等参数的任何报道。

因此，需要开发纯度高、制备工艺简单、热力学稳定性好、吸湿性低、流动性质佳且符合药物制剂的质量要求的可长期保存的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型。

技术实现要素：

本发明涉及一种新颖的化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型(下文中也称为晶型i)，该晶型纯度高、制备工艺简单、热力学稳定性好、吸湿性较低、流动性质较佳、制造中的再现性较佳，符合药物制剂的质量要求，可长期保存，可应用于制剂的生产中。

本发明一方面提供一种化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型。该晶型在使用辐射源为cu-kα的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为9.4、11.1、15.9、17.8、18.4、21.0及22.5处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。

在一实施方式中，较佳地，所述晶型在该x射线粉末衍射图中在衍射角2θ为9.4、11.1、14.9、15.9、16.6、17.8、18.4、19.5、21.0、22.5、23.1及25.7处有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。

在一实施方式中，较佳地，所述晶型在该x射线粉末衍射图中在衍射角2θ为9.4、11.1、14.9、15.9、16.6、17.8、18.4、19.5、21.0、21.6、22.5、23.1、25.7、26.4、26.9、30.4、32.4及34.5有特征吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。

在一实施方式中，较佳地，所述晶型具有(基本上)如图2所示的x-射线粉末衍射图。

在一实施方式中，所述晶型空间群为p43212，晶胞参数：a＝α＝90°，β＝90°，γ＝90°，z＝8，晶胞体积

在一实施方式中，所述晶型属于四方晶系(tetragonal)。

在一实施方式中，所述晶型尺寸为0.300×0.300×0.100mm³。

在一实施方式中，所述晶型的差示扫描量热曲线的熔融开始温度大于301℃。在一实施方式中，所述晶型的差示扫描量热曲线的熔融开始温度为约301-约312℃。在一实施方式中，所述晶型的差示扫描量热曲线的熔融开始温度可以是约301℃，约305℃，约306℃，约307℃，约308℃,约309℃，或约312℃。

在一实施方式中，所述晶型的形态可以为薄片状、块状、颗粒状、大块状、细小颗粒状或细小粉末状。

本发明的另一方面提供实施方式1)：化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的制备方法，所述方法包括以下步骤：向化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸中加入溶剂体系得到澄清溶液，挥发干得到所述晶型i，其中加入溶剂体系的步骤包括(或由以下组成)：

加入所述溶剂体系，所述溶剂体系由第一溶剂组成，其中所述第一溶剂为水；或者

加入所述溶剂体系，所述溶剂体系由第一溶剂和第二溶剂组成，其中先加入第一溶剂，然后加入第二溶剂，其中所述第一溶剂为水，第二溶剂选自甲醇或卤代脂肪醇(特别是三氟乙醇)；或者

加入所述溶剂体系，所述溶剂体系包括以下或由以下组成：第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂，其中先加入第一溶剂，然后依次加入第二溶剂和第三溶剂，其中所述第一溶剂为水，第二溶剂/第三溶剂的组合是醇类/酮类、醇类/醚类、酯类/腈类、酮类/酯类或腈类/n,n-二甲基甲酰胺。

实施方式2)：涉及实施方式1)的方法，所述醇类优选选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、戊醇和己醇；所述酮类优选选自：丙酮、丁酮和2-戊酮；所述醚类优选选自：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述酯类优选选自：甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；以及所述腈类优选选自：乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈。

实施方式3)：涉及实施方式1)的方法，其中，向所述化合物中加入由第一溶剂和第二溶剂组成的溶剂体系，其中先加入第一溶剂，然后加入第二溶剂，其中所述第一溶剂为水，第二溶剂选自甲醇或三氟乙醇。

实施方式4)：涉及实施方式1)的方法，其中，向所述化合物中加入由第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂组成的溶剂体系，其中先加入第一溶剂，然后依次加入第二溶剂和第三溶剂，其中所述第一溶剂为水，第二溶剂与第三溶剂不同，且第二溶剂/第三溶剂的组合是乙醇/丙酮、异丙醇/四氢呋喃、乙酸乙酯/乙腈、正丙醇/1,4-二氧六环、丙酮/乙酸异丙酯、或乙腈/n,n-二甲基甲酰胺。

实施方式5)：涉及实施方式1)-4)中任一项的方法，其中，所述澄清溶液放置在室温或者40-60℃(尤其是40℃、50℃或60℃)的析晶温度下挥发干，得到所述晶型。

实施方式6)：涉及实施方式1)-4)中任一项的方法，其中，所述化合物与总溶剂的质量体积比为10mg：0.05ml-100mg：250ml(尤其可以是例如100mg:0.5ml，100mg:0.6ml-100mg:250ml，100mg:0.7ml-100mg:250ml，100mg:0.8ml-100mg:250ml，100mg:0.9ml-100mg:250ml，100mg:1.0ml-100mg:250ml，100mg:1.5ml-100mg:250ml，100mg:2.0ml-100mg:250ml，100mg:2.5ml-100mg:250ml，100mg:3.0ml-100mg:250ml，100mg:3.5ml-100mg:250ml，100mg:4.0ml-100mg:250ml，100mg:4.5ml-100mg:250ml，100mg:5.0ml-100mg:250ml，100mg:5.5ml-100mg:250ml，100mg:6.0ml-100mg:250ml，100mg:6.5ml-100mg:250ml，100mg:7.0ml-100mg:250ml，100mg:7.5ml-100mg:250ml，100mg:8.0ml-100mg:250ml，100mg:8.5ml-100mg:250ml，100mg:9.0ml-100mg:250ml，100mg:9.5ml-100mg:250ml，100mg:10.0ml-100mg:250ml，100mg:10.5ml-100mg:250ml，100mg:11.0ml-100mg:250ml，100mg:11.5ml-100mg:250ml，100mg:12.0ml-100mg:250ml，100mg:12.5ml-100mg:250ml，100mg:13.0ml-100mg:250ml，100mg:13.5ml-100mg:250ml，100mg:14.0ml-100mg:250ml，100mg:14.5ml-100mg:250ml，100mg:15.0ml-100mg:250ml，100mg:15.5ml-100mg:250ml，100mg:16.0ml-100mg:250ml，100mg:16.5ml-100mg:250ml，100mg:17.0ml-100mg:250ml，100mg:17.5ml-100mg:250ml，100mg:18.0ml-100mg:250ml，100mg:18.5ml-100mg:250ml，100mg:19.0ml-100mg:250ml，100mg:19.5ml-100mg:250ml，100mg:20ml-100mg:250ml，100mg:30ml-100mg:250ml，100mg:35ml-100mg:250ml，100mg:40ml-100mg:250ml，100mg:45ml-100mg:250ml，100mg:50ml-100mg:250ml，100mg:55ml-100mg:250ml，100mg:60ml-100mg:250ml，100mg:65ml-100mg:250ml，100mg:70ml-100mg:250ml，100mg:75ml-100mg:250ml，100mg:80ml-100mg:250ml，100mg:85ml-100mg:250ml，100mg:90ml-100mg:250ml，100mg:95ml-100mg:250ml，100mg:100ml-100mg:250ml，100mg:105ml-100mg:250ml，100mg:110ml-100mg:250ml，100mg:120ml-100mg:250ml，100mg:130ml-100mg:250ml，100mg:140ml-100mg:250ml，100mg:150ml-100mg:250ml，100mg:160ml-100mg:250ml，100mg:170ml-100mg:250ml，100mg:180ml-100mg:250ml，100mg:190ml-100mg:250ml，100mg:200ml-100mg:250ml，100mg:210ml-100mg:250ml，100mg:220ml-100mg:250ml，100mg:230ml-100mg:250ml，100mg:240ml-100mg:250ml，或100mg：250ml)。所述总溶剂体积在溶剂体系是由第一溶剂组成的情况下为第一溶剂的体积；在溶剂体系是由第一溶剂和第二溶剂组成时，总溶剂体积为第一溶剂和第二溶剂的体积总和；以此类推，在溶剂体系是由第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂组成时，总溶剂体积为第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂的体积总和。

实施方式7)：涉及实施方式3)的方法，其中第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:0.01-1:200(尤其可以是例如1:0.02-1:200，1:0.03-1:200，1:0.04-1:200，1:0.05-1:200，1:0.06-1:200，1:0.07-1:200，1:0.08-1:200，1:0.09-1:200，1:0.1-1:200，1:0.15-1:200，1:0.2-1:200，1:0.25-1:200，1:0.3-1:200，1:0.35-1:200，1:0.4-1:200，1:0.45-1:200，1:0.5-1:200，1:0.55-1:200，1:0.6-1:200，1:0.65-1:200，1:0.7-1:200，1:0.75-1:200，1:0.8-1:200，1:0.85-1:200，1:0.9-1:200，1:0.95-1:200，1:1-1:200，1:1.5-1:200，1:1.6-1:200，1:1.7-1:200，1:1.8-1:200，1:1.9-1:200，1:2-1:200，1:3-1:200，1:4-1:200，1:5-1:200，1:6-1:200，1:7-1:200，1:8-1:200，1:9-1:200，1:10-1:200，1:11-1:200，1:12-1:200，1:13-1:200，1:14-1:200，1:15-1:200，1:16-1:200，1:17-1:200，1:18-1:200，1:19-1:200，1:20-1:200，1:21-1:200，1:22-1:200，1:23-1:200，1:24-1:200，1:25-1:200，1:26-1:200，1:27-1:200，1:28-1:200，1:29-1:200，1:30-1:200，1:35-1:200，1:40-1:200，1:45-1:200，1:50-1:200，1:55-1:200，1:60-1:200，1:65-1:200，1:70-1:200，1:75-1:200，1:80-1:200，1:85-1:200，1:90-1:200，1:95-1:200，1:100-1:200，1:110-1:200，1:120-1:200，1:130-1:200，1:140-1:200，1:150-1:200，1:160-1:200，1:170-1:200，1:180-1:200，1:190-1:200，或1:200)。

