本发明涉及一种泛昔洛韦的制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
20世纪90年代由smithklinebeecham公司开发的泛昔洛韦（famciclovir，1）是一种新的核苷类广谱抗病毒药物，被广泛用于严重带状疱疹和原发性生殖器疱疹等疾病。其化学名称为：2-[2-(2-氨基-9h-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酯，其化学结构如下所示：
目前已有的泛昔洛韦合成方法专利主要有：ep182024，ep0302644，us5138057，cn108314685a，cn101195622a，cn100455583c；wo2004/110343，us5917041，cn101555249b，cn102924455a等。
依据泛昔洛韦的结构特点其合成方法主要有两大类：
第一类，是以2-氨基-6-氯嘌呤为起始原料，分别与不同的烷烃侧链连接合成泛昔洛韦。
专利ep182024，ep0302644，us5138057，cn108314685a，cn101195622a，cn100455583c等，围绕着提高n-烷基化反应时n-9/n-7的比例分别构建了不同类型的烷烃侧链，相关的合成路线如下所示：
路线（1-1）步骤较短，但原料酯化物侧链不易获得，其合成步骤比较繁琐。第一步缩合反应中产生的n-7位异构体（在反应液中占1/3左右）与泛昔洛韦性质相近，不容易去除，需要采用柱层析技术分离，操作繁复，需要大量的有机溶剂。因此该方法应用于工业生产存在很大的困难。
路线（1-2）长度适中，原料易于获得或合成，各步反应条件温和，无需特殊设备；相比路线（1-1），该路线虽可一定程度上降低n-7异构体杂质的比例，但反应液中该杂质仍占1/6左右。
第二类，是以不同取代基的嘧啶环为起始原料，随后在特定的位置引入烷烃侧链，最后通过关环来合成泛昔洛韦。如专利wo2004/110343，us5917041，cn101555249b，cn102924455a等，相关的合成路线如下所示：
路线（2-1）是以5-硝基尿嘧啶为原料，依次经氯化、n-烷基化、氨解、还原、关环、卤代等6步反应制得2-氨基-9-溴乙基嘌呤，可以定位生成9位嘌呤取代产物，避免了n-7位异构体的产生。因此该专利报道的是一种较好的制备泛昔洛韦的方法。但该专利反应步骤长，总收率为8%。
第6步溴代反应要用到价格昂贵的四溴化碳，且2-氨基-9-溴乙基嘌呤不稳定，会自身缩合（如上式），降低了产品纯度。
路线（2-2）是以2-氨基-4,6-二氯嘧啶为原料，依次经n-烷基化、酯化、重氮化、氢化、关环和脱氯等6步反应合成泛昔洛韦。该路线步骤较长，其中2-氨基-4,6-二氯嘧啶的物料价格较高；对氯苯胺重氮盐需要现用现制，其稳定性和安全性均不高，此外该重氮盐的使用也会增加路线的物料成本。
综上可知，现有的第一类路线均不可避免的存在n-烷基化反应选择性差，生成较多的n-7位异构体杂质，为去除这一杂质，往往需要柱层析或额外的纯化操作来确保终产品的质量不受影响，这样势必会导致收率下降，成本升高，操作繁琐等问题，不利于工业化生产。第二类路线虽可避免n-7位异构体杂质的生成，但路线（2-1）存在步骤偏长，收率低，四溴化碳价格昂贵及中间体2-氨基-9-溴乙基嘌呤不稳定的缺点；路线（2-2）存在步骤较长，物料2-氨基-4,6-二氯嘧啶的物料价格较高，对氯苯胺重氮盐需要现用现制，且存在安全隐患等不足。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：基于上述路线存在的问题，提供一种泛昔洛韦的制备方法，以解决上述路线中存在的n-烷基化反应选择性差、反应中间体需要额外纯化、工艺操作繁琐、中间体不稳定，重氮盐的使用存在安全隐患及产品生产成本高等问题。
技术方案
本发明的技术方案是：一种泛昔洛韦的制备方法，以硝酸胍和丙二酸二乙酯为原料，在碱性条件下关环反应得到2-氨基-4,6-嘧啶二醇，再经羟基氯化得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶，后与2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基-1-胺反应生成6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺，再同亚硝酸钠在酸性条件下反应得到2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇，最后将还原/脱氯、关环和酯化反应用一锅法合成得到泛昔洛韦。该技术方案所述的合成路线如下所示：
本发明泛昔洛韦的制备方法，包括以下步骤：
第一步2-氨基-4,6-嘧啶二醇即式5化合物的制备：
以式6所述硝酸胍和丙二酸二乙酯为起始原料，在有机碱的醇溶液中加热脱水关环合成2-氨基-4,6-嘧啶二醇，反应完毕后减压浓缩，向残余物中加入水溶解，随后稀盐酸溶液酸化，得式5化合物。其中，硝酸胍、丙二酸二乙酯和有机碱的投料摩尔比为1：1~1.2：2~3，优选1：1.04：2.5；反应温度为60~100℃，优选60~80℃；所述有机碱选自甲醇钠、乙醇钠等常见的强碱；所述醇溶液为c1~c4醇，具体选自甲醇、乙醇、叔丁醇等；反应时间为0.5~12h；酸化终点为ph=6。
