本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种用于预防或治疗fxr-介导疾病的胆烷酸化合物及其药物组合物及用途。
背景技术：
：法尼醇x受体(fxr)是孤儿核受体家族成员，最早由forman等于1995年发现，因其转录活性可被超生理浓度的法尼醇增强而命名。northern和原位分析显示fxr在肺，肠，肾，和肾上腺中大量表达。fxr与9-顺式维生素a酸受体(rxr)形成异源二聚体与dna结合。fxr/rxr异源二聚体优先与由共有ag(g/t)tca的双核受体半位点组成的成分结合，其形成反向重复并祓单一核苷分离(ir-1模体)。然而，这些化合物无法激活小鼠和人类fxr，使得内源性fxr配基的自然性还不确定。一些自然发生的胆酸在生理浓度下结合并激活fxr。作为fxr配基的胆酸包括鹅脱氧胆酸(cdca)，脱氧胆酸(dca)，石胆酸(lca)，和这些胆酸的牛磺酸及氨基乙酸共轭物。胆酸是在肝脏中形成并分泌入十二指肠的胆固醇代谢产物，其在食物脂肪和维生素的溶解和吸收中具有重要作用。胆酸下调细胞色素p4507a(cyp7a)的转录，其编码催化胆酸生物合成限速步骤的酶。数据显示fxr与胆酸对cyp7a表达的抑制有关，虽然精确的机制仍未明确。fxr在相应配体、协同活化因子及激素的调控下，对胆汁酸代谢的多种酶和胆盐载体进行精密的调控。近年来发现生理浓度的多种初级和次级胆汁酸可激活fxr，例如，鹅去氧胆酸(chenodexycholicacid，cdca)是常用的一种天然激动剂。6-ecdca(5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸)作为cdca的衍生物，是一种潜在的高效fxr激动剂，比cdca高两个数量级。原发性胆汁性肝硬化(pbc)是一种常见的自身免疫性肝胆疾病，主要发生于40岁以上的中年女性，发病率为0.1％。pbc与胆汁淤积有关，主要由胆汁摄取、合成或分泌障碍引起，也可因胆道梗阻形成，并逐步发展为肝内小胆管炎症损伤，最终导致硬化。目前，熊去氧胆酸是fda唯一批准用于治疗pbc的药物，它能够有效改善肝脏异常生化指标的水平，并降低肝纤维化和肝硬化的发病率。int-747是一种新型药物，研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。该药物已被美国fda授予孤儿药资格，若获得上市批准，它将获得7年的市场专营权。g蛋白偶联受体5(tgr5)受体是一种g蛋白偶联受体，其已经被识别为是一种细胞表面受体，对胆汁酸(ba)进行应答。在人类、牛、兔、大鼠、以及小鼠的g蛋白偶联受体5(tgr5)之间，已经发现了所述的tgr5所具有的一级结构以及它对胆汁酸所产生的应答性是高度保守的，并且因此提示了tgr5具有重要的生理学功能。tgr5与环化腺核苷一磷酸(camp)的细胞内积累有关，其中所述的camp在各种不同的细胞类型中进行广泛的表达。尽管所述的这种膜受体在巨噬细胞中所具有的活化作用能够降低促炎性细胞因子的生成，但是胆汁酸在脂肪细胞以及肌细胞中造成的所述的tgr5的刺激作用能够增加能量的消耗。后一种作用涉及到所述的2型碘化钾腺氨酸脱碘酶(d2)的camp依赖性诱导作用，这种诱导作用通过局部的将t4转化成t3的方式引起增加的甲状腺激素的活性(参见maruyama，t.等人于2006年在j.endocrinol《内分泌学杂志》191，197-205中发表的文章)。据此，tgr5是一种用于进行代谢疾病的治疗的有吸引力的靶向作用，其中所述的代谢疾病可以是，肥胖症，糖尿病以及代谢综合症。氘代修饰是改进药物代谢性质的一种有潜在吸引力的策略。氘是氢的安全、稳定、非辐射性的同位素。与c-h键相比，氘与碳形成的c-d键因为振动频率较低，所以较强。此外，药物的“重氢”型式可能对降解更稳定且在生物体内维持更长时间。并入氘来代替氢可改善药物的药效学和药代动力学概况，改变代谢归宿，同时保持生理学活性化合物的药理活性和选择性。氘化药物可对安全性、功效及耐受性都有正面影响，具有优良的研究前景。技术实现要素：本发明的目的是提供一种用于预防或治疗由fxr或者tgr5介导疾病的取代的胆烷酸化合物及其药物组合物及用途。对此，本发明采用的技术方案如下：本发明的第一方面中，提供了一种式(i)所示的胆烷酸化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。式中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28和r29相互独立地选自由“氢(h)、氘(d)”组成的组；x1、x2、x3、x4相互独立地选自由“氢(h)、氘(d)、甲基、ch2d、chd2、cd3、ch2ch3、chdch3、chdch2d、chdchd2、chdcd3、cd2ch3、cd2ch2d、cd2chd2、cd2cd3”组成的组；及其生理学上可接受的盐、前药、互变异构体和立体异构体、水合物或溶剂合物，包括这些化合物以所有比例形成的混合物。作为本发明的进一步改进，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地为氘或氢。作为本发明的进一步改进，r6、r7、r8、r9、r10、r11各自独立地为氘或氢。作为本发明的进一步改进，r12、r13、r14、r15、r16各自独立地为氘或氢。作为本发明的进一步改进，r17、r18和r29各自独立地为氘或氢。作为本发明的进一步改进，r19、r20各自独立地为氘或氢。作为本发明的进一步改进，r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28各自独立地为氘或氢。作为本发明的进一步改进，x1、x2、x3、x4可独立选自一次或多次氘代的烷基。在另一选例中，r1、r2、r3、r4、r5是氘。