实施方式8)：涉及实施方式4)的方法，其中第一溶剂与第二溶剂和第三溶剂的体积比为1:0.01-200:0.01-200(尤其可以是例如1:1:1-1:200:200，1:2:1-1:200:200，1:1:2-1:200:200，1:1:3-1:200:200，1:0.02:0.02-1:200:200，1:0.05:0.05-1:200:200，1:0.1:0.1-1:200:200，1:0.15:0.15-1:200:200，1:0.2:0.2-1:200:200，1:0.25:0.25-1:200:200，1:0.3:0.3-1:200:200，1:0.35:0.35-1:200:200，1:0.4:0.4-1:200:200，1:0.45:0.45-1:200:200，1:0.5:0.5-1:200:200，1:0.55:0.55-1:200:200，1:0.6:0.6-1:200:200，1:0.65:0.65-1:200:200，1:0.7:0.7-1:200:200，1:0.75:0.75-1:200:200，1:0.8:0.8-1:200:200，1:0.85:0.85-1:200:200，1:0.9:0.9-1:200:200，1:0.95:0.95-1:200:200，1:1.5:1-1:200:200，1:1.5:1.5-1:200:200，1:1.6:1-1:200:200，1:1.6:1.6-1:200:200，1:1.7:1-1:200:200，1:1.7:1.7-1:200:200，1:1.8:1.8-1:200:200，1:1.9:1.9-1:200:200，1:2:2-1:200:200，1:2:3-1:200:200，1:3:1-1:200:200，1:3:2-1:200:200，1:3:3-1:200:200，1:4:4-1:200:200，1:4:1-1:200:200，1:4:2-1:200:200，1:4:3-1:200:200，1:1:4-1:200:200，1:2:4-1:200:200，1:3:4-1:200:200，1:5:5-1:200:200，1:6:6-1:200:200，1:7:7-1:200:200，1:8:8-1:200:200，1:9:9-1:200:200，1:5:10-1:200:200，1:10:10-1:200:200，1:11:11-1:200:200，1:12:12-1:200:200，1:13:13-1:200:200，1:14:14-1:200:200，1:15:15-1:200:200，1:16:16-1:200:200，1:17:17-1:200:200，1:18:18-1:200:200，1:19:19-1:200:200，1:20:20-1:200:200，1:21:21-1:200:200，1:22:22-1:200:200，1:23:23-1:200:200，1:24:24-1:200:200，1:25:25-1:200:200，1:26:26-1:200:200，1:27:27-1:200:200，1:28:28-1:200:200，1:29:29-1:200:200，1:30:30-1:200:200，1:35:35-1:200:200，1:40:40-1:200:200，1:45:45-1:200:200，1:50:50-1:200:200，1:55:55-1:200:200，1:60:60-1:200:200，1:65:65-1:200:200，1:70:70-1:200:200，1:75:75-1:200:200，1:80:80-1:200:200，1:85:85-1:200:200，1:90:90-1:200:200，1:95:95-1:200:200，1:100:100-1:200:200，1:110:110-1:200:200，1:120:120-1:200:200，1:130:130-1:200:200，1:140:140-1:200:200，1:150:150-1:200:200，1:160:160-1:200:200，1:170:170-1:200:200，1:180:180-1:200:200，1:190:190-1:200:200，或1:200:200)。

实施方式9)：化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的制备方法，所述方法包括以下步骤：向化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸中加入溶剂体系得到悬浊溶液，搅拌得到所述晶型，其中加入溶剂体系的步骤包括(或由以下组成)：

加入所述溶剂体系，所述溶剂体系由第一溶剂组成，其中所述第一溶剂为乙醇、异丙醇、丙醇、水饱和仲丁醇或水饱和酯类溶剂(特别是水饱和乙酸乙酯)；或者

加入所述溶剂体系，所述溶剂体系由第一溶剂和第二溶剂组成，其中先加入第一溶剂，然后加入第二溶剂，其中第一溶剂与第二溶剂不同，且第一溶剂/第二溶剂的组合是芳香烃类溶剂/醇类、脂环烃类溶剂/醇类、醚类/腈类、烷烃类溶剂/卤代烷烃类溶剂、或醚类/醇类；或者

加入所述溶剂体系，所述溶剂体系包括以下或由以下组成：第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂，其中先加入第一溶剂，然后依次加入第二溶剂和第三溶剂，其中第三溶剂为水，第一溶剂与第二溶剂不同，且第一溶剂/第二溶剂的组合是醇类/酮类、卤代脂肪醇类/腈类、醇类/酯类、酮类/腈类、第一醚类/第二醚类、腈类/硝基甲烷、醇类/脂肪酸类、或醚类/酯类。

实施方式10)：涉及实施方式9)的方法，所述芳香烃类溶剂优选选自：甲苯和乙苯；所述醇类优选选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、戊醇和己醇；所述脂环烃类溶剂优选选自：环己烷和甲基环己烷；所述醚类优选选自：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述腈类优选选自：乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；所述烷烃类溶剂优选选自：正己烷和正庚烷；所述卤代烷烃类溶剂优选选自：氯仿和二氯甲烷；所述酮类优选选自：丙酮、丁酮和2-戊酮；所述酯类优选选自：甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；所述卤代脂肪醇类优选是三氟乙醇；以及所述脂肪酸类优选是乙酸。

实施方式11)：涉及实施方式9)的方法，其中，所述第一醚类与第二醚类不同，且彼此独立地选自：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环。

实施方式12)：涉及实施方式9)的方法，其中，向所述化合物中加入由第一溶剂和第二溶剂组成的溶剂体系，其中先加入第一溶剂，然后加入第二溶剂，其中第一溶剂/第二溶剂的组合是甲苯/正丁醇、甲基环己烷/异丙醇、异丙醚/乙腈、正庚烷/氯仿、或四氢呋喃/甲醇。

实施方式13)：涉及实施方式9)的方法，其中，向所述化合物中加入由第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂组成的溶剂体系，其中先加入第一溶剂，然后依次加入第二溶剂和第三溶剂，其中第三溶剂为水，第一溶剂与第二溶剂不同，且第一溶剂/第二溶剂的组合是甲醇/丙酮、三氟乙醇/乙腈、正丙醇/乙酸异丙酯、丙酮/乙腈、四氢呋喃/甲基叔丁基醚、乙腈/硝基甲烷、乙醇/丁酮、正丁醇/乙酸、或1,4-二氧六环/乙酸异丙酯。

