本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种克拉夫定的绿色合成工艺。
背景技术：
1-(2′-脱氧-2′-氟-β-l-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶，即克拉夫定，是一种嘧啶类似物，主要用于治疗乙型肝炎。目前关于克拉夫定的合成报道较少，本发明提供一种克拉夫定的绿色合成工艺。
技术实现要素：
本发明提供一种克拉夫定的合成工艺，其特征在于包括如下步骤：
(1)将式ii化合物溶于有机溶剂中，冰浴下加入40％的氢溴酸、四丁基氟化铵，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐，继续搅拌反应3-4小时，即得式i化合物；
(2)将胸腺嘧啶溶于乙腈中，加入硫酸铵、1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷，回流反应12小时后，加入式i化合物，继续回流反应5小时，即得式iii化合物；
(3)式iii化合物在碱性条件下脱除bz，得式iv化合物，即克拉夫定。
步骤(1)中，每毫摩尔式ii化合物使用40％的氢溴酸5ml，使用四丁基氟化铵2.5-3mmol，使用三乙胺三氢氟酸盐1.5-2.0mmol。所述有机溶剂优选二氯甲烷、thf。
步骤(2)中，每毫摩尔胸腺嘧啶使用硫酸铵0.1mmol，使用1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷3.0mmol，使用式i化合物1.2mmol。
步骤(3)中，所述碱性条件优选ph9.0-10.0的甲醇钠的甲醇溶液或者nh3/meoh饱和溶液。
本发明的另一实施方案提供一种一锅法合成1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-o-苯甲酰基-α-l-阿拉伯糖(式i)的方法，其特征在于包括如下步骤：
将式ii化合物溶于有机溶剂中，冰浴下加入40％的氢溴酸、四丁基氟化铵，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐，继续搅拌反应3-4小时，即得式i化合物。
其中，每毫摩尔式ii化合物使用40％的氢溴酸5ml，使用四丁基氟化铵2.5-3.0mmol，使用三乙胺三氢氟酸盐1.5-2.0mmol。所述有机溶剂优选二氯甲烷、thf。
本发明的另一实施方案提供上述一锅法合成1-溴-2-脱氧-2-β-氟-3,5-二-o-苯甲酰基-α-l-阿拉伯糖(式i)的方法在合成克拉夫定中的应用。
本发明所述40％的氢溴酸是指质量分数为40％的氢溴酸溶液。
与现有技术相比，本发明的优点在于：(1)本发明成功完成了由式ii化合物一锅法制备式i化合物，极大地缩减了反应步骤，提高了效率；(2)本发明提供了一种克拉夫定的绿色合成工艺。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
取式ii化合物(1.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冰浴下加入40％的氢溴酸(5ml)、四丁基氟化铵(2.5mmol)，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.5mmol)，继续搅拌反应4小时后，加入二氯甲烷稀释、依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩后，得淡黄色油状物(312mg，收率73.7％，hplc纯度74.1％，经1hnmr、ms确证为式i化合物，确证数据与报道一致)。
实施例2
取式ii化合物(1.0mmol)溶于thf(10ml)中，冰浴下加入40％的氢溴酸(5ml)、四丁基氟化铵(3mmol)，搅拌反应3小时后，加入三乙胺三氢氟酸盐(2.0mmol)，继续搅拌反应3小时后，加入二氯甲烷稀释、依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩后，得淡黄色油状物(320mg，收率75.6％，hplc纯度72.8％，1hnmr、ms数据与实施例1一致)。
实施例3
取式ii化合物(1.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冰浴下加入40％的氢溴酸(5ml)、三乙胺三氢氟酸盐(1.5mmol)，搅拌反应7小时后，tlc检测未发现式i化合物。
实施例4
取胸腺嘧啶(1.0mmol)溶于乙腈(15ml)中，加入硫酸铵(0.1mmol)、1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(3.0mmol)，升温至回流温度反应12小时后，加入式i化合物(1.2mmol)，继续回流反应5小时后，tlc检测原料消失，加入甲醇终止反应，过滤，滤液浓缩后，用二氯甲烷溶解、并依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析得白色固体(286mg，收率61.1％，经1hnmr、ms确证为式iii化合物，相关确证数据与报道一致)。
实施例5
取式iii化合物(1.0mmol)溶于甲醇中，加入甲醇钠调ph9.0-10.0，室温下搅拌反应2小时，tlc检测式iv化合物完全消失，加入阳离子交换树脂，搅拌5分钟后，过滤、滤液浓缩即得式iv(克拉夫定，白色固体，243mg，收率为93.4％，1h、13cnmr、ms数据与报道一致)。
实施例6
将式iii化合物(1.0mmol)加入nh3/meoh饱和溶液(15ml)中，室温下搅拌6小时后，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色固体(229mg，收率88.0％，1h、13cnmr、ms数据与克拉夫定一致)。