本发明涉及药物化学，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及一种16α-羟基泼尼松龙的制备方法。
背景技术：
奈德类糖皮质激素药物广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症，特别是布地奈德和环索奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点，更为突出的是可适用于儿童，因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选药。16α-羟基泼尼松龙是用于合成奈德类糖皮质激素药物布地奈德、环索奈德和地索奈德等的重要中间体，专利cn201310698900.3报道了一种以泼尼松龙为起始原料的合成路线，经过环合，开环，酯化，消除，氧化，环合，再水解等得到16α-羟基泼尼松龙，再与正丁醛反应生成布地奈德。但是，该方法的反应步骤过多，在羟基消除制备16，17-烯化合物时会生成较多的副反应杂质，收率较低。同时，泼尼松龙价格较高，不适合于工业化生产。
专利cn201610060609.7报道了一种以醋酸四烯物为原料，经过氧化双羟化反应，再用溴化剂氧化溴羟化,使用锡粉和偶氮二异丁腈代替铬盐作为脱溴试剂，高温下脱溴生成脱溴物，最后水解生成16α-羟基泼尼松龙。但是该方法收率较低，尤其是在脱溴反应时温度较高，会产生较多杂质，精制困难。
因而需要进一步改进上述方法，改进反应条件提高产品收率，以寻找适于工业化生产的新方法。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于研究设计克服上述不足之处,研究设计操作方便,反应收率高，利于工业化生产16α-羟基泼尼松龙的方法，
本发明提供一种16α-羟基泼尼松龙的制备方法，包括以下步骤(以卤代原子为溴为例)，
(a)将16，17，21-三羟基孕甾-1,4,9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯化合物i与卤化试剂溶于n,n-二甲基甲酰胺中，缓慢加入适量的hclo4，于-5～30℃温度下反应1～3h，得到11，16，17，21-四羟基孕甾-1,4–二烯-9-溴(氯/碘)-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物ⅱ。
所述卤化试剂选自1,3-二溴-5,5-二甲基海因(dbh)、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、n-氯代丁二酰亚胺(ncs)或1,3-二碘-5,5-二甲基海因(dih)，优选1,3-二溴-5,5-二甲基海因。
所述卤化试剂与化合物i的摩尔比为(0.5～1.2):1；所述温度控制在0～5℃。
(b)向反应釜中加入有机溶剂和脱卤试剂，氮气除氧后，加入供氢体，再加入化合物ii，控温0～45℃，反应2～6h,发生脱卤素反应，制得11，16，17，21-四羟基孕甾-1,4–二烯-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物iii；
所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃；所述脱卤试剂选自锡粉(还原剂)和偶氮二异丁腈(催化剂)的混合、crcl3(催化剂)和锌粉(还原剂)的混合、crcl2或醋酸铬，优选为锡粉和偶氮二异丁腈的混合；所述供氢体为巯基脂肪酸，包括巯基乙酸、巯基丙酸或巯基丁酸，优选为巯基乙酸。
所述有机溶剂与化合物ii的体积质量比(ml/kg)为20:1～6:1；所述催化剂，还原剂与化合物ii的摩尔比为(0.05～0.3)：(1～5):1；所述供氢体与化合物ii的摩尔比为(1～2):1。
(c)在n2保护下，化合物iii在甲醇或乙醇的单一溶剂，或甲醇、乙醇与二氯甲烷的混合溶剂(甲醇/乙醇：二氯甲烷＝1：1～3：1，体积比)，控制温度在-5～15℃，滴加5％～20％浓度的碱液，发生酯水解反应，后加醋酸中和至ph6-7得到16α-羟基泼尼松龙化合物iv。
所述碱液选自氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液或碳酸钠水溶液液，优选为碳酸钾溶液，碱液用量应过量以保证化合物iii水解完全。所述溶剂为甲醇或乙醇的单一溶剂或者甲醇/乙醇与二氯甲烷的混合溶剂；所述溶剂与化合物iii的体积重量比(ml/g)为5～15：1。
