3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法与流程

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法。

背景技术：

3-氨基吡咯烷及其衍生物是重要的精细化工中间体，广泛应用于农药、医药、精细化学品的合成等，具有良好的市场前景。通过3-氨基吡咯烷可以合成具有杀菌作用的诺氟沙星、克林沙星、ab-t719等喹诺酮类抗菌药；而具有光学活性的3-氨基吡咯烷乙酰化衍生物是农业化学品和药物活性物质(如：乙烯基吡咯烷酮-头孢菌类衍生物)的重要中间体。目前该类化合物的合成方法主要有以下路线：

(1)、沈润溥，陈新志等人报道了，以苄胺和丙烯酸乙酯为原料，经加成，n-烷基化；然后经狄克曼缩合，脱羧；再经肟化，还原得到3-氨基-1-苄基-吡咯烷；进一步可以制得3-氨基吡咯烷。该反应路线比较复杂，具体反应过程如下：

(2)、陈新志和陈延蕾在2005年申请的专利cn200510060483.5中，以1，2，4-丁三醇为主要起始原料，经卤化、氨解，最后合成3-氨基吡咯烷及其二盐酸盐。该反应路线的反应条件比较苛刻，具体反应过程如下：

(3)、basilea于2003年申请的专利wo2004013097中介绍了3-氨基吡咯烷在合成乙酰吡咯烷酮头孢菌素类药物中的应用。这些化合物具有高效的抗菌活性，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的抗菌性。该反应过程所使用的催化剂(例如raneyni)比较易燃，具体反应过程如下：

技术实现要素：

本发明提供一种工艺简单、成本低、收率高、污染少的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法。

具体技术方案如下：

一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：

(1)马来酸酐与r¹nh2进行胺化反应，脱水后得到如式(i)所示的n-取代马来酰亚胺；

(2)在碱和路易斯酸的作用下，将所述的n-取代马来酰亚胺与r²nh2进行加成反应，得到如式(ii)所示的n-取代吡咯烷-2，5-二酮；

(3)在氮气保护下，采用还原剂还原所述的n-取代吡咯烷-2，5-二酮，得到如式(iii)所示的n-取代吡咯烷-3-胺；

(4)在催化剂的作用下，对所述的n-取代吡咯烷-3-胺进行氢化反应，得到如式(iv)所示的3-氨基吡咯烷；

(5)所述的3-氨基吡咯烷与盐酸成盐后，得到如式(v)所示的3-氨基吡咯烷盐酸盐；

其中，r¹与r²独立地为烷基、芳基、芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或烷氧羰基；

该合成方法的反应路线如下：

本发明中，r¹与r²独立地为烷基、芳基、芳烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或烷氧羰基是指二者可以相同也可以不同。

本发明的合成方法使用便宜易得的马来酸酐作为起始原料，先通过与伯胺胺化反应后脱水得到n-取代马来酰亚胺，再与伯胺加成反应得到n-取代吡咯烷-2，5-二酮，继而通过还原剂还原得到n-取代吡咯烷-3-胺，然后催化氢化得到3-氨基吡咯烷，最后与盐酸成盐得到所述的3-氨基吡咯烷盐酸盐。本发明合成方法的合成步骤较少，操作简单，反应条件温和，并且原料便宜易得，因此可以有效地降低生产的成本。

步骤(1)中：

反应在有机溶剂中进行，所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺或甲醇；溶剂的用量为马来酸酐用量的0.3～10倍。

反应温度为0～100℃，反应时间为1～2h；进一步优选的，反应温度为0～40℃；再进一步优选的，反应温度为10～30℃。

所述的马来酸酐与r¹nh2的摩尔比为0.5～1.5∶1；最优选的，所述的马来酸酐与r¹nh2的摩尔比为1∶1。

采用无水乙酸钠的乙酸酐溶液对胺化反应产物进行脱水。

步骤(2)中：

反应在有机溶剂中进行，所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺或甲醇；溶剂的用量为n-取代马来酸亚胺用量的0.3～10倍。

所述的路易斯酸为氯化物、氟化物和氢氧化物中的至少一种；进一步的，所述的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、氯化锂、五氯化铌、五氟化锑、五氟化砷、三氟甲磺酸锂、四氟硼酸锂、盐酸三乙胺、氢氧化锂和六氟磷酸锂中的至少一种。

所述路易斯酸与n-取代马来酰亚胺的摩尔比0.05～0.5∶1；进一步优选的，所述路易斯酸与n-取代马来酰亚胺的摩尔比0.1∶1。

所述的碱为有机碱和无机碱；进一步的，所述碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂和二异丙基胺基锂中的至少一种。