在另一选例中，r6、r7、r8、r9、r10、r11是氘。在另一选例中，r17、r18是氘。在另一选例中，r19、r20是氘。在另一选例中，r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28是氘。在另一选例中，所述化合物选自如下组化合物或其药学上可接受的盐，但不局限于下列化合物：反应在另一优选例中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。具体地说，在本发明中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28和r29各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一优选例中，式(i)中化合物的r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28和r29，至少其中一个r含氘，更佳地两个r含氘，更佳地三个r含氘，更佳地四个r含氘，更佳地五个r含氘，更佳地六个r含氘，更佳地七个r含氘，更佳地八个r含氘，更佳地九个r含氘，更佳地十个r含氘，更佳地十一个r含氘，更佳地十二个r含氘，更佳地十三个r含氘，更佳地十四个r含氘，更佳地十五个r含氘，更佳地十六个r含氘，更佳地十七个r含氘，更佳地十八个r含氘，更佳地十九个r含氘，更佳地二十个r含氘，更佳地二十一个r含氘，更佳地二十二个r含氘，更佳地二十三个r含氘，更佳地二十四个r含氘，更佳地二十五个r含氘，更佳地二十六个r含氘，更佳地二十七个r含氘，更佳地二十八个r含氘，更佳地二十九个r含氘。在另一优选例中，所述化合物不包括非氘代化合物。在本发明的第二方面中，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。本发明药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。给予本发明药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选口服给药或注射给药。本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。本文中，如无特别说明，“卤素”指f、cl、br、和i。更佳地，卤原子选自f、cl和br。本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2h，3h，13c，14c，15n，17o，18o，31p，32p，35s，18f以及36cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3h和14c的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3h和碳-14，即14c，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。本发明化合物可具有手性中心，例如，手性碳原子。本发明化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映体、非对映体和阻转异构体。另外，本发明化合物包括在任意或全部不对称手性原子上的富集的或拆分的旋光异构体。换句话说，从描述中显而易见的手性中心被作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非对映的混合物，以及实质上不含它们的对映或非对映的配偶体、分离或合成的单独旋光异构体，全部落在本发明的保护范围内。通过已知技术，例如，分离用旋光活性的助剂例如，酸或碱形成的非对映的盐，接着转回为旋光活性物质，外消旋混合物被分离成他们的单个的、实质上光学纯的同分异构体。在大多数情况下，想得到的旋光异构体是通过立体特异反应，从希望的原料的适宜立体异构体开始进行合成的。术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。优选地，所述fxr或者tgr5介导的疾病或状况选自慢性肝病，胃肠疾病，肾病，心血管疾病，淤胆失调，代谢疾病；优选地，所述肾病为糖尿病肾病；所述心血管疾病选自动脉硬化，血脂障碍，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，其中动脉硬化为动脉粥样硬化。在特定实施方案中，fxr或者tgr5介导的疾病或状况是心血管疾病，动脉粥样硬化，动脉硬化，高胆甾醇血，高血脂慢性肝炎疾病，胃肠疾病，肾病，心血管疾病，代谢疾病，癌症(例如，结直肠癌)，或神经迹象如中风。在特定实施方案中，慢性肝病是原发性硬化，脑腱性黄瘤症，原发性硬化性胆囊炎，药物导致的胆汁郁积，妊娠肝内胆汁淤积症，肠外吸收相关胆汁郁积，细菌过度生长或脓血症胆汁郁积，自身免疫肝炎，慢性病毒性肝炎，酒精性肝病，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎，肝移植相关移植物抗宿主病，活供体肝移植再生，先天性肝纤维化，胆总管结石，肉芽性肝病，肝内-或外恶性肿瘤，sjogren综合征，结节病，wilson’s疾病，gaucher’s疾病，血色病，或血压肾病，慢性肾小球炎，慢性移植性肾小球病，慢性间质性肾炎，或多囊肾病。在特定实施方案中，心血管疾病是动脉硬化症，动脉硬化，血脂障碍，高胆固醇血症，或高甘油三酯血症。在特定实施方案中，代谢疾病是胰岛素抗性，i型和ii型糖尿病，或肥胖。与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明化合物可用于活化法尼醇x受体，间接抑制细胞色素7a1(cyp7a1)的基因表达，促进胆酸的合成。此外本发明化合物同时能够更好地调节g蛋白偶联受体5(tgr5)。