实施方式14)：涉及实施方式9)-13)中任一项的方法，其中，所述悬浊溶液在10-60℃(优选10至40℃，20至50℃，20至40℃)的析晶温度下搅拌析晶。

实施方式15)：涉及实施方式9)-13)中任一项的方法，其中，所述化合物与总溶剂的质量体积比为10mg：0.05ml-100mg：250ml(尤其可以是例如100mg:0.5ml，100mg:0.6ml-100mg:250ml，100mg:0.7ml-100mg:250ml，100mg:0.8ml-100mg:250ml，100mg:0.9ml-100mg:250ml，100mg:1.0ml-100mg:250ml，100mg:1.5ml-100mg:250ml，100mg:2.0ml-100mg:250ml，100mg:2.5ml-100mg:250ml，100mg:3.0ml-100mg:250ml，100mg:3.5ml-100mg:250ml，100mg:4.0ml-100mg:250ml，100mg:4.5ml-100mg:250ml，100mg:5.0ml-100mg:250ml，100mg:5.5ml-100mg:250ml，100mg:6.0ml-100mg:250ml，100mg:6.5ml-100mg:250ml，100mg:7.0ml-100mg:250ml，100mg:7.5ml-100mg:250ml，100mg:8.0ml-100mg:250ml，100mg:8.5ml-100mg:250ml，100mg:9.0ml-100mg:250ml，100mg:9.5ml-100mg:250ml，100mg:10.0ml-100mg:250ml，100mg:10.5ml-100mg:250ml，100mg:11.0ml-100mg:250ml，100mg:11.5ml-100mg:250ml，100mg:12.0ml-100mg:250ml，100mg:12.5ml-100mg:250ml，100mg:13.0ml-100mg:250ml，100mg:13.5ml-100mg:250ml，100mg:14.0ml-100mg:250ml，100mg:14.5ml-100mg:250ml，100mg:15.0ml-100mg:250ml，100mg:15.5ml-100mg:250ml，100mg:16.0ml-100mg:250ml，100mg:16.5ml-100mg:250ml，100mg:17.0ml-100mg:250ml，100mg:17.5ml-100mg:250ml，100mg:18.0ml-100mg:250ml，100mg:18.5ml-100mg:250ml，100mg:19.0ml-100mg:250ml，100mg:19.5ml-100mg:250ml，100mg:20ml-100mg:250ml，100mg:30ml-100mg:250ml，100mg:35ml-100mg:250ml，100mg:40ml-100mg:250ml，100mg:45ml-100mg:250ml，100mg:50ml-100mg:250ml，100mg:55ml-100mg:250ml，100mg:60ml-100mg:250ml，100mg:65ml-100mg:250ml，100mg:70ml-100mg:250ml，100mg:75ml-100mg:250ml，100mg:80ml-100mg:250ml，100mg:85ml-100mg:250ml，100mg:90ml-100mg:250ml，100mg:95ml-100mg:250ml，100mg:100ml-100mg:250ml，100mg:105ml-100mg:250ml，100mg:110ml-100mg:250ml，100mg:120ml-100mg:250ml，100mg:130ml-100mg:250ml，100mg:140ml-100mg:250ml，100mg:150ml-100mg:250ml，100mg:160ml-100mg:250ml，100mg:170ml-100mg:250ml，100mg:180ml-100mg:250ml，100mg:190ml-100mg:250ml，100mg:200ml-100mg:250ml，100mg:210ml-100mg:250ml，100mg:220ml-100mg:250ml，100mg:230ml-100mg:250ml，100mg:240ml-100mg:250ml，或100mg：250ml)。所述总溶剂体积在溶剂体系是由第一溶剂组成的情况下为第一溶剂的体积；在溶剂体系是由第一溶剂和第二溶剂组成时，总溶剂体积为第一溶剂和第二溶剂的体积总和；以此类推，在溶剂体系是由第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂组成时，总溶剂体积为第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂的体积总和。

实施方式16)：涉及实施方式12)的方法，其中第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:0.01-1:200(尤其可以是例如1:0.02-1:200，1:0.03-1:200，1:0.04-1:200，1:0.05-1:200，1:0.06-1:200，1:0.07-1:200，1:0.08-1:200，1:0.09-1:200，1:0.1-1:200，1:0.15-1:200，1:0.2-1:200，1:0.25-1:200，1:0.3-1:200，1:0.35-1:200，1:0.4-1:200，1:0.45-1:200，1:0.5-1:200，1:0.55-1:200，1:0.6-1:200，1:0.65-1:200，1:0.7-1:200，1:0.75-1:200，1:0.8-1:200，1:0.85-1:200，1:0.9-1:200，1:0.95-1:200，1:1-1:200，1:1.5-1:200，1:1.6-1:200，1:1.7-1:200，1:1.8-1:200，1:1.9-1:200，1:2-1:200，1:3-1:200，1:4-1:200，1:5-1:200，1:6-1:200，1:7-1:200，1:8-1:200，1:9-1:200，1:10-1:200，1:11-1:200，1:12-1:200，1:13-1:200，1:14-1:200，1:15-1:200，1:16-1:200，1:17-1:200，1:18-1:200，1:19-1:200，1:20-1:200，1:21-1:200，1:22-1:200，1:23-1:200，1:24-1:200，1:25-1:200，1:26-1:200，1:27-1:200，1:28-1:200，1:29-1:200，1:30-1:200，1:35-1:200，1:40-1:200，1:45-1:200，1:50-1:200，1:55-1:200，1:60-1:200，1:65-1:200，1:70-1:200，1:75-1:200，1:80-1:200，1:85-1:200，1:90-1:200，1:95-1:200，1:100-1:200，1:110-1:200，1:120-1:200，1:130-1:200，1:140-1:200，1:150-1:200，1:160-1:200，1:170-1:200，1:180-1:200，1:190-1:200，或1:200)。

实施方式17)：涉及实施方式13)的方法，其中第一溶剂与第二溶剂和第三溶剂的体积比为1:0.01-200:0.01-200(尤其可以是例如1:1:1-1:200:200，1:2:1-1:200:200，1:1:2-1:200:200，1:1:3-1:200:200，1:0.02:0.02-1:200:200，1:0.05:0.05-1:200:200，1:0.1:0.1-1:200:200，1:0.15:0.15-1:200:200，1:0.2:0.2-1:200:200，1:0.25:0.25-1:200:200，1:0.3:0.3-1:200:200，1:0.35:0.35-1:200:200，1:0.4:0.4-1:200:200，1:0.45:0.45-1:200:200，1:0.5:0.5-1:200:200，1:0.55:0.55-1:200:200，1:0.6:0.6-1:200:200，1:0.65:0.65-1:200:200，1:0.7:0.7-1:200:200，1:0.75:0.75-1:200:200，1:0.8:0.8-1:200:200，1:0.85:0.85-1:200:200，1:0.9:0.9-1:200:200，1:0.95:0.95-1:200:200，1:1.5:1-1:200:200，1:1.5:1.5-1:200:200，1:1.6:1-1:200:200，1:1.6:1.6-1:200:200，1:1.7:1-1:200:200，1:1.7:1.7-1:200:200，1:1.8:1.8-1:200:200，1:1.9:1.9-1:200:200，1:2:2-1:200:200，1:2:3-1:200:200，1:3:1-1:200:200，1:3:2-1:200:200，1:3:3-1:200:200，1:4:4-1:200:200，1:4:1-1:200:200，1:4:2-1:200:200，1:4:3-1:200:200，1:1:4-1:200:200，1:2:4-1:200:200，1:3:4-1:200:200，1:5:5-1:200:200，1:6:6-1:200:200，1:7:7-1:200:200，1:8:8-1:200:200，1:9:9-1:200:200，1:5:10-1:200:200，1:10:10-1:200:200，1:11:11-1:200:200，1:12:12-1:200:200，1:13:13-1:200:200，1:14:14-1:200:200，1:15:15-1:200:200，1:16:16-1:200:200，1:17:17-1:200:200，1:18:18-1:200:200，1:19:19-1:200:200，1:20:20-1:200:200，1:21:21-1:200:200，1:22:22-1:200:200，1:23:23-1:200:200，1:24:24-1:200:200，1:25:25-1:200:200，1:26:26-1:200:200，1:27:27-1:200:200，1:28:28-1:200:200，1:29:29-1:200:200，1:30:30-1:200:200，1:35:35-1:200:200，1:40:40-1:200:200，1:45:45-1:200:200，1:50:50-1:200:200，1:55:55-1:200:200，1:60:60-1:200:200，1:65:65-1:200:200，1:70:70-1:200:200，1:75:75-1:200:200，1:80:80-1:200:200，1:85:85-1:200:200，1:90:90-1:200:200，1:95:95-1:200:200，1:100:100-1:200:200，1:110:110-1:200:200，1:120:120-1:200:200，1:130:130-1:200:200，1:140:140-1:200:200，1:150:150-1:200:200，1:160:160-1:200:200，1:170:170-1:200:200，1:180:180-1:200:200，1:190:190-1:200:200，或1:200:200)。

实施方式18)：化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的制备方法，所述方法包括以下步骤：向化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸中依次加入第一溶剂和第二溶剂得到澄清溶液，搅拌下加入第三溶剂，析晶，得到所述晶型i，其中第一溶剂/第二溶剂/第三溶剂的组合为醇类/水/酮类、卤代脂肪醇类/水/腈类、酮类/水/醇类、醚类/水/醇类、醇类/水/n,n-二甲基甲酰胺、醇类/水/醚类、第一醇类/水/第二醇类、或腈类/水/脂肪酸类，其中，所述第一醇类与第二醇类不同。

实施方式19)：涉及实施方式18)的方法，其中所述醇类优选选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、戊醇和己醇；所述酮类优选选自：丙酮、丁酮和2-戊酮；所述卤代脂肪醇类优选是三氟乙醇；所述腈类优选选自：乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；所述醚类优选选自：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；以及所述脂肪酸类优选是乙酸。

实施方式20)：涉及实施方式18)的方法，其中，第一溶剂/第二溶剂/第三溶剂的组合为甲醇/水/丙酮、三氟乙醇/水/乙腈、正丙醇/水/四氢呋喃、丙酮/水/异丙醇、四氢呋喃/水/正丁醇、乙醇/水/n,n-二甲基甲酰胺、异丙醇/水/1,4-二氧六环、正丁醇/水/甲醇、1,4-二氧六环/水/乙醇、或乙腈/水/乙酸。