所述碱与n-取代马来酰亚胺的摩尔比0.05～0.5∶1；进一步优选的，所述路易斯酸与n-取代马来酰亚胺的摩尔比0.1∶1。

反应温度为0～100℃，反应时间为1～3h；进一步优选的，反应温度为0～40℃；再进一步优选的，反应温度为10～30℃。

反应结束后，对反应液进行抽滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩。

步骤(3)中：

反应在有机溶剂中进行，所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺或甲醇；溶剂的用量为n-取代马来酸亚胺用量的1～10倍。

所述的还原剂为非金属氢化物或金属氢化物；优选的，所述的还原剂为氯化锡、草酸、硼氢化钾、硼氢化钠、四氢铝锂、红铝、四氢铝钠、硼烷甲基硫醚和二甲基乙基甲硅烷中的至少一种。

所述还原剂与n-取代吡咯烷-2，5-二酮的摩尔比为1～10∶1。

反应温度为-100～100℃，反应时间为30～120min。

优选的，步骤(3)中，在氮气保护下，将n-取代吡咯烷-2，5-二酮溶于溶剂后在冰水浴冷却下向其中缓慢加入还原剂。

步骤(3)反应结束后，在冰水浴中向反应液中加入碱溶液，去除残余的还原剂。

步骤(4)中：

反应在有机溶剂中进行，所述的溶剂为c1～c4的醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸或二甲氧基乙烷；溶剂的用量为n-取代吡咯烷-3-胺用量的1～10倍。

所述的催化剂为pd/c、pd/baso4、pdo、pd(oh)2/c和pto2中的至少一种；所述催化剂和n-取代吡咯烷-3-胺的质量比为0.01～0.2∶1。

反应温度为20～100℃，反应时间为5～25h；反应压力为1～10mpa。

优选的，步骤(4)中，将n-取代吡咯烷-3-胺溶于溶剂并置于反应釜中，加入催化剂，先用氮气置换，再用氢气置换后加压到1～10mpa，升温到20～100℃，反应时间5～25h，氢化至不再吸氢为止。

步骤(5)中：

反应在溶剂中进行，所述的溶剂为水、c1～c4的醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸和二甲氧基乙烷中的至少一种。

步骤(5)中，将3-氨基吡咯烷溶于溶剂中，加入盐酸调节至ph至1～4，进行成盐反应。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)所使用的原料廉价易得，减少了制备成本；

(2)反应过程简单，反应条件比较温和，易于操作。

具体实施方式

实施例1

3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法如下：

(1)、酰胺化反应：取顺丁烯二酸酐(20mmol，1.96g)和25ml乙醚加到100ml三颈烧瓶，待溶解后，将40mmol苄胺溶解在5ml乙醚中，滴入顺丁烯二酸酐的乙醚溶液。在室温下搅拌1h，tlc监测。反应结束后，冷却，过滤，干燥，加入无水乙酸钠(0.2461g，3mmol)的乙酸酐(4ml)溶液，加热搅拌30min，冷却，然后倒入100ml冰水中，过滤，冰水洗涤，干燥。粗品n-苄基马来酰亚胺用乙醇/水重结晶得到白色固体，收率91％。

n-苄基马来酰亚胺结构式为其核磁数据如下：

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.36-7.27(m，5h)，6.71(s，2h)，4.69(s，2h)；¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ170.39，136.18，134.19，128.68，128.37，127.85，41.42.

(2)、加成反应：在25ml单口圆底烧瓶中，加入n-苄基马来酰亚胺(1mmol，0.187g)，加入2mldcm溶解，依次加入alcl3(1mmol，0.1333g)，nahco3(1mmol，0.0840g)，在室温下搅拌1h，tlc监测。反应结束后，抽滤，dcm洗涤，浓缩，得到淡黄色的粘稠液体，为1-苄基-3-(苄胺)吡咯烷-2，5-二酮，收率为93％。

1-苄基-3-(苄胺)吡咯烷-2，5-二酮的结构式为其核磁数据如下：

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.27-7.39(m，10h)，4.68(d，j＝14.20hz，1h)，4.65(d，j＝14.20hz，1h)，3.89(d，j＝13.2hz，1h)，3.84(d，j＝13.2hz，1h)，3.76(dd，j1＝5.0hz，j2＝8.2hz，1h)，2.87(dd，j1＝8.25hz，j2＝17.95hz，1h)，2.53(dd，j1＝5.0hz，j2＝17.95hz，1h)，2.20(br，1h)；¹³cnmr(125mhz，cdcl3)δ：177.60，174.81，138.69，135.51，128.76，128.64，128.63，128.24，127.98，127.51，55.48，51.78，42.39，36.39.