本发明方法取得显著效果，本方法对9，11-双烯的氧化工艺作了改进，在氧化反应时使用dmf作为溶剂，生成9，11-卤代酯化物，该反应步骤明显提高了反应收率。相比溴羟化合物，卤代酯化合物具有更高的反应活性，在关键的脱卤步骤中能够显著降低反应温度，对一些低活性的还原剂也能参与反应实现脱卤素反应，从而能有效控制反应杂质的生成，提高了反应收率，本发明反应步骤少，转化率高，杂质少，成本低，操作简便，适于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行说明，所举的实施例仅是对本发明产品或方法作概括性例示，有助于更好地理解本发明，但并不会限制本发明范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
11，16，17，21-四羟基孕甾-1,4–二烯-9-溴(氯/碘)-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物ⅱ的制备
在干燥洁净的反应瓶中投入dmf200ml、16，17，21-三羟基孕甾-1,4,9-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯化合物i40.0g(0.10mol,1.0equiv)，氮气保护下，降温至0℃，投入1,3-二溴-5,5-二甲基海因14.3g(0.05mol,0.5equiv)后搅拌溶清，缓慢滴加高氯酸4.0ml(0.05mol,0.5equiv)，注意控制反应温度为-5℃～5℃。待滴加结束，tlc检测反应完全，滴加50ml4％亚硫酸钠溶液终止反应，将反应液冲入1000ml冰水中，水析抽滤制得到白色固体ii，烘干得到产品51.5g，摩尔收率98.2％，hplc纯度为99.1％。
11，16，17，21-四羟基孕甾-1,4–二烯-3,20-二酮-11-甲酸酯-21-醋酸酯化合物iii的制备
在氮气保护条件下向反应瓶中依次加入化合物ii51.5g(0.0982mol,1.0equiv)，锡粉11.8g(0.10mol,1.0equiv)，偶氮二异丁腈1.64g(0.01mol,0.1equiv)，四氢呋喃1000ml，最后加入巯基乙酸9.2g(0.10mol,1.0equiv)，控制反应温度35～40℃，tlc检测反应完全，用微孔滤膜减压过滤除去锡粉，低温真空浓缩(蒸馏温度≤40℃，真空度为-0.08mpa)，浓缩出800ml四氢呋喃，将浓缩母液冲入1000ml冰水中，水析抽滤制得到白色固体iii，50℃烘干得到产品39.3g，摩尔收率90.0％，hplc纯度为98.6％。
16α-羟基泼尼松龙化合物iv的制备
在氮气保护条件下，将化合物iii39.3g(0.088mol,1.0equiv)的固体溶于200ml甲醇/二氯甲烷(体积比1：1)中，控制温度在-5℃～0℃，滴加50ml20％氢氧化钠溶液，发生酯水解反应，反应结束后，用冰醋酸调节ph至6～7，减压浓缩(蒸馏温度≤30℃，真空度为-0.08mpa)，向浓缩后的反应体系中加入500ml冰水，降温至0～5℃，抽滤，50℃烘干得到16α-羟基泼尼松龙化合物iv30.8g，摩尔收率93.0％，经hplc检测确认产品为16α-羟基泼尼松龙，纯度为97.8％。
实施例2
化合物ⅱ的制备
在干燥洁净的反应瓶中投入dmf200ml、化合物i固体40.0g(0.10mol,1.0equiv)，氮气保护下，降温至0℃，投入n-溴代丁二酰亚胺17.8g(0.10mol,1.0equiv)后搅拌溶清，缓慢滴加高氯酸7.9ml(0.10mol,1.0equiv)，注意控制反应温度为-5℃～5℃。待滴加结束，tlc检测反应完全，滴加50ml4％亚硫酸钠溶液终止反应，将反应液冲入1000ml冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物ii，50℃烘干得到产品51.4g，摩尔收率98.0％，hplc纯度为99.2％。
化合物iii的制备
在氮气保护条件下向反应瓶中依次加入化合物ii51.4g(0.098mol,1.0equiv)，crcl224.6g(0.20mol,2.0equiv)，n,n-二甲基甲酰胺500ml，最后加入巯基乙酸18.4g(0.20mol,2.0equiv)，控制反应温度5～15℃，tlc检测反应完全，将反应液冲入2000ml冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物iii，50℃烘干得到产品41.6g，摩尔收率95.2％，hplc纯度为98.8％。