通过氘化这一技术改变化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。用氘取代化合物中的氢原子，由于其氘同位素效应，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效。用氘取代化合物中的氢原子，由于某些代谢产物被抑制，可能提高化合物的安全性。具体实施方式下面更具体地描述本发明式i结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-24小时。实施例1制备3α,7α-二-羟基-7-d-6α-乙基-5β-胆烷酸(化合物7)具体合成步骤如下：步骤1：α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(化合物2)的合成。将两滴浓硫酸滴加到3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸(5.00g,12.80mmol)的甲醇中、回流反应(65℃)3hrs。减压浓缩除去甲醇，浓缩液柱层析得到4.60g无色固体(化合物2)，收率：88.3％。lc-ms(apci):m/z＝405.3[m+1]+。步骤2：α-7α-二-三甲基甲硅烷氧基-5β-胆烷酸甲酯(化合物3)的合成。-78℃下，将三甲基氯硅烷(7.15ml,57.0mmol)滴加到二异丙氨基锂(lda2m,34.2ml,68.4mmol)的无水四氢呋喃(70ml)溶液中，搅拌30分钟。然后将3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(2.30g，5.7mmol)的无水四氢呋喃(30ml)混合物在15min内滴加到反应液中，反应液在-78℃下继续搅拌反应1.5小时。加入三乙胺(15ml,103mmol)，反应液在-78℃下继续搅拌反应1.5小时。将反应升温至-20℃，加入饱和的碳酸氢钠溶液(20ml)，缓慢升温至室温，搅拌2小时。有机层分离，水相用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mlx3)，水(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤。无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析得到3.8g米白色固体，产率：100％。步骤3：3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(化合物4)的合成。-60℃下，将三氟化硼乙醚(bf3·oet2,14ml,110mmol)缓慢滴加到3α-7α-二-三甲基甲硅烷氧基-5β-胆烷酸甲酯(6.15g，11mmol)和乙醛(1.5ml，37.11mmol)的无水二氯甲烷(70ml)混合物中。反应液在-60℃下，搅拌反应2.5小时，升温至室温。用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应。有机层分离，水相用二氯甲烷(50mlx3)萃取。合并有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤。无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到1.8g油状物，产率：33.3％。lc-ms(apci):m/z＝431.3[m+1]+。步骤4：3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(化合物5)的合成。将pd/c(10％,90mg)加入到3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(900mg,2.09mmol)的无水四氢呋喃和无水甲醇(30ml,1:1v/v)的混合溶剂中。氢气置换空气，氢气下搅拌反应过夜。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化得到630mg淡黄色油状物，产率：70.0％。lc-ms(apci):m/z＝433.3[m+1]+。步骤5：3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物6)的合成。将氢氧化钠(205mg,3.50mmol)加入到3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(630mg,1.46mmol)的甲醇和水(20ml,1:1v/v)的混合溶剂中，反应搅拌过夜，减压除去甲醇，用水(20ml)稀释，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到430mg白色固体，产率：70.0％。lc-ms(apci):m/z＝417.3[m-1]-。步骤6：3α,7α-二-羟基-7-d-6α-乙基-5β-胆烷酸(化合物7)的合成。将硼氘化钠(195mg,5.00mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸(210mg,0.50mmol)的氘代甲醇-d(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到130mg白色固体，产率：62.0％。lc-ms(apci):m/z＝420.3[m-1]-。实施例2制备3α,7α-二-羟基-6α-(乙基-1-d)-5β-胆烷酸(化合物10)具体合成步骤如下：步骤1：3α-羟基-6α-(乙基-1-d)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(化合物8)的合成。