(3)、还原反应：n2保护，在25ml的两口圆底烧瓶中加入溶于8mldcm的1-苄基-3-(苄胺)吡咯烷-2，5-二酮(1mmol，0.293g)，室温下缓慢加入nabh4(0.1mmol，0.0378g)，tlc监测反应。反应结束后，将反应瓶置于冰水浴中，向反应液中加入5ml的15％naoh和7ml水，dcm萃取，mgso4干燥，柱层析(pe∶ea＝1∶1)，得到棕黄的液体，为n，1-二苄基吡咯烷-3-胺，产率为82％。

n，1-二苄基吡咯烷-3-胺的结构式为其核磁数据如下：

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.31-7.21(m，10h)，3.74(d，j＝13.06hz，1h)，3.71(d，j＝13.06hz，1h)，3.63(d，j＝12.82hz，1h)，3.58(d，j＝12.82hz，1h)，3.38-3.32(m，1h)，2.75(dd，j1＝6.75hz，j2＝9.35hz，1h)，2.62-2.66(m，1h)，2.50-2.54(m，1h)，2.41(dd，j1＝4.91hz，j2＝9.38hz，1h)，2.10-2.17(m，1h)，1.58-1.65(m，1h)；¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ140.30，139.04，128.80，128.36，128.19，126.89，60.72，60.51，56.76，53.06，52.07，32.16.

(4)、氢化反应：n，1-二苄基-3-氨基吡咯烷(20mmol，5.32g)溶于乙醇(20ml)中，加入有5％pd/c(0.532g)的反应瓶中，加完后装好反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次后加压到1.0mpa，升温到60～70℃，反应时间为20～25h，氢化至不再吸氢为止，停止反应，冷却到20～30℃后过滤，浓缩，得到3-氨基吡咯烷。产率为82％。

3-氨基吡咯烷的结构式为其核磁数据如下：

¹hnmr(500mhz，d2o)：δ4.24-4.19(m，1h)，3.88-3.84(m，1h)，3.53-3.48(m，3h)，2.63-2.57(m，1h)，2.27-2.20(m，1h)；¹³cnmr(125mhz，d2o)：δ48.7，47.7，44.7，28.6.

(5)、成盐：3-氨基吡咯烷(10mmol，0.86g)溶于乙醇(10ml)，加入盐酸至ph为1～4，抽滤，得到3-氨基吡咯烷盐酸盐，收率为87％。

实施例2

与实施例1相比，不同之处仅在于步骤(3)：

步骤(3)：n2保护，在25ml的两口圆底烧瓶中加入溶于8mlthf的1-苄基-3-(苄胺)吡咯烷-2，5-二酮(1mmol，0.293g)，室温下缓慢加入红铝(0.1mmol，0.0202g)，tlc监测反应。反应结束后，将反应瓶置于冰水浴中，向反应液中加入5ml的15％naoh和7ml水，dcm萃取，mgso4干燥，柱层析(pe∶ea＝1∶1)，得到棕黄的液体，产率为81％。

实施例3

与实施例1相比，不同之处仅在于步骤(3)：

步骤(3)：n2保护，在25ml的两口圆底烧瓶中加入溶于8ml乙酸乙酯的1-苄基-3-(苄胺)吡咯烷-2，5-二酮(1mmol，0.293g)，室温下缓慢加入lialh4(1mmol，0.0380g)，tlc监测反应。反应结束后，将反应瓶置于冰水浴中，向反应液中加入5ml的15％naoh和7ml水，dcm萃取，mgso4干燥，柱层析(pe∶ea＝1∶1)，得到棕黄的液体，产率为83％。

实施例4

与实施例1相比，不同之处仅在于步骤(4)：

步骤(4)：n，1-二苄基-3-氨基吡咯烷(20mmol，5.32g)溶于甲醇(20ml)中，加入有20％pd(oh)2/c(0.532g)的反应瓶中，加完后装好反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次后加压到3.0mpa，升温到60～70℃，反应时间为20～25h，氢化至不再吸氢为止，停止反应，冷却到20～30℃后过滤，浓缩，得到3-氨基吡咯烷，产率为80％。

实施例5

与实施例1相比，不同之处仅在于步骤(4)：

步骤(4)：n，1-二苄基-3-氨基吡咯烷(20mmol，5.32g)溶于甲醇(20ml)中，加入有20％pd(oh)2/c(0.532g)的反应瓶中，滴加几滴醋酸，加完后装好反应釜，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次后加压到0.3mpa，升温到60～70℃，反应时间为20～25h，氢化至不再吸氢为止，停止反应，冷却到20～30℃后过滤，浓缩，得到3-氨基吡咯烷，产率为84％。

以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。