16α-羟基泼尼松龙化合物iv的制备
在氮气保护条件下，将化合物iii41.6g(0.093mol,1.0equiv)的固体溶于300ml乙醇/二氯甲烷(体积比1：1)中，控制温度在5℃～10℃，滴加50ml10％碳酸钾溶液，发生酯水解反应，反应结束后，用冰醋酸调节ph至6～7，减压浓缩(蒸馏温度≤30℃，真空度为-0.08mpa)，向浓缩后的反应体系中加入500ml冰水，降温至0～5℃，抽滤，50℃烘干得到16α-羟基泼尼松龙化合物iv32.6g，摩尔收率93.1％，经hplc检测确认产品为16α-羟基泼尼松龙，纯度为98.6％。
实施例3
化合物ⅱ的制备
在干燥洁净的反应瓶中投入dmf200ml、化合物i固体40.0g(0.10mol,1.0equiv)，氮气保护下，降温至0℃，投入n-氯代丁二酰亚胺16.0g(0.12mol,1.2equiv)后搅拌溶清，缓慢滴加高氯酸9.5ml(0.12mol,1.2equiv)，注意控制反应温度0～5℃。待滴加结束，tlc检测反应完全，滴加50ml4％亚硫酸钠溶液终止反应，将反应液冲入1000ml冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物ii，50℃烘干得到产品46.2g，摩尔收率96.3％，hplc纯度为99.1％。
化合物iii的制备
在氮气保护条件下向反应瓶中依次加入化合物ii46.2g(0.0963mol,1.0equiv)，锌粉31.5g(0.48mol,5.0equiv)，六水氯化铬2.56g(0.01mol,0.1equiv)，n-甲基吡咯烷酮300ml，最后加入巯基丙酸2.04g(0.19mol,2.0equiv)，控制反应温度45～50℃，tlc检测反应完全，用微孔滤膜减压过滤除去锌粉，将滤液冲入1500ml冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物iii，50℃烘干得到产品39.8g，摩尔收率92.8％，hplc纯度为98.3％。
化合物iv的制备
在氮气保护条件下，将化合物式(iii)39.3g(0.088mol,1.0equiv)的固体溶于600ml甲醇中，控制温度在-5℃～0℃，滴加50ml20％氢氧化钾溶液，发生酯水解反应，反应结束后，用冰醋酸调节ph至6～7，减压浓缩(蒸馏温度≤30℃，真空度为-0.08mpa)，向浓缩后的反应体系中加入500ml冰水，降温至0～5℃，抽滤，50℃烘干得到16α-羟基泼尼松龙化合物iv30.8g，摩尔收率93.0％，经hplc检测确认产品为16α-羟基泼尼松龙，纯度为98.0％。
实施例4
化合物ⅱ的制备
在干燥洁净的反应瓶中投入dmf200ml、化合物i固体40.0g(0.10mol,1.0equiv)，氮气保护下，降温至0℃，投入二碘海因20.9g(0.055mol,0.55equiv)后搅拌溶清，缓慢滴加高氯酸4.0ml(0.05mol,0.5equiv)，注意控制反应温度为20℃～30℃。待滴加结束，tlc检测反应完全，滴加50ml4％亚硫酸钠溶液终止反应，将反应液冲入1000ml冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物ii，50℃烘干得到产品56.3g，摩尔收率98.5％，hplc纯度为99.2％。
化合物iii的制备
在氮气保护条件下向反应瓶中依次加入化合物ii56.3g(0.0985mol,1.0equiv)，乙酸铬22.2g(0.20mol,2.0equiv)，二甲基亚砜400ml，最后加入巯基丁酸9.2g(0.10mol,1.0equiv)，控制反应温度10～15℃，tlc检测反应完全，将反应液冲入2000ml冰水中，水析抽滤制得到白色固体化合物iii，烘干50℃烘干得到产品36.7g，摩尔收率83.5％，hplc纯度为97.5％。
化合物iv的制备
在氮气保护条件下，将化合物iii36.7g(0.082mol,1.0equiv)的固体溶于400ml甲醇/二氯甲烷(体积比1：1)中，控制温度在10℃～15℃，滴加100ml5％碳酸钠溶液，发生酯水解反应，反应结束后，用冰醋酸调节ph至6～7，减压浓缩(蒸馏温度≤30℃，真空度为-0.08mpa)，向浓缩后的反应体系中加入500ml冰水，降温至0～5℃抽滤，50℃烘干得到16α-羟基泼尼松龙化合物iv28.6g，摩尔收率92.5％，经hplc检测确认产品为16α-羟基泼尼松龙，纯度为97.6％。