将pd/c(10％,55％在d2o中,60mg)加入到3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(600mg,1.39mmol)的无水四氢呋喃和氘代甲醇(20ml,1:1v/v)的混合溶剂中。氘气置换空气，氘气下搅拌反应过夜。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化得到420mg淡黄色油状物，产率：70.0％。lc-ms(apci):m/z＝435.3[m+1]+。步骤2：3α-羟基-6α-(乙基-1-d)-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物9)的合成。将氢氧化钠(120mg,2.90mmol)加入到3α-羟基-6α-(乙基-1-d)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(420mg,0.97mmol)的甲醇和水(20ml,1:1v/v)的混合溶剂中，反应搅拌过夜，减压除去甲醇，用水(20ml)稀释，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到270mg白色固体，产率：66.4％。lc-ms(apci):m/z＝418.1[m-1]-。步骤3：3α,7α-二-羟基-6α-(乙基-1-d)-5β-胆烷酸(化合物10)的合成。将硼氢化钠(170mg,5.50mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-(乙基-1-d)-7-酮基-5β-胆烷酸(230mg,0.55mmol)的无水甲醇(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到70mg白色固体，产率：30.3％。lc-ms(apci):m/z＝420.3[m-1]-。实施例3制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-6-d-5β-胆烷酸(化合物12)具体合成步骤如下：步骤1：3α-羟基-6α-乙基-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物11)的合成。将氘氧化钠(120mg,2.90mmol)加入到3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(420mg,0.97mmol)的氘代甲醇和重水(20ml,1:1v/v)的混合溶剂中，反应搅拌过夜，减压除去甲醇，用水(20ml)稀释，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到280mg白色固体，产率：68.8％。lc-ms(apci):m/z＝418.1[m-1]-。步骤2：3α,7α-二-羟基-6α-(乙基-1-d)-5β-胆烷酸(化合物12)的合成。将硼氢化钠(260mg,6.60mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-(乙基-1-d)-7-酮基-5β-胆烷酸(280mg,0.66mmol)的无水甲醇(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到70mg白色固体，产率：25.2％。lc-ms(apci):m/z＝420.3[m-1]-。实施例4制备3α,7α-二-羟基-6α-(乙基-1-d)-6-d-5β-胆烷酸(化合物14)具体合成步骤如下：步骤1：3α-羟基-6α-(乙基-1-d)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物13)的合成。将氘氧化钠(150mg,3.52mmol)加入到3α-羟基-6α-(乙基-1-d)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(510mg,1.17mmol)的氘代甲醇和重水(10ml,1:1v/v)的混合溶剂中，反应搅拌过夜，减压除去甲醇，用水(20ml)稀释，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到490mg白色固体，产率：95.0％。lc-ms(apci):m/z＝419.1[m-1]-。步骤2：3α,7α-二-羟基-6α-(乙基-1-d)-6-d-5β-胆烷酸(化合物14)的合成。将硼氢化钠(225mg,6.00mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-(乙基-1-d)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸(250mg,0.60mmol)的无水甲醇(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到53mg白色固体，产率：21.0％。lc-ms(apci):m/z＝421.4[m-1]-。实施例5制备3α,7α-二-羟基-7-d-6α-(乙基-1-d)-6-d-5β-胆烷酸(化合物15)具体合成步骤如下：将硼氘化钠(225mg,6.00mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-(乙基-1-d)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸(250mg,0.60mmol)的氘代甲醇(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到31mg白色固体，产率：12.3％。