实施方式21)：涉及实施方式18)-20)中任一项的方法，其中，所述化合物与总溶剂的质量体积比为10mg：0.05ml-100mg：250ml(尤其可以是例如100mg:0.5ml，100mg:0.6ml-100mg:250ml，100mg:0.7ml-100mg:250ml，100mg:0.8ml-100mg:250ml，100mg:0.9ml-100mg:250ml，100mg:1.0ml-100mg:250ml，100mg:1.5ml-100mg:250ml，100mg:2.0ml-100mg:250ml，100mg:2.5ml-100mg:250ml，100mg:3.0ml-100mg:250ml，100mg:3.5ml-100mg:250ml，100mg:4.0ml-100mg:250ml，100mg:4.5ml-100mg:250ml，100mg:5.0ml-100mg:250ml，100mg:5.5ml-100mg:250ml，100mg:6.0ml-100mg:250ml，100mg:6.5ml-100mg:250ml，100mg:7.0ml-100mg:250ml，100mg:7.5ml-100mg:250ml，100mg:8.0ml-100mg:250ml，100mg:8.5ml-100mg:250ml，100mg:9.0ml-100mg:250ml，100mg:9.5ml-100mg:250ml，100mg:10.0ml-100mg:250ml，100mg:10.5ml-100mg:250ml，100mg:11.0ml-100mg:250ml，100mg:11.5ml-100mg:250ml，100mg:12.0ml-100mg:250ml，100mg:12.5ml-100mg:250ml，100mg:13.0ml-100mg:250ml，100mg:13.5ml-100mg:250ml，100mg:14.0ml-100mg:250ml，100mg:14.5ml-100mg:250ml，100mg:15.0ml-100mg:250ml，100mg:15.5ml-100mg:250ml，100mg:16.0ml-100mg:250ml，100mg:16.5ml-100mg:250ml，100mg:17.0ml-100mg:250ml，100mg:17.5ml-100mg:250ml，100mg:18.0ml-100mg:250ml，100mg:18.5ml-100mg:250ml，100mg:19.0ml-100mg:250ml，100mg:19.5ml-100mg:250ml，100mg:20ml-100mg:250ml，100mg:30ml-100mg:250ml，100mg:35ml-100mg:250ml，100mg:40ml-100mg:250ml，100mg:45ml-100mg:250ml，100mg:50ml-100mg:250ml，100mg:55ml-100mg:250ml，100mg:60ml-100mg:250ml，100mg:65ml-100mg:250ml，100mg:70ml-100mg:250ml，100mg:75ml-100mg:250ml，100mg:80ml-100mg:250ml，100mg:85ml-100mg:250ml，100mg:90ml-100mg:250ml，100mg:95ml-100mg:250ml，100mg:100ml-100mg:250ml，100mg:105ml-100mg:250ml，100mg:110ml-100mg:250ml，100mg:120ml-100mg:250ml，100mg:130ml-100mg:250ml，100mg:140ml-100mg:250ml，100mg:150ml-100mg:250ml，100mg:160ml-100mg:250ml，100mg:170ml-100mg:250ml，100mg:180ml-100mg:250ml，100mg:190ml-100mg:250ml，100mg:200ml-100mg:250ml，100mg:210ml-100mg:250ml，100mg:220ml-100mg:250ml，100mg:230ml-100mg:250ml，100mg:240ml-100mg:250ml，或100mg：250ml)。在溶剂体系由第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂组成时，总溶剂体积为第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂的体积总和。

实施方式22)：涉及实施方式18)-21)中任一项的方法，其中，第一溶剂与第二溶剂和第三溶剂的体积比为1:0.01-200:0.01-200(尤其可以是例如1:1:1-1:200:200，1:2:1-1:200:200，1:1:2-1:200:200，1:1:3-1:200:200，1:0.02:0.02-1:200:200，1:0.05:0.05-1:200:200，1:0.1:0.1-1:200:200，1:0.15:0.15-1:200:200，1:0.2:0.2-1:200:200，1:0.25:0.25-1:200:200，1:0.3:0.3-1:200:200，1:0.35:0.35-1:200:200，1:0.4:0.4-1:200:200，1:0.45:0.45-1:200:200，1:0.5:0.5-1:200:200，1:0.55:0.55-1:200:200，1:0.6:0.6-1:200:200，1:0.65:0.65-1:200:200，1:0.7:0.7-1:200:200，1:0.75:0.75-1:200:200，1:0.8:0.8-1:200:200，1:0.85:0.85-1:200:200，1:0.9:0.9-1:200:200，1:0.95:0.95-1:200:200，1:1.5:1-1:200:200，1:1.5:1.5-1:200:200，1:1.6:1-1:200:200，1:1.6:1.6-1:200:200，1:1.7:1-1:200:200，1:1.7:1.7-1:200:200，1:1.8:1.8-1:200:200，1:1.9:1.9-1:200:200，1:2:2-1:200:200，1:2:3-1:200:200，1:3:1-1:200:200，1:3:2-1:200:200，1:3:3-1:200:200，1:4:4-1:200:200，1:4:1-1:200:200，1:4:2-1:200:200，1:4:3-1:200:200，1:1:4-1:200:200，1:2:4-1:200:200，1:3:4-1:200:200，1:5:5-1:200:200，1:6:6-1:200:200，1:7:7-1:200:200，1:8:8-1:200:200，1:9:9-1:200:200，1:5:10-1:200:200，1:10:10-1:200:200，1:11:11-1:200:200，1:12:12-1:200:200，1:13:13-1:200:200，1:14:14-1:200:200，1:15:15-1:200:200，1:16:16-1:200:200，1:17:17-1:200:200，1:18:18-1:200:200，1:19:19-1:200:200，1:20:20-1:200:200，1:21:21-1:200:200，1:22:22-1:200:200，1:23:23-1:200:200，1:24:24-1:200:200，1:25:25-1:200:200，1:26:26-1:200:200，1:27:27-1:200:200，1:28:28-1:200:200，1:29:29-1:200:200，1:30:30-1:200:200，1:35:35-1:200:200，1:40:40-1:200:200，1:45:45-1:200:200，1:50:50-1:200:200，1:55:55-1:200:200，1:60:60-1:200:200，1:65:65-1:200:200，1:70:70-1:200:200，1:75:75-1:200:200，1:80:80-1:200:200，1:85:85-1:200:200，1:90:90-1:200:200，1:95:95-1:200:200，1:100:100-1:200:200，1:110:110-1:200:200，1:120:120-1:200:200，1:130:130-1:200:200，1:140:140-1:200:200，1:150:150-1:200:200，1:160:160-1:200:200，1:170:170-1:200:200，1:180:180-1:200:200，1:190:190-1:200:200，或1:200:200)。

实施方式23)：化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的制备方法，所述方法包括以下步骤：在30-80℃(尤其可以是例如35-80℃，40-80℃，45-80℃，50-80℃，55-80℃，60-80℃，65-80℃，或70-80℃的温度)向化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸中加入溶剂得到澄清溶液，冷却析晶(例如在低于加热温度的温度下冷却，例如-20℃至55℃，-20℃至50℃，-20℃至45℃，-20℃至40℃，-20℃至35℃，-20℃至30℃，-20℃至25℃，-20℃至20℃，-20℃至15℃，-20℃至10℃，-20℃至5℃，-20℃至0℃，-20℃至-5℃，-20℃至-10℃，或-20℃至-15℃)，得到所述晶型，其中加入溶剂的步骤包括(或由以下组成)：先加入第一溶剂，然后依次加入第二溶剂和第三溶剂，其中第一溶剂为水或二甲亚砜，第二溶剂/第三溶剂的组合是醇类/腈类、醇类/醚类、卤代脂肪醇类/酮类、酮类/酯类、卤代烷烃类/醇类、酮类/芳香烃类、或腈类/酯类。

实施方式24)：涉及实施方式23)的方法，其中，所述醇类选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、戊醇和己醇；所述腈类选自：乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；所述醚类选自：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述卤代脂肪醇类是三氟乙醇；所述酮类选自：丙酮、丁酮和2-戊酮；所述酯类选自：甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；所述卤代烷烃类溶剂选自：氯仿和二氯甲烷；以及所述芳香烃类溶剂选自：甲苯和乙苯。

实施方式25)：涉及实施方式23)或24)的方法，其中，第二溶剂/第三溶剂的组合是甲醇/乙腈、乙醇/1,4-二氧六环、三氟乙醇/丙酮、异丙醇/四氢呋喃、丙酮/乙酸乙酯、氯仿/正丁醇、丁酮/甲苯、或乙腈/乙酸异丙酯。