第二步2-氨基-4,6-二氯嘧啶的制备：
将2-氨基-4,6-嘧啶二醇与氯化试剂混合，制备式4化合物2-氨基-4,6-二氯嘧啶，以二氯甲烷与甲醇体积比为10:1的溶液作为展开剂，tlc法检测原料2-氨基-4,6-二氯嘧啶无剩余后，将反应液倒入冰水中淬灭，析出固体产品。所述氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷等，其用量为2-氨基-4,6-嘧啶二醇摩尔量的1~5倍；反应溶剂选自非质子性溶剂如1,2-二氯乙烷或不加溶剂；反应温度为60~100℃，优选70~90℃；产品抽滤时应充分淋洗滤饼，以免影响干燥时产品的质量和下一步反应，流出液ph值以7为宜。
第三步6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺的制备：
以2-氨基-4,6-二氯嘧啶和2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基-1-胺为原料，在缚酸剂的存在下，制备式3化合物6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺。其中，2-氨基-4,6-二氯嘧啶与2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基-1-胺的投料摩尔比为1：1~2，优选1：1~1.1；所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾等无机碱，其投料摩尔量通常为2-氨基-4,6-二氯嘧啶的1~2倍；反应溶剂选自极性非质子性溶剂，如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺等；反应温度为60~100℃，优选70~90℃；反应时间为18~22h。
第四步2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇即的制备：
将酸性试剂与6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺粗品在搅拌下充分混合，随后加入亚硝酸钠溶液，制备式2化合物2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇。其中，亚硝酸钠的投料量为6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺摩尔量的1~3倍，优选1~2倍；所述酸性试剂选自甲酸、冰乙酸等有机酸或稀盐酸、稀硝酸等无机酸，其摩尔量用量为原料6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺摩尔量的3~4倍；反应温度为60~100℃，优选温度为60~80℃；反应时间为1~5h。
第五步泛昔洛韦即式1化合物的制备：
本步反应分三个阶段进行：
第一阶段以2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇为原料，乙酸乙酯作溶剂，在甲酸铵/钯碳体系的作用下完成脱氯和亚硝基的还原；tlc（二氯甲烷/甲醇=4:1，v/v）检测原料2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇无剩余后，滤除钯碳和铵盐，滤液经干燥后再次滤除固体，保留滤液；
甲酸铵的投料量为原料二醇摩尔量的4~10倍，优选5~6倍；钯碳规格选自3%、5%、10%等不同型号，优选5%，其投料量为原料2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇质量的0.05~0.1倍；反应温度为20~100℃，优选60~80℃；；干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁等常规干燥试剂；
第二阶段向第一步滤液中加入原甲酸三乙酯和冰乙酸反应，经关环完成嘌呤环的构建；
原料2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇与原甲酸三乙酯、冰乙酸的摩尔比为1:1~1.5：1:~1.5；反应温度为0~50℃，优选温度为25~35℃；反应时间为12~24h；
第三阶段向第二步反应液中加入过量的缚酸剂，加入4-二甲氨基吡啶和乙酸酐，经酯化反应生成泛昔洛韦。
所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶等有机碱；该阶段中原料2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇与缚酸剂、4-二甲氨基吡啶、乙酸酐的投料摩尔比为1:3~6：0.05~0.15：5~8，优选1:3~3.5：0.05~0.1：6；反应温度为10~40℃，优选温度为20~30℃；反应温度为1~4h。