lc-ms(apci):m/z＝422.4[m-1]-。实施例6制备3α,7α-二-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-5β-胆烷酸(化合物19)具体实施步骤如下：步骤1：3α-羟基-6-(亚乙基-1,2,2,2-d4)-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(化合物16)的合成。-60℃下，将三氟化硼乙醚(bf3·oet2,7.20ml,11.4mmol)缓慢滴加到3α-7α-二-三甲基甲硅烷氧基-5β-胆烷酸甲酯(3.10g，5.70mmol)和氘代乙醛-d4(1.00ml)的无水二氯甲烷(58ml)混合物中。反应液在-60℃下，搅拌反应2.5小时，升温至室温。用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应。有机层分离，水相用二氯甲烷(50mlx3)萃取。合并有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤。无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到1.3g油状物，产率：52.5％。lc-ms(apci):m/z＝435.5[m+1]+。步骤2：3α-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(化合物17)的合成。将pd/c(10％,118mg)加入到3α-羟基-6-(亚乙基-1,2,2,2-d4)-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(1.18g,2.72mmol)的无水四氢呋喃和无水甲醇(30ml,1:1v/v)的混合溶剂中。氢气置换空气，氢气下搅拌反应过夜。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化得到900mg淡黄色油状物，产率：75.8％。lc-ms(apci):m/z＝437.4[m+1]+。步骤3：3α-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物18)的合成。将氢氧化钠(192mg,4.80mmol)加入到3α-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(600mg,1.37mmol)的甲醇和水(20ml,1:1v/v)的混合溶剂中，反应搅拌过夜，减压除去甲醇，用水(20ml)稀释，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到360mg白色固体，产率：62.2％。lc-ms(apci):m/z＝421.3[m-1]-。步骤4：3α,7α-二羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-乙基-5β-胆烷酸(化合物19)的合成。将硼氢化钠(160mg,4.10mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-7-酮基-5β-胆烷酸(175mg,0.41mmol)的无水甲醇(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到110mg白色固体，产率：60.5％。lc-ms(apci):m/z＝423.3[m-1]-。实施例7制备3α,7α-二-羟基-7-d--6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-5β-胆烷酸(化合物20)具体合成步骤如下：将硼氘化钠(174mg,4.10mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-7-酮基-5β-胆烷酸(175mg,0.41mmol)的氘代甲醇(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到85mg白色固体，产率：48.5％。lc-ms(apci):m/z＝424.3[m-1]-。实施例8制备3α,7α-二-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-6-d-5β-胆烷酸(化合物22)具体合成步骤如下：步骤1：3α-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物21)的合成。将氢氧化钠(97mg,2.36mmol)加入到3α-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(300mg,0.68mmol)的氘代甲醇和重水(10ml,1:1v/v)的混合溶剂中，反应搅拌过夜，减压除去甲醇，用水(20ml)稀释，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到150mg白色固体，产率：51.8％。lc-ms(apci):m/z＝422.3[m-1]-。步骤2：3α,7α-二-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-6-d-5β-胆烷酸(化合物22)的合成。将硼氢化钠(134mg,3.50mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-(乙基-1,2,2,2-d4)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸(150mg,0.35mmol)的无水甲醇(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到25mg灰色固体，产率：16.8％。