实施方式26)：涉及实施方式23)至25)中任一项的方法，其中，所述化合物与总溶剂的质量体积比为10mg：0.05ml-100mg：250ml(尤其可以是例如100mg:0.5ml，100mg:0.6ml-100mg:250ml，100mg:0.7ml-100mg:250ml，100mg:0.8ml-100mg:250ml，100mg:0.9ml-100mg:250ml，100mg:1.0ml-100mg:250ml，100mg:1.5ml-100mg:250ml，100mg:2.0ml-100mg:250ml，100mg:2.5ml-100mg:250ml，100mg:3.0ml-100mg:250ml，100mg:3.5ml-100mg:250ml，100mg:4.0ml-100mg:250ml，100mg:4.5ml-100mg:250ml，100mg:5.0ml-100mg:250ml，100mg:5.5ml-100mg:250ml，100mg:6.0ml-100mg:250ml，100mg:6.5ml-100mg:250ml，100mg:7.0ml-100mg:250ml，100mg:7.5ml-100mg:250ml，100mg:8.0ml-100mg:250ml，100mg:8.5ml-100mg:250ml，100mg:9.0ml-100mg:250ml，100mg:9.5ml-100mg:250ml，100mg:10.0ml-100mg:250ml，100mg:10.5ml-100mg:250ml，100mg:11.0ml-100mg:250ml，100mg:11.5ml-100mg:250ml，100mg:12.0ml-100mg:250ml，100mg:12.5ml-100mg:250ml，100mg:13.0ml-100mg:250ml，100mg:13.5ml-100mg:250ml，100mg:14.0ml-100mg:250ml，100mg:14.5ml-100mg:250ml，100mg:15.0ml-100mg:250ml，100mg:15.5ml-100mg:250ml，100mg:16.0ml-100mg:250ml，100mg:16.5ml-100mg:250ml，100mg:17.0ml-100mg:250ml，100mg:17.5ml-100mg:250ml，100mg:18.0ml-100mg:250ml，100mg:18.5ml-100mg:250ml，100mg:19.0ml-100mg:250ml，100mg:19.5ml-100mg:250ml，100mg:20ml-100mg:250ml，100mg:30ml-100mg:250ml，100mg:35ml-100mg:250ml，100mg:40ml-100mg:250ml，100mg:45ml-100mg:250ml，100mg:50ml-100mg:250ml，100mg:55ml-100mg:250ml，100mg:60ml-100mg:250ml，100mg:65ml-100mg:250ml，100mg:70ml-100mg:250ml，100mg:75ml-100mg:250ml，100mg:80ml-100mg:250ml，100mg:85ml-100mg:250ml，100mg:90ml-100mg:250ml，100mg:95ml-100mg:250ml，100mg:100ml-100mg:250ml，100mg:105ml-100mg:250ml，100mg:110ml-100mg:250ml，100mg:120ml-100mg:250ml，100mg:130ml-100mg:250ml，100mg:140ml-100mg:250ml，100mg:150ml-100mg:250ml，100mg:160ml-100mg:250ml，100mg:170ml-100mg:250ml，100mg:180ml-100mg:250ml，100mg:190ml-100mg:250ml，100mg:200ml-100mg:250ml，100mg:210ml-100mg:250ml，100mg:220ml-100mg:250ml，100mg:230ml-100mg:250ml，100mg:240ml-100mg:250ml，或100mg：250ml)。在溶剂为第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂时，总溶剂体积为第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂的体积总和。

实施方式27)：涉及实施方式23)至26)中任一项的方法，其中，第一溶剂与第二溶剂和第三溶剂的体积比为1:0.01-200:0.01-200(尤其可以是例如1:1:1-1:200:200，1:2:1-1:200:200，1:1:2-1:200:200，1:1:3-1:200:200，1:0.02:0.02-1:200:200，1:0.05:0.05-1:200:200，1:0.1:0.1-1:200:200，1:0.15:0.15-1:200:200，1:0.2:0.2-1:200:200，1:0.25:0.25-1:200:200，1:0.3:0.3-1:200:200，1:0.35:0.35-1:200:200，1:0.4:0.4-1:200:200，1:0.45:0.45-1:200:200，1:0.5:0.5-1:200:200，1:0.55:0.55-1:200:200，1:0.6:0.6-1:200:200，1:0.65:0.65-1:200:200，1:0.7:0.7-1:200:200，1:0.75:0.75-1:200:200，1:0.8:0.8-1:200:200，1:0.85:0.85-1:200:200，1:0.9:0.9-1:200:200，1:0.95:0.95-1:200:200，1:1.5:1-1:200:200，1:1.5:1.5-1:200:200，1:1.6:1-1:200:200，1:1.6:1.6-1:200:200，1:1.7:1-1:200:200，1:1.7:1.7-1:200:200，1:1.8:1.8-1:200:200，1:1.9:1.9-1:200:200，1:2:2-1:200:200，1:2:3-1:200:200，1:3:1-1:200:200，1:3:2-1:200:200，1:3:3-1:200:200，1:4:4-1:200:200，1:4:1-1:200:200，1:4:2-1:200:200，1:4:3-1:200:200，1:1:4-1:200:200，1:2:4-1:200:200，1:3:4-1:200:200，1:5:5-1:200:200，1:6:6-1:200:200，1:7:7-1:200:200，1:8:8-1:200:200，1:9:9-1:200:200，1:5:10-1:200:200，1:10:10-1:200:200，1:11:11-1:200:200，1:12:12-1:200:200，1:13:13-1:200:200，1:14:14-1:200:200，1:15:15-1:200:200，1:16:16-1:200:200，1:17:17-1:200:200，1:18:18-1:200:200，1:19:19-1:200:200，1:20:20-1:200:200，1:21:21-1:200:200，1:22:22-1:200:200，1:23:23-1:200:200，1:24:24-1:200:200，1:25:25-1:200:200，1:26:26-1:200:200，1:27:27-1:200:200，1:28:28-1:200:200，1:29:29-1:200:200，1:30:30-1:200:200，1:35:35-1:200:200，1:40:40-1:200:200，1:45:45-1:200:200，1:50:50-1:200:200，1:55:55-1:200:200，1:60:60-1:200:200，1:65:65-1:200:200，1:70:70-1:200:200，1:75:75-1:200:200，1:80:80-1:200:200，1:85:85-1:200:200，1:90:90-1:200:200，1:95:95-1:200:200，1:100:100-1:200:200，1:110:110-1:200:200，1:120:120-1:200:200，1:130:130-1:200:200，1:140:140-1:200:200，1:150:150-1:200:200，1:160:160-1:200:200，1:170:170-1:200:200，1:180:180-1:200:200，1:190:190-1:200:200，或1:200:200)。

实施方式28)：化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的制备方法，所述方法包括以下步骤：向化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸中加入第一溶剂得到澄清溶液，然后置于第二溶剂的溶剂气氛中静置，析晶，得到所述晶型，其中第一溶剂为水，第二溶剂为醚类(特别是乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环)。

实施方式29)：涉及实施方式28)的方法，其中，所述化合物与总溶剂的质量体积比为10mg：0.01ml-100mg：250ml(尤其可以是例如100mg:0.1ml，100mg:0.5ml，100mg:0.6ml-100mg:250ml，100mg:0.7ml-100mg:250ml，100mg:0.8ml-100mg:250ml，100mg:0.9ml-100mg:250ml，100mg:1.0ml-100mg:250ml，100mg:1.5ml-100mg:250ml，100mg:2.0ml-100mg:250ml，100mg:2.5ml-100mg:250ml，100mg:3.0ml-100mg:250ml，100mg:3.5ml-100mg:250ml，100mg:4.0ml-100mg:250ml，100mg:4.5ml-100mg:250ml，100mg:5.0ml-100mg:250ml，100mg:5.5ml-100mg:250ml，100mg:6.0ml-100mg:250ml，100mg:6.5ml-100mg:250ml，100mg:7.0ml-100mg:250ml，100mg:7.5ml-100mg:250ml，100mg:8.0ml-100mg:250ml，100mg:8.5ml-100mg:250ml，100mg:9.0ml-100mg:250ml，100mg:9.5ml-100mg:250ml，100mg:10.0ml-100mg:250ml，100mg:10.5ml-100mg:250ml，100mg:11.0ml-100mg:250ml，100mg:11.5ml-100mg:250ml，100mg:12.0ml-100mg:250ml，100mg:12.5ml-100mg:250ml，100mg:13.0ml-100mg:250ml，100mg:13.5ml-100mg:250ml，100mg:14.0ml-100mg:250ml，100mg:14.5ml-100mg:250ml，100mg:15.0ml-100mg:250ml，100mg:15.5ml-100mg:250ml，100mg:16.0ml-100mg:250ml，100mg:16.5ml-100mg:250ml，100mg:17.0ml-100mg:250ml，100mg:17.5ml-100mg:250ml，100mg:18.0ml-100mg:250ml，100mg:18.5ml-100mg:250ml，100mg:19.0ml-100mg:250ml，100mg:19.5ml-100mg:250ml，100mg:20ml-100mg:250ml，100mg:30ml-100mg:250ml，100mg:35ml-100mg:250ml，100mg:40ml-100mg:250ml，100mg:45ml-100mg:250ml，100mg:50ml-100mg:250ml，100mg:55ml-100mg:250ml，100mg:60ml-100mg:250ml，100mg:65ml-100mg:250ml，100mg:70ml-100mg:250ml，100mg:75ml-100mg:250ml，100mg:80ml-100mg:250ml，100mg:85ml-100mg:250ml，100mg:90ml-100mg:250ml，100mg:95ml-100mg:250ml，100mg:100ml-100mg:250ml，100mg:105ml-100mg:250ml，100mg:110ml-100mg:250ml，100mg:120ml-100mg:250ml，100mg:130ml-100mg:250ml，100mg:140ml-100mg:250ml，100mg:150ml-100mg:250ml，100mg:160ml-100mg:250ml，100mg:170ml-100mg:250ml，100mg:180ml-100mg:250ml，100mg:190ml-100mg:250ml，100mg:200ml-100mg:250ml，100mg:210ml-100mg:250ml，100mg:220ml-100mg:250ml，100mg:230ml-100mg:250ml，100mg:240ml-100mg:250ml，或100mg：250ml)。在溶剂为第一溶剂和第二溶剂时，总溶剂体积为第一溶剂和第二溶剂的体积总和。