本发明的有益效果是，提供了一种泛昔洛韦的制备方法，解决了目前路线中普遍存在的n-烷基化反应选择性差、反应中间体需要额外纯化、工艺操作繁琐、中间体不稳定，重氮盐的使用存在安全隐患及产品生产成本高等问题。本发明以硝酸胍和丙二酸二乙酯为起始原料合成了泛昔洛韦，各步反应条件温和、操作安全简便，反应所需的物料、试剂均为大宗化工品且易于合成，生产成本低，便于工业化生产。
本发明技术方案中，第3步反应中烷烃侧链（即，2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基-1-胺）的双羟基用丙叉保护，这样可以避免烷基化反应时副产物醚的生成，从而提高了反应的选择性和原子经济性；且丙叉保护可在下一步的亚硝化反应中同步脱除，无需额外的解保护操作。第4步反应以亚硝酸钠为原料引入亚硝基，代替了路线（2-4）中对氯苯胺重氮盐（需现用现制）的使用。亚硝酸钠具有价格低廉、性质稳定、安全性高等优点，使得该步反应操作简单，避免了副产物如对氯苯胺等杂质的引入。最后一步采用一锅法反应，首先通过钯碳/甲酸铵经催化转移氢化完成6-位氯的脱除和亚硝基的还原，反应液经滤除钯碳、铵盐和干燥后直接与加入的原甲酸三乙酯和冰乙酸经关环反应完成咪唑环的的构建，再向反应液中加入适量的缚酸剂如三乙胺及乙酸酐，继续反应完成羟基的酯化最终制得泛昔洛韦；这种投料和反应方式可以将操作的简便性发挥出最大优势，极其适合工业化生产。
与现有的其他路线相比，该技术方案的优势在于：（1）该路线完全避免了n-7异构体杂质的产生，使原子经济性得到了极大的提高；（2）各步反应所用物料易得或易于制备，价格低廉，降低了泛昔洛韦的生产成本；（3）各步反应条件温和，对生产设备要求不高，便于工业化生产；（4）第四步反应使用亚硝酸钠代替重氮盐进行亚硝化反应，安全系数高；（5）第五步反应采用一锅法的策略将多步反应叠缩为一步，简化了操作，缩短了泛昔洛韦的生产周期。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1
第一步，2-氨基-4,6-嘧啶二醇的合成
控温5℃，向500ml四口瓶中投入30.52g（0.25mol）硝酸胍和100ml甲醇，开启搅拌，待固体全部溶解后慢慢滴入2.5m甲醇钠的甲醇溶液250ml，保温搅拌0.5h；随后向上述反应瓶中慢慢滴入41.64g（0.26mol）丙二酸二乙酯，滴毕，升温至回流反应6h。反应结束后，减压浓缩后得类白色固体。向反应瓶中加入60ml饮用水将固体溶解后，用10%的稀盐酸溶液将体系ph值调至6，此时析出大量固体；抽滤，并用饮用水淋洗，压干，湿饼于60℃鼓风干燥至恒重，得类白色产品29.74g，本步收率为93.6%，hplc纯度为99.2%。
实施例2
第一步，2-氨基-4,6-嘧啶二醇的合成
控温5℃，向500ml四口瓶中投入30.52g（0.25mol）硝酸胍和100ml无水乙醇，开启搅拌，待固体全部溶解后慢慢滴入2.5m甲醇钠的乙醇溶液250ml，保温搅拌0.5h；随后向上述反应瓶中慢慢滴入41.64g（0.26mol）丙二酸二乙酯，滴毕，升温至65℃反应6h。反应结束后，减压浓缩后得类白色固体。向反应瓶中加入60ml饮用水将固体溶解后，用10%的稀盐酸溶液将体系ph值调至6，此时析出大量固体；抽滤，并用饮用水淋洗，压干，湿饼于60℃鼓风干燥至恒重，得类白色产品30.56g，本步收率为96.10%，hplc纯度为99.7%。
实施例3
第一步，2-氨基-4,6-嘧啶二醇的合成
控温5℃，向500ml四口瓶中投入30.52g（0.25mol）硝酸胍和100ml无水乙醇，开启搅拌，待固体全部溶解后慢慢滴入2.5m乙醇钠的乙醇溶液250ml，保温搅拌0.5h；随后向上述反应瓶中慢慢滴入41.64g（0.26mol）丙二酸二乙酯，滴毕，升温至回流反应4h。反应结束后，减压浓缩后得类白色固体。向反应瓶中加入60ml饮用水将固体溶解后，用10%的稀盐酸溶液将体系ph值调至6，此时析出大量固体；抽滤，并用饮用水淋洗，压干，湿饼于60℃鼓风干燥至恒重，得类白色产品28.78g，本步收率为90.59%，hplc纯度为99.7%。
实施例4
第二步，2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成
室温下，将2-氨基-4,6-嘧啶二醇28.00g（0.22mol）、氯化亚砜80ml（1.1mol）投入250ml四口瓶中，升温至回流反应4h。反应结束后，关闭加热，降至室温后将反应液慢慢倒入冰水中淬灭。此时析出大量固体，抽滤，滤饼用饮用水淋洗至ph值为7。湿饼于60℃鼓风干燥至恒重，得浅黄色产品33.45g，本步收率为92.7%，hplc纯度为99.1%。
实施例5
第二步，2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成