lc-ms(apci):m/z＝424.3[m-1]-。实施例9制备3α,7α-二-羟基-7-d-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-6-d-5β-胆烷酸(化合物25)具体合成步骤如下：步骤1：3α-羟基-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(化合物23)的合成。将pd/c(10％,50％在d2o中，110mg)加入到3α-羟基-6-(亚乙基-1,2,2,2-d4)-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(1.10g,2.53mmol)的无水四氢呋喃和氘代甲醇(30ml,1:1v/v)的混合溶剂中。氘气置换空气，氘气下搅拌反应过夜。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化得到840mg无色油状物，产率：76.0％。lc-ms(apci):m/z＝439.4[m+1]+。步骤2：3α-羟基-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物24)的合成。将氘氧化钠(96mg,2.40mmol)加入到3α-羟基-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(300mg,0.68mmol)的氘代甲醇和重水(10ml,1:1v/v)的混合溶剂中，反应搅拌过夜，减压除去甲醇，用水(20ml)稀释，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到260mg白色固体，产率：90.1％。lc-ms(apci):m/z＝423.3[m-1]-。步骤3：3α,7α-二-羟基-7-d-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-6-d-5β-胆烷酸(化合物25)的合成。将硼氘化钠(134mg,3.50mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸(150mg,0.35mmol)的氘代甲醇(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到70mg白色固体，产率：46.8％。lc-ms(apci):m/z＝426.3[m-1]-。实施例10制备3α,7α-二-羟基-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-5β-胆烷酸(化合物27)具体合成步骤如下：步骤1：3α-羟基-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-7-酮基-5β-胆烷酸(化合物26)的合成。将氢氧化钠(85mg,2.04mmol)加入到3α-羟基-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-6-d-7-酮基-5β-胆烷酸甲酯(255mg,0.58mmol)的氘代甲醇和重水(10ml,1:1v/v)的混合溶剂中，反应搅拌过夜，减压除去甲醇，用水(20ml)稀释，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到220mg白色固体，产率：86.2％。lc-ms(apci):m/z＝422.3[m-1]-。步骤2：3α,7α-二-羟基-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-5β-胆烷酸(化合物27)的合成。将硼氢化钠(200mg,5.20mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-7-酮基-5β-胆烷酸(220mg,0.52mmol)的无水甲醇(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到120mg白色固体，产率：53.5％。lc-ms(apci):m/z＝424.3[m-1]-。实施例11制备3α,7α-二-羟基-7-d-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-5β-胆烷酸(化合物28)具体合成步骤如下：将硼氘化钠(80mg,1.90mmol)在冰浴下，分批加入到3α-羟基-6α-(乙基-1,1,2,2,2-d5)-7-酮基-5β-胆烷酸(80mg,0.19mmol)的氘代甲醇(5ml)中，反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入20ml的冰水中，用2nhcl酸化后，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，浓缩液柱层析纯化得到40mg淡黄色固体，产率：49.5％。lc-ms(apci):m/z＝425.4[m-1]-。生物活性测试法尼酯x受体(fxr)以及g蛋白偶联受体5(tgr5)的体外活性测试。法尼酯x受体(fxr)的体外活性测试。通过荧光共振能量转移(fret)检测对在fxr上的活性进行评价，其中所述的fret用以检测所述的src-1肽在人类fxr中的募集，其中使用到一种不含有细胞的酶联免疫吸附检测(elisa)。g蛋白偶联受体5(tgr5)的体外活性测试。在中国仓鼠卵巢(cho)细胞中对荧光素酶的活性进行测定，其中所述的cho细胞稳定的表达人类g蛋白偶联受体5(htgr5)，或者所述的细胞被利用一个htgr5表达载体以及一个由camp应答性元件(cre)驱动的荧光素酶受体基因进行了瞬间的共转染。