实施方式30)：涉及实施方式28)或29)的方法，其中第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:0.01-1:200(尤其可以是例如1:0.02-1:200，1:0.03-1:200，1:0.04-1:200，1:0.05-1:200，1:0.06-1:200，1:0.07-1:200，1:0.08-1:200，1:0.09-1:200，1:0.1-1:200，1:0.15-1:200，1:0.2-1:200，1:0.25-1:200，1:0.3-1:200，1:0.35-1:200，1:0.4-1:200，1:0.45-1:200，1:0.5-1:200，1:0.55-1:200，1:0.6-1:200，1:0.65-1:200，1:0.7-1:200，1:0.75-1:200，1:0.8-1:200，1:0.85-1:200，1:0.9-1:200，1:0.95-1:200，1:1-1:200，1:1.5-1:200，1:1.6-1:200，1:1.7-1:200，1:1.8-1:200，1:1.9-1:200，1:2-1:200，1:3-1:200，1:4-1:200，1:5-1:200，1:6-1:200，1:7-1:200，1:8-1:200，1:9-1:200，1:10-1:200，1:11-1:200，1:12-1:200，1:13-1:200，1:14-1:200，1:15-1:200，1:16-1:200，1:17-1:200，1:18-1:200，1:19-1:200，1:20-1:200，1:21-1:200，1:22-1:200，1:23-1:200，1:24-1:200，1:25-1:200，1:26-1:200，1:27-1:200，1:28-1:200，1:29-1:200，1:30-1:200，1:35-1:200，1:40-1:200，1:45-1:200，1:50-1:200，1:55-1:200，1:60-1:200，1:65-1:200，1:70-1:200，1:75-1:200，1:80-1:200，1:85-1:200，1:90-1:200，1:95-1:200，1:100-1:200，1:110-1:200，1:120-1:200，1:130-1:200，1:140-1:200，1:150-1:200，1:160-1:200，1:170-1:200，1:180-1:200，1:190-1:200，或1:200)。

本发明所述醇类溶剂具有本领域公知的定义，优选的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、和仲丁醇。

本发明所述酯类溶剂具有本领域公知的定义，优选的酯类溶剂包括但不限于甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。

本发明所述腈类溶剂具有本领域公知的定义，优选的腈类溶剂包括但不限于乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈。

本发明所述酮类溶剂具有本领域公知的定义，优选的酮类溶剂包括但不限于丙酮、丁酮和2-戊酮。

本发明所述醚类溶剂具有本领域公知的定义，优选的醚类溶剂包括但不限于乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环。

本发明所述卤代烷烃类溶剂具有本领域公知的定义，优选的卤代烷烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷和氯仿。

本发明所述烷烃类溶剂具有本领域公知的定义，优选的烷烃类溶剂包括但不限于正己烷和正庚烷。

本发明所述醚类溶剂具有本领域公知的定义，优选的醚类溶剂包括但不限于乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环。

本发明所述卤代脂肪醇溶剂具有本领域公知的定义，优选的卤代脂肪醇包括但不限于三氟乙醇。

本发明所述芳香烃类溶剂具有本领域公知的定义，优选的芳香烃类溶剂包括但不限于甲苯和乙苯。

本发明所述脂环烃类溶剂具有本领域公知的定义，优选的脂环烃类溶剂包括但不限于环己烷和甲基环己烷。

本发明所述脂肪酸类溶剂具有本领域公知的定义，优选的脂肪酸类溶剂包括但不限于乙酸。

本发明所述水饱和仲丁醇具有本领域公知的定义，可根据本领域常规技术制备得到。

本发明所述水饱和酯类溶剂包括但不限于水饱和乙酸乙酯，可根据本领域常规技术制备得到。

在本发明方法中，用于形成所述3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸悬浮液或溶液中的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸可以来源于3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型物。

在本申请中，本发明的结晶条件可通过适当修改，应用于挥发结晶法、晶浆结晶法、抗溶剂结晶法、冷却结晶法、或气液扩散结晶法，制备得到本发明所述的晶型i。所述挥发结晶法、晶浆结晶法、抗溶剂结晶法、冷却结晶法、或气液扩散结晶法的操作方法为本领域常规技术手段。

在本发明所述方法析出结晶后，较佳地，从溶液分离出所述结晶。分离的方法可以是本领域已知的任何常规分离方法，包括但不限于(优选)过滤或离心。分离得到的固体可选地使用可选自醇、醚、烷烃、卤代烷烃的溶剂洗涤，然后干燥，可得到本发明所述化合物晶型。所述干燥包括但不限于使用干燥剂干燥或在真空或环境压强下进行干燥，例如在20-60℃下真空干燥，室温干燥，室温下自然挥发干；干燥温度为20-60℃、20-50℃、30-50℃或20-40℃；干燥时间没有特别限制，本领域技术人员可根据实际情况容易确定，例如可以是1小时至36小时等。

除非另有说明，本发明所述化合物的晶型可以经过干燥步骤。干燥可以在室温或更高温度下进行。干燥温度为约20-约60℃、20-50℃、30-50℃或20-40℃。干燥时间没有特别限制，本领域技术人员可根据实际情况容易确定，例如可以是1小时至36小时等。

在描述所述晶型基本上显示如图2所示的x-射线粉末衍射图的情况下，术语“基本上”意指该图中所示图形至少必须存在主要峰，亦即那些相较于图中最强峰的相对强度大于10％、尤其大于20％的峰。然而，本领域技术人员将认识到，x-射线粉末衍射图中的相对强度可能由于择优取向效应而产生较强的强度变化。

“熔融开始温度”是指dsc图上从基线开始发生显著变化的点。

“峰值温度”是指dsc图上吸热峰或放热峰的顶点。

本发明所述“晶型i”可与“晶型”互换使用，是指被所示x射线衍射图表征所证实的化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型。

本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含如上所述的化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型及药学上可接受的载体。

本发明方法制备得到的化合物的晶型i适于制备成各种剂型，包括但不限于常规固体口服剂型例如颗粒剂、片剂、胶囊和丸剂；常规液体口服剂型例如混悬剂、乳剂、糖浆剂等；常规注射剂型例如冻干组合物等。本领域技术人员可根据需要将所述化合物晶型i制备成常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔速崩解的或快速溶解的制剂。给药途径可以包括不限于经口服、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌内、舌下、局部或鼻内给药、吸入等本领域中常用的给药途径。

本发明还提供如上所述的化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型或如上所述的药物组合物在制备预防或治疗需要其的患者中的β淀粉样蛋白相关的疾病的药物中的用途。

在一实施方式中，较佳地，所述β淀粉样蛋白相关的疾病是阿尔茨海默病、轻度认知障碍(mci)、唐氏综合征、伴随荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血、脑淀粉样血管病、退行性痴呆、混合血管和退行性起源的痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上性麻痹、与皮质基底变性相关的痴呆或与弥漫性路易斯体型阿尔茨海默病相关的痴呆。

在一实施方式中，较佳地，所述β淀粉样蛋白相关的疾病是阿尔茨海默病、轻度认知障碍、脑淀粉样血管病或退行性痴呆。

在一实施方式中，较佳地，所述β淀粉样蛋白相关的疾病是阿尔茨海默病。

在一实施方式中，较佳地，所述患者是apoe4阳性(又称“apoe4+”或简称“apoe4”)的患者。所述患者是具有至少一个载脂蛋白e(apoe)基因的ε4等位基因携带者。apoe4阳性患者可以携带一个或两个的apoe4等位基因。载脂蛋白e基因的ε4等位基因是晚期阿尔茨海默病(ad)患者最危险的基因遗传因素。50％-60％的ad患者具有至少一个apoe4的ε4等位基因，而健康者只有25％携带此基因。apoe4+的ad患者存在发病年龄降低，严重程度增加和ad进程加速的危险。具有两个ε4等位基因的受治疗者占ad患者总数的10％-14％，并且表现出更加危险的疾病进展。ε4等位基因导致脑aβ淀粉样蛋白沉积增加，csftau和p-tau的增加，以及认知衰退的加速。此外，携带一个或两个apoe的ε4等位基因的痴呆患者更可能患有ad，使得临床研究中的疾病误诊率显着降低(apoe4患者为2％，而非apoe4患者为42％)。

本发明所述术语“患者”包括具有β淀粉样蛋白相关疾病(或由于遗传倾向或基因突变而对β淀粉样蛋白相关疾病敏感或处于其风险中)的活生物体。实例包括但不限于人、猴、牛、兔、绵羊、山羊、猪、狗、猫、大鼠、小鼠和其转基因物种。术语“患者”通常包括以容易患有β淀粉样蛋白相关疾病为特征的动物，例如哺乳动物，如灵长类动物和人类。动物也可以包括患有此病症的动物模型，例如转基因小鼠模型等。

在一实施方式中，所述化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型或包含该晶型的药物组合物可以通过任何合适的途径或方式给药，例如但不限于经口服、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌内、舌下、局部或鼻内给药、吸入等本领域中常用的方法。