室温下，将2-氨基-4,6-嘧啶二醇28.00g（0.22mol）、三氯氧磷80ml（0.86mol）投入250ml四口瓶中，升温至80℃反应4h。反应结束后，关闭加热，降至室温后将反应液慢慢倒入冰水中淬灭。此时析出大量固体，抽滤，滤饼用饮用水淋洗至ph值为7。湿饼于60℃鼓风干燥至恒重，得浅黄色产品32.66g，本步收率为90.5%，hplc纯度为88.9%。
实施例6
第二步，2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成
室温下，将2-氨基-4,6-嘧啶二醇28.00g（0.22mol）、1,2-二氯乙烷100ml、三氯氧磷20ml（0.28mol）投入250ml四口瓶中，升温至回流反应6h。反应结束后，关闭加热，降至室温后将反应液慢慢倒入冰水中淬灭。此时析出大量固体，抽滤，滤饼用饮用水淋洗至ph值为7。湿饼于60℃鼓风干燥至恒重，得浅黄色产品32.98g，本步收率为91.4%，hplc纯度为99.3%。
实施例7
第三步，6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺的合成
室温下，向1000ml四口瓶中投入2-氨基-4,6-二氯嘧啶29.51g（0.18mol）、碳酸钾37.32g（0.27mol）、2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基-1-胺30.25g（0.19mol）和600mldmf，开启搅拌，升温至80℃，保温反应18h。反应完毕，关闭加热，待降至室温后，抽滤，减压浓缩掉dmf，得棕黄色厚油，本步收率以100%计，直接投下一步反应。
实施例8
第三步，6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺的合成
室温下，向1000ml四口瓶中投入2-氨基-4,6-二氯嘧啶29.51g（0.18mol）、碳酸钾37.32g（0.27mol）、2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基-1-胺30.25g（0.19mol）和600ml乙腈，开启搅拌，升温至回流，保温反应20h。反应完毕，关闭加热，待降至室温后，抽滤，减压浓缩掉乙腈，得棕黄色厚油，本步收率以100%计，直接投下一步反应。
实施例9
第三步，6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺的合成
室温下，向1000ml四口瓶中投入2-氨基-4,6-二氯嘧啶29.51g（0.18mol）、碳酸钠28.62g（0.27mol）、2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基-1-胺30.25g（0.19mol）和600mldmf，开启搅拌，升温至80℃，保温反应22h。反应完毕，关闭加热，待降至室温后，抽滤，减压浓缩掉dmf，得棕黄色厚油，本步收率以100%计，直接投下一步反应。
实施例10
第四步，2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇的合成
控温0℃，将6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺（0.18mol）、25%冰乙酸溶液150ml依次投入500ml的四口瓶中，搅拌混合均匀，随后慢慢滴加25%的亚硝酸钠水溶液100ml（0.36mol），滴毕，升温至80℃反应1h。反应结束待反应液降至0℃，用10%氢氧化钠溶液调ph=7，减压浓缩至无流动液体时，用150ml正丁醇重复提取产物2次，合并有机相；无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得橘红色厚油，即为2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇的粗品。
向上述粗品中投入丙酮100ml，于25℃打浆处理3h，随后抽滤，压干，置40℃减压干燥至恒重，得45.17g橘红色产品，两步反应合并收率为91.12%，hplc纯度为98.6%。
实施例11
第四步，2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇的合成
控温0℃，将6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺（0.18mol）、10%稀盐酸溶液230ml依次投入500ml的四口瓶中，搅拌混合均匀，随后慢慢滴加25%的亚硝酸钠水溶液100ml（0.36mol），滴毕，控温60℃反应3h。反应结束待反应液降至0℃，用10%氢氧化钠溶液调ph=7，减压浓缩至无流动液体时，用150ml正丁醇重复提取产物2次，合并有机相；无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得橘红色厚油，即为2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇的粗品。