具体方法如下。质粒：从invitrogen(carlsbad，ca)处获得了所述的美国国立卫生研究院(nih)哺乳动物基因保藏克隆mgc：40597(也被称之为pcmvsport6/htgr5或者ptgr5)以及pcdna3.1(+)。pcre-luc(环化腺核苷一磷酸应答性元件驱动的荧光素酶受体质粒)以及pcmvβ是从clontech(paloalto，ca)处获得的。瞬间转染：将中国仓鼠卵巢(cho)细胞以3.5x104个细胞/孔的密度放置于96孔培养板内，培养24小时，并且在此之后在每一个孔内利用150纳克的人类(h)g蛋白偶联受体5表达质粒(pcmvsport6/htgr5)以及100纳克的环化腺核苷一磷酸(camp)应答性元件(cre)驱动的荧光素酶报告质粒(pcre-luc)进行转染，其中在所述的转染中依照制造商的说明书使用lipofectamine2000试剂(invitrogen)。经过6小时的培养之后，利用磷酸盐缓冲的生理盐水(pbs)对细胞进行一次洗涤并且将培养基调换为含有0.1％(重量/体积)的牛血清白蛋白(bsa)的dmem。又经过了18小时的培养之后，利用每一种化合物的不同浓度对细胞进行5小时的处理，其中所述的化合物存在于含有0.1％(重量/体积)的牛血清白蛋白(bsa)的新鲜的dmem之中。经过处理之后，通过一个冷冻-解冻循环利用50微升的裂解缓冲液(25毫摩的tris盐酸(ph7.6)，2毫摩的乙二胺四乙酸(edta)，1毫摩的二硫苏糖醇(dtt)，10％(体积/体积)的丙三醇以及1％(体积/体积)的tritonx-100)对所述的细胞进行裂解并且按照下文中所描述的方法使所述的细胞进行荧光素酶的检测。荧光素酶检测以及β-半乳糖苷酶检测：为了进行荧光素酶检测，将20微升的细胞裂解液与100微升的荧光素酶反应缓冲液235微摩的虫荧光素，265微摩的三磷酸腺苷(atp)以及135微摩的辅酶a(coa)进行混合并且利用centroxs3lb960(bertholdtechnologies，badwildbad，德国)对发光性进行测定。为了进行β-半乳糖苷酶检测，将10微升的细胞裂解液与100微升的缓冲液z[60毫摩的磷酸氢二钠，10毫摩的氯化钾，1毫摩的硫酸镁，50毫摩的β-巯基乙醇以及0.75毫克/毫升的邻硝基苯基-β-d-吡喃半乳糖苷(onpg)]进行混合并且在37℃下进行0.5至3小时的培养。通过添加50微升的终止缓冲液(1m的碳酸钠)对反应进行终止并且在420纳米下对所述的光学密度进行测定。建立能够稳定的表达人类g蛋白偶联受体5的中国仓鼠卵巢(cho)细胞(cho-tgr5cells)：使用lipofectamin2000，利用3.8微克的htgr5表达质粒(pcmvsport6/htgr5)，3.8微克的camp应答性元件(cre)驱动的荧光素酶报告质粒(pcre-luc)以及0.4微克的新霉素抵抗的基因表达质粒[pcdna3.1(+)]对中国仓鼠卵巢(cho)细胞进行转染。利用400微克/毫升的g418硫酸盐对所述的转染体进行筛选并且使单一的克隆物独立的生长在96孔培养板内。通过生命周期评价(lca)的处理方式对表达g蛋白偶联受体5(tgr5)的中国仓鼠卵巢(cho)细胞系进行筛选，在此之后进行荧光素酶的检测。50％有效浓度(ec50)以及效率的测定：在每一种条件下以一式三份或者一式四份的方式进行检测。通过概率单位分析来确定ec50值。通过下述方式对效率进行测定：对于tgr5激动剂的研究而言，通过计算10微摩的石胆酸(lca)的数值的百分含量的方式。在进行了运算法则的转换之后，完成了对平均的ec50的计算以及对各种不同的化合物所具有的ec50所进行的比较。实验结果如下表1所示，说明本发明化合物同int-747相比，能够更好地活化法尼酯x受体(fxr)和g蛋白偶联受体5(tgr5)。表1实施例化合物对fxr受体和tgr5受体的作用实施例编号fxr受体ec50(μm)tgr5受体ec50(μm)int-7470.320.47化合物71.070.37化合物100.280.70化合物120.240.42化合物140.370.88化合物150.400.85化合物190.210.45化合物200.260.58化合物220.340.61化合物250.360.72化合物270.200.52化合物280.190.46代谢稳定性评价微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/ml，xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/ml，xenotech；辅酶(nadph/nadh)：1mm，sigmalifescience；氯化镁：5mm，100mm磷酸盐缓冲剂(ph为7.4)。储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物，并用dmso分别溶解至5mm。磷酸盐缓冲液(100mm，ph7.4)的配制：取预先配好的0.5m磷酸二氢钾150ml和700ml的0.5m磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5m磷酸氢二钾溶液调节混合液ph值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mm)，其中含100mm磷酸钾，3.3mm氯化镁，ph为7.4。配制nadph再生系统溶液(含有6.5mmnadp，16.5mmg-6-p，3u/mlg-6-pd，3.3mm氯化镁)，使用前置于湿冰上。配制终止液：含有50ng/ml盐酸普萘洛尔和200ng/ml甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μl磷酸盐缓冲液(ph7.4)至50ml离心管中，分别加入812.5μl人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/ml的肝微粒体稀释液。