应当理解的是，使用一种或多种活性化合物和/或组合物及其剂量的选择取决于个体的基本情况(通常应该使个人情况达到最佳的效果)。给药和给药方案应该在本领域技术人员的能力范围内，并且合适的剂量取决于许多因素包括普通技术医生，兽医或研究者知识能力水平(见wellsetal.eds.,pharmacotherapyhandbook,2ndedition,appletonandlange,stamford,conn.(2000)；pdrpharmacopoeia,tarasconpocketpharmacopoeia2000,deluxeedition,tarasconpublishing,lomalinda,calif.(2000))。

可以理解的是，本发明涉及的化合物和/或组合物可单独使用或与其它疗法组合使用。其它β淀粉样蛋白相关疾病治疗不局限于：包括认知增强剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂，nmda受体拮抗剂)，其它能与β淀粉样蛋白结合的化合物等。本发所明涉及的化合物和/或组合物可单独使用或与其它一种或多种处方或非处方的疗法组合使用。后者可以在施用本发明所述的化合物和/或组合物之前，之后或同时施用。美国专利申请公开号2005/0031651(通过引用并入本文)提供了一份详细的(但并非详尽无遗的)可以联合使用的“治疗药物”列表。可以与本发明所涉及的化合物或药物组合物一起使用的，用于预防或治疗阿尔茨海默病(ad)或其症状的药物包括但不限于多奈哌齐(aricept^tm)，美金刚(namenda^tm)，利伐斯的明(exelon^tm)，加兰他敏(reminyl^tm和r-氟比洛芬(flurizan^tm)。本发明的化合物和组合物还可以根据需要与疫苗和抗体组合，用于预防或治疗ad。

本发明提供的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型具有纯度高、热力学稳定性好、较低吸湿性、溶解性好、光学性质优、更好的颗粒形态、较佳流动性质等优点，还具有改善的溶出性质和改善的生物利用度。

本发明所述晶型的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和。在本发明所述方法的溶剂体系和操作工艺下，可以简化工艺操作，高收率获得单一晶型的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i。

附图说明

图1为实施例1的无定型化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的x-射线粉末衍射(xrd)图。

图2为本发明实施例2制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的x-射线粉末衍射(xrd)图。

图3为本发明的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型i的结构及原子编号图。

图4为本发明的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型i单位晶胞的堆积图。

图5为本发明实施例2制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的差示扫描量热分析(dsc)图。在该dsc图谱中，其熔融开始温度为305℃，峰值温度为316℃。

图6为本发明实施例2制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的热重分析图谱，其显示了该晶型在120℃之前有一段约0.5％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约307℃。

图7为本发明实施例2制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的plm表征图谱，其显示了实施例2制备得到的化合物晶型i为良好均匀的颗粒状晶体。

图8为本发明实施例2制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的ft-ir表征图谱。

图9为本发明实施例6制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的差示扫描量热分析(dsc)图。在该dsc图谱中，其熔融开始温度为312℃，峰值温度为320℃。

图10为本发明实施例6制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的热重分析图谱，其显示了该晶型在120℃之前有一段约0.5％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约300℃。

图11为本发明实施例7制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的差示扫描量热分析(dsc)图。在该dsc图谱中，其熔融开始温度为308℃，峰值温度为317℃。

图12为本发明实施例7制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的热重分析图谱，其显示了该晶型在120℃之前有一段约1.4％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约302℃。

图13为本发明实施例8制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的差示扫描量热分析(dsc)图。在该dsc图谱中，其熔融开始温度为306℃，峰值温度为318℃。

图14为本发明实施例8制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的热重分析图谱，其显示了该晶型在120℃之前有一段约0.2％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约314℃。

图15为本发明实施例9制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的差示扫描量热分析(dsc)图。在该dsc图谱中，其熔融开始温度为301℃，峰值温度为312℃。

图16为本发明实施例9制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的热重分析图谱，其显示了该晶型在120℃之前有一段约1.2％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约303℃。

图17为本发明实施例14制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的差示扫描量热分析(dsc)图。在该dsc图谱中，其熔融开始温度为307℃，峰值温度为318℃。

图18为本发明实施例14制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的热重分析图谱，其显示了该晶型在120℃之前有一段约0.5％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约310℃。

图19为本发明实施例24制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的差示扫描量热分析(dsc)图。在该dsc图谱中，其熔融开始温度为309℃，峰值温度为316℃。

图20为本发明实施例24制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的热重分析图谱，其显示了该晶型在120℃之前有一段约0.6％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约317℃。

图21为本发明实施例2制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i(编号s08s02s15a)的血药浓度-时间曲线图。

图22为本发明实施例7制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i(编号s08s04s22a)的血药浓度-时间曲线图。

图23为本发明实施例8制备得到的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i(编号s08s19s24a)的血药浓度-时间曲线图。

图24为作为对照品的实施例1无定型固体的血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

通过以下实例进一步详细地阐释本发明。温度以摄氏度表示。若未另外阐明，则室温是在10-30℃范围内且百分比以重量计来表示。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择进行操作。

缩写：

dsc差示扫描量热法

rh相对湿度

xrd或xrpdx-射线粉末衍射

dccn,n'-二环己基碳二亚胺

eq当量

在本文中，所涉及的x-射线粉末衍射(xrpd)测试仪器为：brukerd8advance衍射仪；测定条件：采用cu靶波长为的kαx-射线，40kv/40ma；检测角度：3-40°2θ，扫描步长：0.02°2θ，扫描速度：0.2s.step^-1。检测环境条件：温度21℃，湿度50％。

在本文中，所涉及的x-射线单晶衍射分析测试仪器为：brukerventure；测定条件：在温度180k、波长下测定。

本文中，所涉及的差示扫描量热分析(dsc)仪器为：tainstrumentsq200dsc仪器；测定条件：铝坩埚(加盖不打孔)，保护气氛为氮气，气体流速：40ml/min，常用检测方法：在20℃平衡，以10℃/min的升温速率升温至340℃。检测环境条件：温度20℃，湿度56％。

本文中，所涉及的热重分析仪(tga)为：tainstrumentsq500tga；测定条件：铂金坩埚，保护气氛为氮气，气体流速：40ml/min；检测方法：hi-ressensitivity3.0，以10℃/min的升温速率升温，分辨率(res)为5.0至120.00℃，以10℃/min的升温速率升温至350℃。

本文中，所涉及的偏振光显微镜(plm)图谱采自于xp-500e热台偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。去少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在xp-500e热台偏振光显微镜的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。

本文中，所涉及的傅里叶红外光谱仪(ft-ir)为brukertensor27(控制软件/分析软件：opus)；检测方法：atr法；采集波长范围：600-4000cm^-1；扫描时间：32秒；分辨率：4cm^-1。

实施例1

3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的制备

将1g3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸溶于5ml水中，通过减压浓缩，得到无定型固体化合物1g。

该无定型固体的x-射线粉末衍射(xrd)图如图1所示。

实施例2

3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i的制备

向100mg实施例1所述的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体中加入总体积为5.0ml的水/乙醇/丙酮(1.0ml/2.0ml/2.0ml)的溶剂体系，其中添加溶剂顺序为先加入水(即第一溶剂)，再依次加入乙醇(即第二溶剂)和丙酮(即第三溶剂)，得到溶清液，过滤后，滤液放置在室温(析晶温度)下自然挥发干，得到颗粒状晶体95mg，为晶型i。收率95％，纯度大于99％。

实施例3

本申请实施例2的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型i性状的测定

1、所述晶型i的x射线粉末衍射

采用如前所述的仪器、测定方法和操作条件、参数进行测定。结果如图2所示，其中的具体数据如表1所示：

表1图2的x射线粉末衍射相关数据

2、所述晶型i的x-射线单晶衍射分析

采用如前所述的仪器、测定方法和操作条件、参数进行测定。结果显示于下文以及表2-3和图3-4中。

本发明的化合物3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的分子式为c8h18n2o4s，分子量为238.30，密度为1.384mg/m³，f(000)＝1024。所述晶型i是白色晶体，尺寸为0.300×0.300×0.100mm³。所述晶型i属于四方晶系，空间群为p43212。在温度180k、波长下测得的晶胞参数如下：

α＝90°，β＝90°，γ＝90°，z＝8，晶胞体积

表23-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型i的原子坐标(×10⁴)和当量各向同性替代参数(equivalentisotropicdisplacementparameters)

表33-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型i的氢坐标(×10⁴)和各向同性替代参数(isotropicdisplacementparameters)

3、所述晶型i的差示扫描量热分析(dsc)

采用如前所述的仪器、测定方法和操作条件、参数进行测定。结果如图5所示。在该dsc图谱中，其熔融开始温度为305℃，峰值温度为316℃。

4、所述晶型i的热重分析(tga)

采用如前所述的仪器、测定方法和操作条件、参数进行测定。结果如图6所示。该tga图谱显示了该晶型在120℃之前有一段约0.5％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约307℃。

5、所述晶型i的偏振光显微镜(plm)检测法

采用如前所述的仪器、测定方法和操作条件、参数(目镜倍数10倍，物镜倍数4倍等)进行测定。结果如图7所示。该plm图谱显示了实施例2制备得到的化合物晶体为良好均匀的颗粒状晶体。

6、所述晶型i的ft-ir表征图谱

采用如前所述的仪器、测定方法和操作条件、参数进行测定。结果如图8所示。

实施例4

3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型的制备

取约100mg实施例1所述的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的固体，根据实施例2的方法制备3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型，不同之处在于使用总体积为4ml的水/乙醇/丙酮(1ml/2ml/1ml)的溶剂体系(第一溶剂/第二溶剂/第三溶剂)。