向上述粗品中投入丙酮100ml，于25℃打浆处理3h，随后抽滤，压干，置40℃减压干燥至恒重，得44.82g橘红色产品，两步反应合并收率为90.38%，hplc纯度为98.3%。
实施例12
第四步，2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇的合成
控温0℃，将6-氯-n4-（2-（2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基）乙基）嘧啶-2,4-二胺（0.18mol）、10%稀硝酸溶液230ml依次投入500ml的四口瓶中，搅拌混合均匀，随后慢慢滴加25%的亚硝酸钠水溶液100ml（0.36mol），滴毕，控温60℃反应3h。反应结束待反应液降至0℃，用10%氢氧化钠溶液调ph=7，减压浓缩至无流动液体时，用150ml正丁醇重复提取产物2次，合并有机相；无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得橘红色厚油，即为2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇的粗品。
向上述粗品中投入丙酮100ml，于25℃打浆处理3h，随后抽滤，压干，置40℃减压干燥至恒重，得44.96g橘红色产品，两步反应合并收率为90.66%，hplc纯度为98.2%。
实施例13
第五步，泛昔洛韦的合成
将35.00g2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇（0.13mol）、乙酸乙酯350.00g、甲酸铵49.16g（0.78mol）和5%的钯碳3.50g投入四口反应瓶中，升温至65℃，保温反应22h；反应结束，抽滤，随后向母液中投入无水硫酸钠20.00g，搅拌0.5h，再次抽滤后保留母液。向上述母液中投入原甲酸三乙酯22.23g（0.15mol）和冰乙酸9.00g（0.15mol），于30℃保温反应20h；反应结束，向反应瓶中加入三乙胺43.51g（0.43mol）和dmap1.47g（0.012mol），随后控温30℃，滴加乙酸酐79.64g（0.78mol），滴毕继续反应1.5h至终点，用10%碳酸钠溶液调ph=7后继续淬灭1h，25℃静置分液，保留乙酸乙酯相，减压浓缩得类白色固体，得泛昔洛韦粗品38.02g，本步收率为91.01%。
向上述粗品中投入正丁醇60.00g，加热至回流，加热至回流，待固体全部溶解后，缓慢降温析晶，于25℃养晶2h，抽滤，压干，湿品置60℃鼓风干燥至恒重，得34.96g白色结晶粉末，本步收率为92.12%，成品质量符合usp质量标准。
实施例14
第五步，泛昔洛韦的合成
将35.00g2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇（0.13mol）、乙酸乙酯350.00g、甲酸铵49.16g（0.78mol）和10%的钯碳1.75g投入四口反应瓶中，升温至65℃，保温反应12h；反应结束，抽滤，随后向母液中投入无水硫酸钠20.00g，搅拌0.5h，再次抽滤后保留母液。向上述母液中投入原甲酸三乙酯22.23g（0.15mol）和冰乙酸9.00g（0.15mol），于30℃保温反应20h；反应结束，向反应瓶中加入三乙胺43.51g（0.43mol）和dmap1.47g（0.012mol），随后控温25℃，滴加乙酸酐79.64g（0.78mol），滴毕继续反应2h至终点，用10%碳酸钠溶液调ph=7后继续淬灭1h，25℃静置分液，保留乙酸乙酯相，减压浓缩得类白色固体，得泛昔洛韦粗品38.51g，本步收率为92.23%。
向上述粗品中投入正丁醇60.00g，加热至回流，待固体全部溶解后，缓慢降温析晶，于25℃养晶2h，抽滤，压干，湿品置60℃鼓风干燥至恒重，得34.67g白色结晶粉末，本步收率为90.02%，成品质量符合usp质量标准。
实施例15
第五步，泛昔洛韦的合成
将35.00g2-(2-((2-氨基-6-氯-5-亚硝基嘧啶-4-基)氨基)乙基)丙烷-1,3-二醇（0.13mol）、乙酸乙酯350.00g、甲酸铵49.16g（0.78mol）和10%的钯碳3.50g投入四口反应瓶中，升温至65℃，保温反应5h；反应结束，抽滤，随后向母液中投入无水硫酸镁20.00g，搅拌0.5h，再次抽滤后保留母液。向上述母液中投入原甲酸三乙酯22.23g（0.15mol）和冰乙酸9.00g（0.15mol），于30℃保温反应20h；反应结束，向反应瓶中加入吡啶34.00g（0.43mol）和dmap1.47g（0.012mol），随后控温20℃，滴加乙酸酐79.64g（0.78mol），滴毕继续反应2.5h至终点，用10%碳酸钠溶液调ph=7后继续淬灭1h，25℃静置分液，保留乙酸乙酯相，减压浓缩得类白色固体，得泛昔洛韦粗品39.38g，本步收率为94.32%。
向上述粗品中投入正丁醇60.00g，加热至回流，待固体全部溶解后，缓慢降温析晶，于25℃养晶2h，抽滤，压干，湿品置60℃鼓风干燥至恒重，得35.73g白色结晶粉末，本步收率为90.73%，成品质量符合usp质量标准。