取25057.5μl磷酸盐缓冲液(ph7.4)至50ml离心管中，分别加入812.5μlsd大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/ml的肝微粒体稀释液。样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mm，作为工作液，备用。分别取398μl的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(n＝2)，分别加入2μl0.25mm的工作液中，混匀。代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μl预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和nadph再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μl孵育液加入终止板，混匀，补充20μlnadph再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μl的nadph再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μm，蛋白浓度为0.5mg/ml。分别于反应10、30、90min时，各取100μl反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μl上清液至预先加入100μl蒸馏水的96孔板中，混匀，采用lc-ms/ms进行样品分析。数据分析：通过lc-ms/ms系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和clint，其中v/m即等于1/蛋白浓度。实验结果如下表2所示，本发明化合物在人肝微粒体与大鼠肝微粒体实验中都表现出优异的代谢稳定性。表2实施例化合物肝微粒代谢作用大鼠中的药代动力学评价6只雄性sprague-dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(经静脉3mg/kg，口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用peg400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μl血样于试管。试管内有30μl1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在随后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μl血浆到干净的塑料离心管中，表明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用lc-ms/ms测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。实验结果如下表3所示，相对于对照化合物int-747，本发明化合物19的口服利用率大幅度提高，说明其在动物体内具有更好的药物动力学。表3大鼠药代动力学实验pk参数int-747化合物19cmax(ng/ml)1816.41117.2t1/2(hr)5.426.00auc0-t(hr*ng/ml)33772.713475.2auc0-∞(hr*ng/ml)10818.318625.0mrt(hr)11.2516.05f(％)100.59136.64应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。综上所述，本发明涉及以下技术方案：1.通式(i)的化合物、或其晶型、药学上可接受的盐：式中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28和r29相互独立地选自氢(h)或氘(d)；x1、x2、x3、x4相互独立地选自氢(h)、氘(d)、甲基、ch2d、chd2、cd3、ch2ch3、chdch3、chdch2d、chdchd2、chdcd3、cd2ch3、cd2ch2d、cd2chd2、cd2cd3；或其生理学上可接受的盐、前药、互变异构体和立体异构体、对映异构体、水合物或溶剂合物，包括这些化合物以所有比例形成的混合物；附加条件是，所述化合物不包括非氘代化合物。2.如权利要求1所述化合物，其中，x1、x2、x3、x4各自独立地选自一次或多次氘代的烷基。3.如权利要求1所述化合物，其中，r17、r18、r19、r20各自独立地选自氢或氘。4.如权利要求1所述化合物，其选自式(2)至式(97)的化合物或其药学上可接受的盐。5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐以及药学上可接受载体的药物组合物。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物用于治疗、预防或消除各种fxr或者tgr5介导的相关病症；或者所述的药物组合物用于在不同治疗领域诸如癌症中治疗、预防疾病或障碍或减慢所述疾病或障碍进程。7.权利要求1-4中任一项所述化合物在制备用于治疗或者预防疾病的药物中的用途，所述疾病由fxr或者tgr5介导，选自慢性肝病，胃肠疾病，肾病，心血管疾病，淤胆失调，代谢疾病。8.如权利要求7所述的用途，其中所述的慢性肝病为原发性胆汁性肝硬化或非酒精性脂肪性肝炎。9.如权利要求7所述的用途，其中所述的代谢疾病为肥胖症或糖尿病。当前第1页12