得到白色晶体95mg，经xrd表征(未示出)，确定为晶型i。收率95％，纯度大于99％。

实施例5

3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型的制备

取约100mg实施例1所述的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的固体，根据实施例2的方法制备3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的晶型，不同之处在于使用总体积为4ml的水/乙醇/丙酮(1ml/1ml/2ml)的溶剂体系(第一溶剂/第二溶剂/第三溶剂)。

得到白色晶体95mg，经xrd表征(未示出)，确定为晶型i。收率95％，纯度大于99％。

实施例6-实施例9

根据实施例2的方法，考察在不同条件下制备3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型的情况，结果见下表4。

表4

实施例6-9制备得到的晶体样品与实施例2的晶体样品具有相同或相似的xrd图谱(未示出)，说明实施例6-9的样品与实施例2的样品是相同的晶型。

实施例6的晶体样品的dsc图(见图9)显示熔融开始温度为312℃，峰值温度为320℃，其tga图(见图10)显示该晶型在120℃之前有一段约0.5％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约300℃。

实施例7的晶体样品(编号s08s04s22a)的dsc图(见图11)显示熔融开始温度为308℃，峰值温度为317℃，其tga图(见图12)显示该晶型在120℃之前有一段约1.4％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约302℃。

实施例8的晶体样品(编号s08s19s24a)的dsc图(见图13)显示熔融开始温度为306℃，峰值温度为318℃，其tga图(见图14)显示该晶型在120℃之前有一段约0.2％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约314℃。

实施例9的晶体样品的dsc图(见图15)显示熔融开始温度为301℃，峰值温度为312℃，其tga图(见图16)显示该晶型在120℃之前有一段约1.2％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约303℃。

实施例10

向10mg实施例1制备的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体中加入总体积为0.2ml的水，得到溶清液，过滤后，滤液放置在室温(析晶温度)下自然挥发干，得到颗粒状晶体9mg，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率90％，纯度大于99％。

实施例11

向10mg实施例1制备的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体中加入总体积为1.0ml的水/甲醇(0.2ml/0.8ml)的溶剂体系，其中添加溶剂顺序为先加入水(即第一溶剂)，再加入甲醇(即第二溶剂)，得到溶清液，过滤后，滤液放置在室温(析晶温度)下自然挥发干，得到颗粒状晶体9mg，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率90％，纯度大于99％。

实施例12

向10mg实施例1制备的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体中加入总体积为1.0ml的水/丙酮/乙酸异丙酯(0.2ml/0.6ml/0.2ml)的溶剂体系(第一溶剂/第二溶剂/第三溶剂)，其中添加溶剂顺序为先加入水(即第一溶剂)，再依次加入丙酮(即第二溶剂)和乙酸异丙酯(即第三溶剂)，得到溶清液，过滤后，滤液放置在50℃下挥发干，得到颗粒状晶体8mg，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率80％，纯度大于99％。

实施例13

向10mg实施例1制备的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体中加入总体积为0.8ml的水/乙腈/n,n-二甲基甲酰胺(0.2ml/0.4ml/0.2ml)的溶剂体系(第一溶剂/第二溶剂/第三溶剂)，其中添加溶剂顺序为先加入水(即第一溶剂)，再依次加入乙腈(即第二溶剂)和n,n-二甲基甲酰胺(即第三溶剂)，得到溶清液，过滤后，滤液放置在50℃下挥发干，得到颗粒状晶体8mg，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率80％，纯度大于99％。

实施例14

取10mg实施例1的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体，加入总体积为4.02ml的三氟乙醇/乙腈/水(2.0ml/2.0ml/0.02ml)的溶剂体系，其中添加溶剂顺序为先加入三氟乙醇(即第一溶剂)，再依次加入乙腈(即第二溶剂)和水(即第三溶剂)，混合得到悬浊液，在室温下搅拌5天。将所得晶浆离心过滤，洗涤，干燥，得到细小颗粒状晶体8mg，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率80％，纯度大于99％。

得到的晶体样品的dsc图(见图17)显示熔融开始温度为307℃，峰值温度为318℃，其tga图(见图18)显示该晶型在120℃之前有一段约0.5％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约310℃。

实施例15-23

根据实施例14的方法，考察在不同条件下制备3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型的情况，结果见下表5。

表5

实施例15-23制备得到的晶体样品经xrd表征(未示出)，为晶型i。

实施例24

取10mg实施例1的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体，加入总体积为2ml的正庚烷/氯仿(1.0ml/1.0ml)的溶剂体系，其中添加溶剂顺序为先加入正庚烷(即第一溶剂)，再加入氯仿(即第二溶剂)，混合得到悬浮液，在40℃下搅拌5天。将所得晶浆离心过滤，洗涤，干燥，得到细小颗粒状晶体9mg，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率90％，纯度大于99％。

得到的晶体样品的dsc图(见图19)显示熔融开始温度为309℃，峰值温度为316℃，其tga图(见图20)显示该晶型在120℃之前有一段约0.6％的缓慢失重，为无水物，分解温度为约317℃。

实施例25-31

根据实施例24的方法，考察在不同条件下制备3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型的情况，结果见下表6。

表6

实施例25-31制备得到的晶体样品经xrd表征(未示出)，为晶型i。

实施例32

取10mg实施例1的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体，加入总体积为4.18ml的甲醇/水/丙酮(0.09ml/0.09ml/4.0ml)的溶剂体系，其中添加溶剂顺序为先加入甲醇(即第一溶剂)，再加入水(即第二溶剂)得到溶清液，在搅拌下缓慢加入丙酮(即第三溶剂)。析出固体后继续搅拌3分钟，将所得晶浆离心过滤，洗涤，干燥，得到9mg晶体，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率90％，纯度大于99％。

实施例33-40

根据实施例32的方法，考察在不同条件下制备3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型的情况，结果见下表7。

表7

实施例33-40制备得到的晶体样品经xrd表征(未示出)，为晶型i。

实施例41

取15mg实施例1的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体，60℃下加入总体积为2ml的水/乙醇/1,4-二氧六环(0.2ml/1.0ml/0.8ml)的溶剂体系，其中添加溶剂顺序为先加入水(即第一溶剂)，再依次加入乙醇(即第二溶剂)和1,4-二氧六环(即第三溶剂)，得到溶清液，再置于冰盐浴下搅拌。析出固体后，将所得晶浆离心过滤，洗涤，干燥，得到13mg晶体，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率87％，纯度大于99％。

实施例42

取15mg实施例1的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体，60℃下加入总体积为1.8ml的水/异丙醇/四氢呋喃(0.2ml/1.0ml/0.6ml)的溶剂体系溶解，其中添加溶剂顺序为先加入水(即第一溶剂)，再依次加入异丙醇(即第二溶剂)和四氢呋喃(即第三溶剂)，得到溶清液，再置于冰盐浴下搅拌。析出固体后，将所得晶浆离心过滤，洗涤，干燥，得到14mg晶体，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率93％，纯度大于99％。

实施例43-48

根据实施例41的方法，考察在不同条件下制备3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸晶型的情况，结果见下表8。

表8

实施例49

取10mg实施例1的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体，置于离心管中，加入0.05ml的水，然后置于四氢呋喃的气氛中静置，析出固体，得到9mg晶体，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率90％，纯度大于99％。

实施例50

取10mg实施例1的3-((l-缬氨酰基)氨基)-1-丙磺酸的无定型固体，置于离心管中，加入0.05ml的水，然后置于甲醇的气氛中静置，析出固体，得到9mg晶体，经xrd表征(未示出)，为晶型i。收率90％，纯度大于99％。

实施例51药代动力学比较分析

药代动力学比较实验比较本发明晶型i化合物与作为对照品的实施例1的无定型固体施用后的药物动力学特征。

实验方法：

将sd大鼠(全雄性，体重260-280g)随机分组，每组3只。药物组分别接受本发明实施例2的晶型化合物(编号s08s02s15a)、实施例7的晶型化合物(编号s08s04s22a)、实施例8的晶型化合物(编号s08s19s24a)，对照组接受对照品。动物在给药前禁食12h，给药剂量为133mg/kg，采用固体胶囊给药系统(size9elratbox+foam+funnel+syringe)灌胃给予相应药物。分别收集给药前，给药后0.08、0.16、0.33、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8h大鼠血浆样品，肝素管抗凝后4℃下5000rpm离心10min，取血浆上清样品，用甲醇沉淀蛋白后，采用lc/ms2对血浆中药物的浓度进行监测。对结果绘制得到血药浓度-时间曲线，如图21-24所示。

从图21-24可以得知，相比于对照品，本发明晶型i化合物能改善药物溶出。不受理论的限制，发明人认为：本发明的晶型药物在胶囊灌胃给药时，由于晶型、粒径、均匀度等物理性质不同于且优于无定型固体，能有效改善最高给药浓度cmax、暴露量auc和半衰期t1/2等，使药物溶出有一定的优势。

本发明不受上面所显示和描述的实施例的限制，而是在权利要求的范围内可以改变。